Tradicionalmente se ha considerado que los transportadores bacterianos de tipo ABC son importantes en la captación de nutrientes y en la resistencia a los antibióticos. Sin embargo, existen evidencias de que estos sistemas de transporte también pueden jugar un papel directo o indirecto en la virulencia bacteriana (Garmory y Titball, 2004). El papel de este tipo de transportadores en la virulencia se ha relacionado con la captación de metales y de otros nutrientes, la resistencia a los antibióticos y también a la adhesión.
Los transportadores ABC implicados en la captación de metales como el hierro, el zinc o el manganeso, han mostrado jugar un importante papel en la virulencia bacteriana. De hecho, estos transportadores están considerados como elementos fundamentales para el crecimiento bacteriano y la eliminación de su funcionalidad acarrea efectos negativos en la virulencia de los microorganismos (Garmory y Titball, 2004). Por ejemplo, Yersinia
pestis posee varios sistemas que participan en la captación de hierro. Entre ellos cabe
destacar el sistema ybtPQXS, en el que los genes ybtP y ybtQ codifican componentes de un transportador ABC (Fetherston et al., 1999). Así, mutantes ybtP de Y. pestis muestran una reducción en la acumulación de hierro, siendo avirulentos en los ratones infectados por vía subcutánea, hecho que refleja la importancia de los transportadores ABC en este patógeno (Fetherston et al., 1999; Garmory y Titball, 2004). Un segundo transportador ABC requerido en la virulencia de Y. pestis es el sistema yfe, codificado por los genes yfeABCD (Bearden y Perry, 1999). Este sistema, que transporta tanto manganeso como hierro, es importante durante el proceso de infección de Y. pestis. Los mutantes yfeAB de Y. pestis presentan una disminución de la virulencia cuando se inoculan por vía subcutánea en ratones, mientras que los mutantes que han perdido los sistemas ybt y yfe son avirulentos al ser inoculados por vía intravenosa (Bearden y Perry, 1999). Sistemas similares implicados en la captación de zinc también son importantes para la virulencia de S. enterica serovar Typhimurium, en la que el sistema de transporte ABC involucrado en la captación de zinc (znuABC) es necesario para una completa virulencia (Campoy et al., 2002b), al igual que sucede con este transportador en P. multocida (Garrido et al., 2003b). Lo mismo ocurre con el sistema mtsABC de S.
manganeso y de hierro, cuya pérdida implica una atenuación de la virulencia (Janulczyk
et al., 2003). Además, el papel de los transportadores ABC en la virulencia de las
bacterias patógenas ha sido atribuido al requerimiento de éstos para la captación de numerosos nutrientes. Por ejemplo, en S. pneumoniae se han identificado clones que presentan una virulencia atenuada con respecto a la cepa salvaje debido a la mutación de los genes homólogos a potA y potB de E. coli (involucrados en la captación de poliaminas), glnH y glnQ de B. subtilis (implicados en el transporte de la glutamina) y
msmK de S. mutans (que participa en el transporte de glúcidos) (Polissi et al., 1998).
Asimismo, en diferentes especies bacterianas pertenecientes al género Yersinia, mutaciones en los genes que codifican posibles transportadores ABC implicados en la captación de fosfato o de nitrógeno son menos virulentos que las cepas salvajes en modelos de infección en ratón (Darwin y Miller, 1999; Karylshev et al., 2001). Lo mismo ocurre con los transportadores ABC de S. aureus, encargados del transporte de aminoácidos y oligopéptidos (Coulter et al., 1998).
La emergencia de la resistencia a los antibióticos y su relación con graves enfermedades infecciosas ha aumentado alarmantemente en las últimas décadas (Jones, 2001). Los microorganismos han desarrollado varios mecanismos de resistencia a los antibióticos que incluyen su inactivación por hidrólisis o modificación, la alteración de sus dianas, la creación de vías alternativas, la inhibición de su entrada y la expulsión activa (Putman
et al., 2000). Entre estos últimos cabe destacar a los transportadores ABC. Por ejemplo,
en E. coli, el sistema ybjYZ codifica un transportador ABC que proporciona una significativa resistencia a la eritromicina por lo que fue renombrado macAB (macrolide
specific ABC-type efflux carrier), siendo necesaria la expresión de los dos genes que lo
componen para que se manifieste la resistencia a este antibiótico (Kobayashi, 2001). Además, otros transportadores ABC son capaces de proporcionar resistencia a una gran variedad de antibióticos, como el sistema efrAB de Enterococcus faecalis, capaz de expulsar varios agentes antimicrobianos no relacionados, como la norfloxacina y la doxiciclina, entre otros (Lee et al., 2003a).
