Principales funciones biológicas de los omega-3 PUFAs

Las dos familias de PUFAs, ω-3 y ω-6, presentan numerosas funciones. Ambas son precursoras de moléculas de señalización con efectos opuestos, modulan la composición de los microdominios de membrana, los mecanismos de señalización mediados por receptores y la expresión génica.

2.2.3.1. Componentes de las membranas celulares

Los ácidos grasos LA, ALA y sus derivados de cadena larga son importantes componentes de las membranas celulares. En concreto, el ARA, el EPA y el DHA son parte esencial de los fosfolípidos de membrana. Además el DHA es uno de los lípidos estructurales más abundantes en el cerebro, la retina, los testículos y el esperma [6].

El tipo y cantidad de PUFAs de la dieta altera el contenido de los ácidos grasos presentes en los fosfolípidos de las membranas celulares. El aumento en la ingesta de ácidos grasos de una serie determina su incorporación preferencial a los fosfolípidos, que se produce a expensas de la disminución en el contenido de la otra serie [82].

El enriquecimiento de los fosfolípidos en EPA y DHA altera las propiedades físicas de las membrana biológicas, incrementando significativamente su fluidez, ya que el mayor número de insaturaciones presentes en estos PUFAs con respecto al ARA los convierte en ácidos grasos extremadamente flexibles, con capacidad para cambiar rápidamente sus estados conformacionales [90]. En consecuencia, los PUFAs modulan la actividad de las proteínas

asociadas a la membrana, tales como receptores, canales iónicos y trasportadores de iones, alterando las cascadas de señalización intracelular que se inician a nivel de la membrana e influyendo sobre la permeabilidad iónica de la membrana [91].

Los omega-3 PUFAs también modifican la composición de los microdominios de la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas y caveolas. Ambos microdominios son estructuras rígidas presentes en la membrana, formadas por moléculas de colesterol y esfingolípidos altamente empaquetadas. La diferencia básica entre estos microdominios radica en que las caveolas presentan además un elevado contenido en unas proteínas llamadas caveolinas [92]. Las balsas lipídicas y las caveolas funcionan como plataformas de señalización que regulan el transporte de colesterol, las señales de transducción y la endocitosis [93]. Cuando los omega-3 se incorporan a estos microdominios se reduce su contenido en colesterol, esfingomielina y caveolina, lo que permite en último término la modulación de las rutas de señalización celular [94]. Este fenómeno se ha vinculado con un potencial efecto preventivo de los omega-3 frente al cáncer de colon [95].

Por tanto, la inclusión de omega-3 en las membranas altera sus propiedades físicas, influye en los procesos de señalización celular porque afecta a la función de los receptores de membrana, a los mecanismos de transducción de señales intracelulares y por tanto a la expresión génica, y también al patrón de los mediadores lipídicos producidos, como se explicará a continuación.

2.2.3.2. Precursores de los eicosanoides y docosanoides

Los PUFAs juegan un papel fundamental en la regulación de los procesos inflamatorios. Uno de los mecanismos por los que PUFAs marinos modulan la inflamación es a través de la modificación de los perfiles de mediadores lipídicos implicados en estos procesos.

Omega-3 y omega-6 pueden ser movilizados/re-hidrolizados de los fosfolípidos por la acción de la fosfolipasa A2 (PLA2) [96]. Tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, las ciclooxigenasas (COX) y las lipooxigenasas (LOX) pueden convertir ARA y EPA en metabolitos oxidados llamados genéricamente eicosanoides, que es un término derivado del griego eicosa (veinte), indicando los 20 carbonos de la cadena del ARA o del EPA. Las enzimas COX y LOX también pueden metabolizar el DHA, dando lugar en este caso a metabolitos llamados genéricamente docosanoides (derivados de 22 átomos de carbono) [82].

Tal y como se muestra en la figura 5, los eicosanoides derivados del ARA son las prostaglandinas de la serie 2 y los tromboxanos y leucotrienos de la serie 4, que son compuestos altamente inflamatorios. Así, la sobreproducción de este tipo de eicosanoides incrementa la síntesis y producción de citoquinas proinflamatorias, la activación de neutrófilos, la producción de ROS y la permeabilidad vascular. En consecuencia, se incrementa la agregación plaquetaria, la hemorragia y la vasoconstricción [81].

Los eicosanoides derivados del EPA son las prostaglandinas de la serie 3 y los tromboxanos y leucotrienos de la serie 5. Estos eicosanoides son mucho menos activos biológicamente que los derivados del ARA, mostrando un bajo potencial proinflamatiorio y pudiendo además antagonizar la acción de éstos [97].

Por otra parte, EPA y DHA son sustratos para la síntesis de un nuevo grupo de mediadores lipídicos conocidos como resolvinas y protectinas, que son antiinflamatorios y promueven la resolución de la inflamación [82]. Las resolvinas de la serie E, derivadas del EPA, y las resolvinas de la serie D, derivadas del DHA, regulan el tráfico y la activación de células que causan la inflamación e inhiben la producción de citoquinas inflamatorias. Finalmente, las protectinas, que derivan específicamente del DHA, tienen un papel afín a las resolvinas en la regulación de la inflamación y además, ejercen una acción específica previniendo el asma, la inflamación de las vías aéreas y la infiltración de las células T en los pulmones [98, 99].

Figura 5. Esquema general de la síntesis y acciones de los mediadores lipídicos derivados del ARA, EPA y

DHA. COX: ciclooxigenasa; LOX: lipooxigenasa; LT: leucotrieno; PG: prostaglandina; Rv: resolvina; TX: tromboxano.

