Procesos inflamatorios y disfunción del endotelio

Se ha observado de forma prospectiva que personas aparentemente sanas que han sufrido infarto de miocardio presentaban en el pasado niveles significativamente mayores de concentración media de interleucina-6 (IL-6) en sangre, citoquina con efectos proinflamatorios y procoagulantes a nivel sistémico, además de otras funciones como la activación del sistema inmune y el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (Ridker et al. 2000, Hartman y Frishman 2014). Así pues, niveles elevados de IL-6 están asociados al incremento del riesgo de infarto de miocardio en el futuro. En los estudios con animales, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) aparecen asociados a efectos proaterogénicos (Xiao et al. 2009, Huber et al. 1999). En estudios con personas sanas se ha hallado asociación de los niveles de IL-6 con disfunción del endotelio (Esteve et al. 2007). El exceso de IL-6 en circulación promueve los procesos inflamatorios sistémicos, lo que puede ocasionar o acentuar la disfunción endotelial y la consiguiente desestabilización y erosión de las placas ateroscleróticas. Evolutivamente, una propensión al exceso de IL-6 a través de mecanismos inflamatorios locales pudo tener una función adaptativa en el pasado, en periodos de escasez de alimento y alta actividad física, ya que hay creciente evidencia de su asociación con la resistencia a la insulina a nivel muscular, posiblemente para preservar el aporte de glucosa al cerebro (Fernández-Real y Ricart 1999; Fernández-Real et al. 2001). Sin embargo, con los actuales estilos de vida dicha función estaría ocasionando más perjuicios que beneficios: diabetes, aterosclerosis y, como se acaba de explicar, disfunción endotelial.

Los metaanálisis han demostrado la fuerte asociación existente entre la disfunción endotelial y los eventos cardiovasculares, así como su naturaleza sistémica (Lerman y Zeiher 2005). Desde hace varios años se investiga intensamente sobre las diferentes funciones de las células endoteliales, con énfasis en las funciones reparadoras, vasodilatadoras y antitrombóticas (Lerman y Zeiher 2005). La disfunción endotelial provoca una deficiencia de células progenitoras endoteliales, implicadas en la reparación de los desgastes o lesiones que rutinariamente se producen en la pared de los vasos como consecuencia de la actividad vascular; la inflamación frena estos procesos de reparación a

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nivel sistémico. La disfunción endotelial está asociada a la vasoconstricción local vía secreción de la endotelina-1, sobre todo en zonas de activación de la placa aterosclerótica. Asimismo provoca una neovascularización dentro de la placa, aumentando la irrupción de macrófagos proinflamatorios y el riesgo de hemorragia dentro de la misma. Las células endoteliales están implicadas en la producción de óxido nítrico (NO) a partir del aminoácido L-arginina, que interviene en procesos de vasodilatación; una disfunción endotelial a raíz de la inflamación provocaría por tanto trastornos en la vasodilatación, lo que a su vez aumentaría el estrés hemodinámico y, finalmente, favorecería los procesos proaterogénicos con posibles consecuencias cardiovasculares tanto en el corto como en el largo plazo, sobre todo en la población vulnerable. De hecho la capacidad de producción de NO por las células del endotelio constituye un buen marcador de la disfunción endotelial. El endotelio tiene también una función antitrombótica a través de la secreción de factores con efectos antiagregantes sobre las plaquetas (NO y prostaglandina I2) y anticoagulantes (heparina y

proteínas C/S), con lo que su disfunción originaría entornos vasculares trombogénicos. La respuesta vascular al estrés psíquico está regulada por el endotelio, cuya disfunción puede derivar en vasoconstricción coronaria y enfermedad isquémica del corazón. Son numerosos los estudios que investigan la asociación del estrés psíquico agudo con la disfunción endotelial a través de mecanismos que involucran el funcionamiento anómalo del sistema neuroendocrino. Algunos estudios experimentales encuentran que la disfunción endotelial puede producirse pocas horas después de una experiencia estresante (Poitras y Pyke 2013). Otros concluyen que breves episodios de estrés están asociados a anomalías en la función vasodilatadora (relajante) del endotelio que pueden durar varias horas, y que al repetirse de forma crónica inciden en la progresión de los procesos aterogénicos (Ghiadoni et al. 2000). En un estudio se observó que la disfunción endotelial causada por una breve actividad estresante se mantenía durante 45 minutos, en los que la vasodilatación se reducía significativamente a la mitad antes de volver poco a poco a su valor basal (Spieker et al. 2002). Los mecanismos precisos aún no se conocen bien, pero parece que interviene de manera importante un desajuste entre la activación de los receptores ET-A, que responden a la endotelina-1 (vasoconstrictora), y la secreción de NO (vasodilatador). También se ha observado ausencia de correlación entre estos trastornos en la vasodilatación causados por la disfunción endotelial y otros efectos posteriores al estrés agudo como son los cambios en la tensión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca, con lo cual actúan según mecanismos independientes aunque el factor causante sea el mismo.