La adhesión de las bacterias patógenas a las células hospedadoras es un proceso crítico en la patogénesis de muchas infecciones, especialmente cuando los patógenos están confinados en las superficies de las mucosas. Por ejemplo, la adhesión del patógeno
para su virulencia. En esta bacteria, una mutación en un operón con homología a otros que codifican transportadores ABC implica una deficiencia en la adhesión a las células hospedadoras (Matthysee et al., 1996). De forma similar, un estreptococo mutante en el gen glnQ muestra una disminución de la adherencia a las células del epitelio respiratorio
in vitro y un descenso de la virulencia in vivo, poninedo de manifiesto la importancia
del transporte de la glutamina en la virulencia de los estreptococos (Tamura et al., 2002). También es posible que la atenuación de la virulencia causada por la inactivación de transportadores ABC involucrados en la captación de nutrientes o de iones metálicos pueda afectar indirectamente a la adhesión de la bacteria a las células hospedadoras. Por ejemplo, la proteína PsaA de S. pneumoniae, una proteína periplásmica de unión al sustrato del transportador PsaABC que participa en la captación de manganeso, presenta una secuencia aminoacídica similar a varias lipoproteínas de estreptococos que pueden estar implicadas directa o indirectamente en la adhesión a las células hospedadoras. De hecho, un mutante psaA de S. pneumoniae presenta sólo el 9% de la adherencia que presenta la bacteria salvaje (Berry y Paton, 1996). Así, los mutantes psaA presentan carencias en el crecimiento, virulencia y adherencia, aunque estudios recientes ponen de manifiesto que PsaA no parece actuar como una adhesina, sino que más bien la pérdida de la adherencia sería una consecuencia indirecta de la disrupción en el transporte del manganeso, hecho que además implicaría una hipersensibilidad al estrés oxidativo (Johnston et al., 2004).
Por otra parte, en muchas bacterias se encuentran presentes los reguladores Fur y Zur, implicados en la regulación de la homeostasis de hierro y de zinc. En un esfuerzo por determinar sus respectivos papeles en la virulencia de las bacterias patógenas que los poseen, se ha estudiado este aspecto mediante la construcción de mutantes en dichos genes en diversos patógenos. Estos estudios ponen de manifiesto que diversas bacterias con mutaciones en el gen fur presentan una atenuación de su virulencia como es el caso de los patógenos animales Salmonella enterica serovar Typhimurium (Campoy et al., 2002a), Vibrio cholerae (Mey et al., 2005), Actinobacillus pleropneumoniae (Jacobsen
et al., 2005) o Bacillus cereus (Harvie et al., 2005) y de patógenos vegetales como Agrobacterium tumefaciens (Kitphati et al., 2007) y Pseudomonas syringae (Cha et al.,
2008). Esta disminución de la virulencia puede estar provocada por una disminución del crecimiento, deficiencias en la expresión de factores de virulencia o la disminución en la resistencia al estrés oxidativo, todas ellas funciones que pueden estar reguladas por la
proteína Fur. No obstante, no se puede generalizar sobre la implicación de este gen en la virulencia bacteriana ya que patógenos como Pasteurella multocida deficientes en el gen fur no presentan una disminución de la virulencia con respecto a la cepa salvaje (Bosch et al., 2001). En el caso del regulador Zur, mutantes deficientes en el gen que lo codifica presentan una atenuación de la virulencia de ciertos patógenos como
Salmonella enterica serovar Typhimurium (Campoy et al., 2002b) y Xanthomonas oryzae (Yang et al., 2007).