2.2.3.3. Reguladores de la expresión génica

Los PUFAs son capaces de regular la expresión génica afectando de manera directa o indirecta a determinados receptores nucleares, que son una familia de factores de transcripción activados por ligandos, que controlan de manera específica la expresión de diversos genes implicados en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos y en las rutas de señalización de la inflamación [100]. Aunque las dos series de PUFAs son capaces de modular los mismos factores de transcripción, el efecto ejercido por la serie de los omega-3 es más potente, por lo que su capacidad para inducir cambios sobre el metabolismo celular es mayor que la mostrada por los PUFAs de la serie omega-6 [81].

Con respecto a los efectos de los PUFAs sobre los procesos inflamatorios, además de alterar los perfiles de mediadores lipídicos, se ha propuesto que los omega-3 pueden reducir la inflamación a través de la inhibición directa del factor nuclear kappa B (NFκB) [81], un factor de transcripción que induce la producción de moléculas inflamatorias como citoquinas (IL-1, - 2,-6, -12, TNF-α), quimoquinas (IL-8, MIP-1α, MCP1), moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, selectina-E) y enzimas como iNOS y COX-2 [101].

El mecansimo específico por el que los omega-3 ejercen su control sobre el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos no ha sido totalmente aclarado. Sin embargo, se ha propuesto un modelo de acción a nivel de la transcripción génica para explicar, al menos en parte, el efecto de los omega-3 sobre dichos metabolismos. Este modelo implica la modulación de factores de transcripción que incluyen al menos a cuatro receptores nucleares (LXR, FXR, HNF-4α y PPAR), a las proteínas de unión al elemento regulador del esterol o SREBPs y a laproteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos o ChREBP [102- 104].

Las SREBPs funcionan como factores de transcripción que activan específicamente genes implicados en la síntesis de colesterol, la endocitosis de lipoproteínas de baja densidad, la síntesis de ácidos grasos saturados e insaturados y el metabolismo de la glucosa [105]. Existen tres isoformas distintas: SREBP-1a y SREBP-1c, que son codificadas por el mismo gen y SREBP-2, codificada por un gen diferente [106].

Los omega-3 PUFAs disminuyen la abundancia nuclear de SREBPs inhibiendo el procesamiento proteolítico de los precursores de las proteínas SREBPs [107] y regulando la transcripción o el turnover del ARNm de la isoforma SREBP-1c [108, 109], que estimula principalmente la transcripción de genes lipogénicos implicados en la síntesis de ácidos

grasos y triglicéridos y que es la isoforma predominante en el hígado de humanos y roedores [110]. Los omega-3 pueden adicionalmente reducir los niveles de SREBP-1c a través de la inhibición del factor LXR, que es el principal activador de SREBP-1c [111]. Asimismo, los omega-3 son antagonistas del HNF-4α [110]. La actividad de este factor de transcripción está estrechamente regulada por el tipo y cantidad de acil-CoAs de cadena larga presentes en la célula, que se unen con gran afinidad al HNF-4α. La unión a PUFAs inhibe la actividad transcripcional de este factor, que por el contrario es estimulada por ácidos grasos saturados [112]. De esta forma, los omega-3 PUFAs pueden controlar la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los carbohidratos, el metabolismo de las lipoproteínas, la síntesis de ácidos biliares y el metabolismo del hierro[102].

Por otra parte, los omega-3 son agonistas de FXR y PPAR. La activación de FXR mediante su unión directa a omega-3 inhibe la expresión de enzimas implicadas en la síntesis y transporte de ácidos biliares y también contribuye a disminuir los niveles de triglicéridos porque estimula su lavado hepático, inhibe SREBP-1c e induce el PPAR-α [113].

Los omega-3 son ligandos naturales de los PPARs, que tienen múltiples funciones celulares. EPA y DHA son potentes activadores del PPAR-α y su unión a este factor resulta en un cambio rápido en la expresión de los genes implicados en la oxidación de los lípidos. Entre otras funciones, PPAR-α aumenta la oxidación microsomal, peroxisomal y mitocondrial de los ácidos grasos, promueve el catabolismo de los triglicéridos y podría incrementar los niveles de colesterol HDL [110].

Finalmente, los omega-3 inhiben la actividad del ChREBP, un factor que se expresa en respuesta a la glucosa y que induce la transcripción de genes glicolíticos y lipogénicos en el hígado [114]. Esta inhibición se produce porque los omega-3 activan la AMP kinasa, una enzima que fosforila a ChREBP e inhbe así su actividad transcripcional, o bien porque impiden que ChREBP se transloque al núcleo [115].

Adicionalmente, otros factores de transcripción se han sugerido para transmitir las señales de los ácidos grasos al núcleo. Entre ellos, el receptor activado por el ácido cis- retinoico (RXR) y las proteínas de unión a los ácidos grasos (FABPs) o a los acil-CoAs (ACBPs) [103].

El modelo descrito destaca la complejidad por la que los PUFAs ejercen sus efectos pleiotróficos sobre la expresión génica y la necesidad de realizar una mayor labor investigadora que permita descubrir nuevos mecanismos implicados en la respuesta biológica

a los PUFAs. En este sentido, la identificación de nuevas proteínas diana y de rutas bioquímicas alteradas por el efecto de los ácidos grasos de la dieta puede contribuir a entender sus mecanismos de acción y al descubrimiento de nuevas dianas para el tratamiento farmacológico de diversas enfermedades crónicas.