Debido a que se desconoce la causa primaria que provoca el retraso del crecimiento, se solici- ta una analítica completa: hemograma, perfil lipídico-renal-hepático, anticuerpos enfermedad celiaca, insulina, péptido C, perfil tiroideo (tirotropina (TSH), tiroxina T4 libre (T4L)), somato- medina C (IGF-1), proteína 3 de unión al factor de crecimiento parecido a la insulina (GFBP-3), hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol. Se solicitan prue- bas de imagen: edad ósea, ecografía cervical, ecografía abdominal y pruebas cardiacas. Por último, se solicita un cariotipo al servicio de genética (esta prueba se pide después de no encontrar nada relevante en la analítica básica).
2.4 Informe del laboratorio
· Analítica. Colesterol 221 mg/dL [120-200] Resto sin alteraciones. · Pruebas radiológicas:
- Edad ósea: 8 años y 10 meses (entre -1 y -2 DS con respecto a la edad cronológica de 10 años y 6 meses).
- Ecografía cervical: glándula tiroidea, parótidas y submaxilares de ecogeneicidad y tama- ños normales. Inmediatamente inferior a la glándula submaxilar derecha se identifica
una imagen nodular hipoecogénica de 10 mm × 16 mm que podría estar en relación con quiste del arco branquial o quiste epidermoide.
- Ecografía abdominal: hígado, páncreas, bazo y riñones de características ecográficas normales. Útero post puberal de aproximadamente 5×3×2 cm. Ambos anejos de apro- ximadamente 3×2×1 cm. Conclusión: sin hallazgos significativos.
· Pruebas cardiacas: sin repercusión clínica ni anomalías cardiacas asociadas.
· Cariotipo: en sangre periférica se analizan 30 metafases: 46,XX [15] / 46,XY[7] / 47,XXY [4] / 45,X [4].
· FISH (hibridación in situ fluorescente) utilizando sondas para el gen SRY y para la región centromérica del cromosoma X (DXZ1). Se analizan 100 metafases: 46,XX[39]/46,XY[34]Yp11.3(SRY+)/47,XXY[23]Yp11.3(SRY+)/45,X [4]. SRY: confirma que está presente en su localización normal en el cromosoma Y.
2.5 ¿Cuál sería el diagnóstico definitivo?
Mosaicismo 46XX/45X/46XY/47XXY. Las 4 líneas celulares encontradas se muestran en la figura 1.
2.6 Evolución
La paciente es seguida en la consulta de Endocrinología. A los 6 meses se inicia tratamiento con GH. En la última radiografía (a los 11 años y 9 meses) se encuentra una edad ósea que corresponde a 13 años (+1-+2 DS de su edad cronológica). A los 11 años y 6 meses se le rea- liza una biopsia de ovarios y se estudia genéticamente. Ovario derecho, cariotipo: 45,X[16]/46,XX[10]/47,XXY[4]; FISH: 45,X[45]/46,XX[12]/47,XXY[1]/46,XY[2]. Ovario Izquierdo, cariotipo: 45,X[19]/46,XX[11]. FISH: 45,X[26]/46,XX[16]
Menarquia a los 12 años. Está previsto extirpar los ovarios por riesgo de gonadoblastoma.
3. DISCUSIÓN
Las anomalías de los cromosomas sexuales son uno de los trastornos genéticos humanos más comunes. Los fenotipos asociados a las aneuploidías de los cromosomas X e Y son, en general, menos graves que los asociados con los trastornos comparables de los autosomas, ya que la inactivación del cromosoma X y el bajo contenido en genes del cromosoma Y minimiza las con- secuencias clínicas del desequilibrio de los cromosomas sexuales. Las anomalías estructurales de los cromosomas sexuales son menos comunes.