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Hay evidencia de que la exposición al ruido, potencial generador de estrés psíquico, ocasiona o agrava lesiones en el endotelio y disfunción endotelial a corto plazo. Los cambios en las propiedades vasculares que se producen para compensar la elevación de la tensión arterial inducida por el ruido podrían causar daño en la estructura vascular y promover la arteriosclerosis y la hipertensión. Un estudio de medidas repetidas diseñado para evaluar los efectos transitorios y mantenidos del ruido ambiental sobre los parámetros vasculares (Chang et al. 2012) halló cambios significativos en la capacitancia y resistencia arterial asociados al aumento de los niveles de ruido; resultados inesperados como una menor capacitancia y mayor resistencia arterial por la noche en comparación con los valores diurnos indicaban posibles anomalías en el funcionamiento vascular debido a la disrupción del sueño causada por al ruido.

Un reciente estudio experimental (Schmidt et al. 2015) en el que personas con enfermedad cardiovascular o alto de riesgo de padecerla en los próximos años fueron expuestas a picos de ruido nocturno simulado de 47 dBA determinó que, transcurrida la noche, la vasodilatación dependiente del endotelio -medida a través del marcador FMD o dilatación mediada por flujo en la arteria braquial- se había reducido significativamente en los expuestos, y este hecho era independiente de la percepción de la calidad del sueño (sensibilidad). En un estudio previo (Schmidt et al. 2013) se había llegado a conclusiones similares con población sana de entre 20 y 60 años de edad con bajo riesgo cardiovascular, hallándose además una relación dosis-respuesta positiva aunque no significativa. Por otro lado, aquellos a los que les fue suministrada vitamina C (ácido L-ascórbico) después de la exposición experimentaron una recuperación notable de la función endotelial vasodilatadora al cabo de 2 horas. Esto último plantea como mecanismo fisiopatológico para el desarrollo de la disfunción endotelial el daño producido por el estrés oxidativo a nivel intravascular.

El estrés oxidativo se produce cuando el metabolismo celular no logra neutralizar el exceso de especies reactivas del oxígeno generadas en las propias reacciones químicas metabólicas (radicales libres, iones de oxígeno y peróxidos), o cuando los mecanismos de reparación del daño causado por dichas especies son insuficientes. Una de estas especies, el anión superóxido, reacciona con el NO endotelial, anulando su acción vasodilatadora. El ácido ascórbico neutraliza al anión superóxido, de ahí su capacidad para reducir el estrés oxidativo y restaurar el correcto funcionamiento del endotelio. También los LDL modificados (oxidados) presentes en la íntima arterial generan estrés oxidativo, como se explicó más arriba, siendo el ácido ascórbico capaz de inhibir la oxidación de estos LDL. Asimismo, el ácido ascórbico aumenta la producción de glutatión, un regulador presente en las reacciones redox intracelulares, lo cual reduce el estrés oxidativo (Gokce et al. 1999).

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De todo lo anterior cabe deducir que el ruido, a través de la activación del sistema neuroendocrino y la elevada secreción de IL-6, actuaría como agente potenciador del estrés oxidativo a nivel sistémico. Hay estudios que han encontrado una asociación significativa entre la exposición a elevados niveles de ruido y mayor concentración de marcadores de estrés oxidativo, tanto en animales como en humanos (Koc et al. 2015, Yildirim et al. 2007). Esta conclusión situaría al ruido en una posición análoga a la de la contaminación atmosférica en cuanto a los mecanismos fisiopatológicos que su exposición aguda o crónica desencadenan, pues recordemos que el estrés oxidativo era uno de los procesos biológicos causados por las PM2.5 tanto en el tejido pulmonar como en el resto del organismo al pasar

al torrente sanguíneo.