Tal como se mencionó a inicios de este capítulo, algunos de los medicamentos antituberculosis pueden presentar resistencia cruzada entre los diversos medica- mentos. Esto es especialmente importante entre las FQ y 2LI, porque la resisten- cia adquirida a uno de los medicamentos del grupo por lo general hace que los otros sean inútiles. Esto es particularmente importante para las FQ y 2LI porque, tal como se explicó en el Capítulo 8, estos medicamentos ofrecen una mayor probabilidad de curar al paciente cuando se asocian de manera apropiada. La CAPÍTULO 9
123 posible resistencia cruzada entre cada uno de los componentes de las FQ y 2LI ha sido analizada y discutida porque prácticamente todos los panes para pacien- tes con TB con algún grado de resistencia a medicamentos incluyen una FQ de nueva generación y un 2LI. Aunque es de menor relevancia para el pronóstico, la posible resistencia cruzada debe también notarse entre H y las tioamidas y entre estas tioamidas y Th, las cuales han sido analizadas en detalle en este capítulo.
Posibles medicamentos nuevos para el tratamiento de la tuberculosis
drogorresistente
En años recientes, se ha realizado un número considerable de investigaciones en la búsqueda de nuevos medicamentos/derivados de compuestos existentes y nuevas formas de terapia que mejorarán el tratamiento de la TB y acelerarán el control de la enfermedad. Cuatro opciones principales se encuentran bajo estu- dio: 1) medicamentos antituberculosis nuevos, 2) usos nuevos de los antimicro- bianos existentes, 3) inmunomoduladores, y 4) nuevas rutas de administración de medicamentos. Para el manejo de la TB-DR, estamos interesados en las prime- ras dos opciones de estudio.
Desafortunadamente, como con la mayoría de las actividades de desarrollo far- macoterapéutico, el proceso de descubrimiento de un medicamento antituber- culosis nuevo toma de 10 a 15 años. Unas 10.000 sustancias deben ser habitual- mente analizadas, a un costo de muchos millones de dólares, para encontrar un solo componente prometedor para el uso clínico. Para ser aceptada como una nueva medicación, dicha sustancia debe atravesar etapas complejas de valida- ción en experimentos en animales y humanos, lo que usualmente acarrea 10–15 años de investigación. Pese a estos obstáculos, varias docenas de nuevos compo- nentes químicos se encuentran actualmente en diversas etapas de desarrollo. A continuación analizamos aquellas para las cuales el desarrollo total parece ser el más prometedor. De los medicamentos bajo estudio para el tratamiento de la TB- DR, solo TMC207 (bedaquilina) y OPC-67683 (delamanid) se encuentran en la Fase III de ensayo. Por lo tanto, podemos ser capaces de recurrir a estos dos com- ponentes en el futuro cercano. Para muchos de los compuestos mencionados a continuación, es demasiado temprano para discernir el rol potencial que podrían jugar en el tratamiento inicial de la TB sensible a medicamentos.
Diarilquinolinas (TMC207 [bedaquilina])
Aquí hay actualmente grandes expectativas debido a las publicaciones que mues- tran que un derivado de las diarilquinolinas, R-207910 (TMC207), que actúa tanto en bacilos sensibles como en resistentes y en crecimiento activo como en fases latentes, podría partir el tiempo del tratamiento de la TB por la mitad. Es más bactericida que H (su actividad bactericida temprana inicial es mejor que H y R pero la iguala a los 14 días) y, cuando se combina con R o Z, mejora el po- der esterilizador de estos medicamentos. En ratas, la combinación de TMC207, MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS: MECANISMOS DE ACCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DE SU USO
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rifapentina y Z administrada una vez por semana era mucho más efectiva que el régimen estándar de H+R+Z cinco veces por semana. Parece ser sinérgico con Z. El atractivo de TMC207 es que es el primer medicamento antituberculosis en los últimos 40 años con un mecanismo de acción totalmente nuevo: actúa inhibien- do la ATP sintasa de la M. tuberculosis. Este medicamento se encuentra en la Fase III de ensayos para el tratamiento de pacientes con TB-MDR y ha generado gran- des expectativas. Ya hay publicaciones sobre su uso en pacientes con TB-MDR/ TB-XDR que muestran resultados muy prometedores. En un estudio de la Fase IIb en TB-MDR, la adición de TMC207 a un régimen de tratamiento con DSL versus placebo más DSL administrados durante 8 semanas mostró el esputo esterilizado en 48% de los pacientes versus 9% para el grupo placebo. Luego de 2 años de tratamiento, 81% de los pacientes que recibieron TMC207 + el régimen estándar fueron curados vs. 57% de aquellos que recibieron solo el régimen estándar. No obstante, debemos ser cautelosos porque parece que puede tener interacciones desfavorables con R, pese a que parece que no pierde actividad bactericida.
Nitroimidazopiranos (PA-824 and OPC-67683 [delamanid])
Se mostró que una serie de nitroimidazopiranos originalmente investigados como radiosensibilizadores para el uso en quimioterapia para el cáncer tenían actividad in vitro e in vivo contra la M. tuberculosis. Derivados más nuevos mostraron una actividad significativa contra la M. tuberculosis y una falta de mutagenicidad mostrada previamente con nitroimidazoles bicíclicos. Existe una considerable actividad in vivo (en estudios de ratones) contra la M. tuberculosis, comparable a la actividad de H. Su acción involucra la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y ácidos micólicos. Similares a los nitroimidazoles (a los cuales pertenece el metronidazol), estos medicamentos muestran una actividad bac- tericida in vitro significativa contra los bacilos que se mantienen en una fase estacionaria hipóxica.
Una serie de nitroimidazoles, relacionados con el metronidazol, han proba- do ser bactericidas contra la M. tuberculosis tanto in vitro como in vivo. Estudios experimentales con un nitroimidazopirano llamado PA-824, que probó ser el me- tronidazol más activo, mostraron una acción similar a H, con un espectro de ac- ción muy específico para TB. Al igual que H, PA-824 actúa en la biosíntesis de los lípidos de la pared celular pero en diferentes estados metabólicos, y también in- hibe la síntesis de proteínas. También al igual que H, PA-824 actúa en los bacilos en la fase de multiplicación exponencial, aunque en un modelo de cultivo anae- róbico también parece actuar en bacilos latentes. Ha mostrado efectividad contra las cepas de M. tuberculosis que son resistentes a los medicamentos usuales. Se requiere más estudios, pero puede llegar a ser un buen medicamento alternativo de primera línea. Otsuka Pharmaceutical está probando un nuevo compuesto de la serie de nitroimidazoles, una dihidroimidaza-oxazol (OPC-67683 (delama- nid)), en pacientes que parecen tener una gran actividad antimicobacteriana. Ya se encuentra en la Fase III de prueba y muestra resultados muy prometedores.
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