El síndrome de Turner (ST) se define como la combinación de una serie de hallazgos físicos característicos (talla baja y disgenesia gonadal) y la ausencia total o parcial de un cromosoma X. Es una de las anomalías cromosómicas más frecuente. Afecta, aproximadamente, al 3% de todos los fetos femeninos y tiene una incidencia aproximada de 1 por cada 2500 mujeres recién nacidas. Se estima que solamente el 1% de los fetos 45,X sobreviven hasta llegar a tér- mino ya que la mayoría termina en abortos espontáneos. Las alteraciones presentes en el cario- tipo son variables. En el 50-60% de los casos se muestra una monosomía 45,X. En un 20 % se encuentran alteraciones estructurales en un cromosoma X como deleciones mayores, microde- leciones, isocromosomas o cromosoma en anillo. El 20-30 % restantes son pacientes con la presencia de dos o más líneas celulares derivadas del mismo zigoto (mosaicismo) (tabla 1). El mosaicismo suele ser generalizado y afecta en distinta proporción a los diferentes tejidos.
Monosomía completa 45,X Monosomías parciales Isocromosomas 46,Xi(Xq) 46,Xi(Xp) Anillo 46,Xr(X) Deleciones 46,XXp- 46,XXq- Mosaicismos 45,X/46,XX 45,X/46,Xi(Xq) 45,X/46,Xi(Xp) 45,X/46,Xr(X) 45,X/46,XXq- 45,X/46,XXp-
Mosaicismos 45,X/46,XY 45,X/46,Xi(Yq) 45,X/46,Xt(X:Y) 45,X/47,XYY 45,X/47,XXY 45,X/47,XXX 45,X/46,XX/46,Xi(Xq) 45,X/46/46,Xi(Xq) Etc…
Tabla 1: Alteraciones citogenéticas en el síndrome de Turner
El espectro clínico del ST es muy variable, siendo el retraso del crecimiento la característica más relevante. El grado de expresividad fenotípica está relacionado con la fórmula cromosó- mica. El tratamiento de la talla baja se considera de gran importancia y existen numerosos estudios que demuestran que la GH es el tratamiento fundamental para mejorar el retraso del crecimiento. El fallo ovárico ocurre en la mayoría de las pacientes y aunque un 20 % presen- tan signos de pubertad espontánea solamente el 2-5 % tendrán menstruaciones espontáneas. Es importante descartar la existencia de material genético procedente del cromosoma Y, ya que en las mujeres Turner con línea celular con cromosoma Y el riesgo de gonadoblastoma está cla- ramente aumentado. El riesgo estimado es del 15-25 %.
Teóricamente, la población de células portadoras de una mutación en un individuo con mosai- cismo podría estar presente en algunos tejidos del cuerpo, pero no en los gametos (mosaicis- mo somático puro), podría estar limitada al linaje de células de los gametos sin afectación de otro tipo de células (mosaicismo de línea germinal puro) o podría estar presente tanto en las células somáticas como en las de la línea germinal, según el momento en el que se produce la mutación en el desarrollo embriológico.
La presencia de mosaicismo 45,X/46XY es una anomalía cromosómica muy rara, con una inci- dencia de 1,5 por 10000 recién nacidos. El fenotipo es variable y difícil de predecir. Dependerá del porcentaje de células con anomalías cromosómicas. En nuestro caso, el fenotipo femenino se explica en base a que la proporción del gen SRY en gónadas es muy bajo. Costa et al. publi- can un caso de dos gemelos con mosaicismo 45,X/46XY fenotipícamente discordantes, uno masculino y el otro femenino. Al analizar el cariotipo en gónadas observaron que el gemelo con fenotipo femenino solo presentaba la línea 45,X, mientras que el gemelo con fenotipo mascu- lino presentaba las dos líneas 45,X/46,XY.
El gen SRY, situado normalmente en el brazo corto del cromosoma Y, determina durante la ges- tación el primer paso en la diferenciación sexual a hombre o a mujer. La existencia de SRY determina la formación de testículos, mientras que en ausencia de SRY la gónada bipotencial se diferencia a ovario (Figura 2).
Figura 2. Diferenciación sexual.
La presencia de una línea celular con gen SRY generalmente se asocia a fenotipo masculino o fenotipo femenino con distinto grado de virilización de genitales. Nuestra paciente no presen- taba ningún signo de virilización, lo que se explica por la baja proporción de líneas celulares con gen SRY presente en ambos ovarios. De hecho, en el ovario izquierdo no se encuentra nin- guna línea celular con gen SRY.
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