Validación concurrente del proceso de manufactura de clotrimazol 1g% – gentamicina sulfato 0,1g% – dexametasona acetato 0,04g% (p/p) crema tópica”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Q. UI. M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. INFORME DE INTERNADO REALIZADO EN EL ÁREA DE. AC I. A. Y. INDUSTRIA FARMACÉUTICA. DE. FA R. M. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE CLOTRIMAZOL 1g% – GENTAMICINA SULFATO 0,1g% – DEXAMETASONA ACETATO 0,04g% (p/p) CREMA TÓPICA”. IO TE. CA. PARA OPTAR EL TÍTULO DE. BI. BL. QUÍMICO FARMACÉUTICO AUTOR:. Br. TAPIA RAMÍREZ, Willian Enrique ASESOR:. Dr. Q.F. Pedro Marcelo Alva Plasencia Trujillo – Perú 2011. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. Dedicatorias. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nuestro señor, Dios, por ser la luz que guía mi vida en todo momento y darme la fuerza necesaria para salir adelante y lograr alcanzar mis metas, gracias por sus bendiciones. A. mis. padres,. Enrique. y. Aida, que me dieron la vida y. IC A. han estado conmigo en todo. M. momento, por sus enseñanzas. UI. y sus buenas costumbres que. Q. han creado en mi sabiduría. BI. O. haciéndome. Y. valor. del. comprender esfuerzo. y. el la. a. mis. queridos. M. Agradezco. AC I. A. dedicación, los quiero.. FA R. hermanos, Henry y José, el apoyo que siempre me han con. su. impulso,. DE. brindado. CA. fuerza y tenacidad que son parte de mi formación, como. IO TE. muestra de gratitud les dedico. BI. BL. el presente trabajo.. A mi Noe, que con su aliento, ejemplo, amor y comprensión supo iluminar mis días. Con gratitud y eterno amor le dedico este trabajo.. El Autor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. Agradecimientos. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A y. la Facultad de Farmacia Bioquímica. Universidad. de. la. Nacional. de. Trujillo y sus docentes por la exigencia. y elevado nivel. académico brindado a lo largo de la carrera, responsable de mi formación Académico –. IC A. Profesional.. M. A mi asesor, el profesor Dr.. UI. Q.F. Pedro Alva Plasencia,. O. Q. por su valiosa enseñanza y. A mis familiares, que con su. FA R. M. apoyo y afecto diario son el. AC I. A. Y. BI. apoyo incondicional.. motivo que me impulsa hacia desarrollo. profesional,. DE. mi. humanista,. científico. BI. BL. IO TE. CA. tecnológico.. y. Al. Dr.. Eleuterio. Muñoz. Revilla, por su ayuda honesta y. desinteresada,. confianza. al. y. por. darme. su las. oportunidades. académicas. que. desarrollar. permitieron. este trabajo.. El autor. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. Presidente. Prof. Yuri Freddy Curo Vallejos. Miembro. IC A. Prof. Jesús Guillermo Gallardo Meléndez. Miembro. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. Prof. Pedro Marcelo Alva Plasencia. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. Página RESUMEN……………………………………………………………………………………..i. IC A. ABSTRACT……………………………………………………………………………………ii. UI. M. I.- INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………...……..1. Y. BI. O. Q. II.- MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………….6. AC I. A. III.- RESULTADOS…………………………………………………………………………..13. FA R. M. IV.- DISCUSIÓN……………………………………………………………………………...22. CA. DE. V.- CONCLUSIONES………………………………………………………………………...24. BL. IO TE. VI.- RECOMENDACIONES..………………………………………………………………...25. BI. VII.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………………………..26. ANEXOS. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN Dentro de la industria farmacéutica, el concepto de validación enmarca un concepto avanzado que trata de conseguir total dominio de la calidad. Si bien es cierto no aumenta la calidad, nos garantiza la fiabilidad y uniformidad de la misma. En el presente trabajo se realizó la validación concurrente del proceso de manufactura de Clotrimazol 1g% – Gentamicina sulfato 0,1g% – Dexametasona acetato 0,04g% (p/p) crema tópica, obteniéndose una evidencia documentada de que el proceso de manufactura es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones. IC A. establecidas durante todo el proceso. Se realizaron los análisis de validación para. M. determinar durante tres lotes estándares consecutivos el cumplimiento de las. Q. UI. especificaciones citadas en el proceso, siendo evaluado cada uno de ellos en las fases de. O. fabricación, envasado y acondicionado. En el análisis de datos se utilizaron distintos. BI. parámetros estadísticos como la media o promedio, desviación estándar, índice de. A. Y. capacidad (Cp) y cartas de control. Los resultados obtenidos durante la etapa de. AC I. fabricación para los parámetros de descripción (características organolépticas), pH,. M. viscosidad y uniformidad de distribución de principio activo fueron conformes para los. FA R. tres lotes. En cuanto a la evaluación durante la etapa de envasado, los resultados para los parámetros de descripción (características organolépticas), llenado mínimo, pH,. DE. viscosidad, hermeticidad, límite microbiano y contenido del principio activo cumplieron Para. la evaluación de. las demás. CA. con la especificaciones preestablecidas.. IO TE. especificaciones en la etapa de acondicionado se tomó en cuenta los criterios de presencia del producto, impresión de datos y embalaje completo, obteniendo resultados. BL. dentro de la especificación evaluada; por lo tanto, se obtuvo como conclusión que el. BI. proceso de manufactura de. Clotrimazol 1g% – Gentamicina sulfato 0,1g% –. Dexametasona acetato 0,04g% (p/p) crema tópica cumple con la validación concurrente realizada en el presente estudio. El informe de validación de los tres lotes estándar consecutivos del producto en estudio se realizó evidenciando la consistencia y repetitividad del resultado en los tres lotes fabricados.. Palabras claves: Validación concurrente, calidad, manufactura, crema tópica.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT Within the pharmaceutical industry, validating the concept of framing an advanced concept that seeks to achieve total quality control. While not increase quality, we guarantee the reliability and consistency of it. This work was carried out concurrent validation of the manufacturing process 1g% Clotrimazole - 0.1 g% gentamicin sulfate dexamethasone acetate 0.04 g% (w / w) topical cream, obtaining documented evidence that the manufacturing process is able to perform consistently and repeatedly. IC A. established specifications throughout the process.Tests were conducted to determine. M. validation batches for three consecutive standards compliance specifications cited in the. UI. process, being assessed at each stage of manufacture, packaging and conditioning. In. O. Q. the analysis of data were used as different statistical mean or average, standard. BI. deviation, capability index (Cp) and control charts. The results obtained during the. Y. production stage for the description parameters (organoleptic), pH, viscosity and. AC I. A. uniform distribution of active ingredient were conforming to the three lots. As for the evaluation during the packaging stage, the results for parameters description. FA R. M. (organoleptic), minimum fill, pH, viscosity, water resistance, microbial limit and content of the active substance complies with the specifications already agreed. For the. DE. evaluation of other specifications in the stage of conditioning took into account the. CA. criteria of presence of the product, packaging printing and complete data, obtaining. IO TE. results within specification evaluated, therefore, was obtained as a conclusion that the process of Clotrimazole manufacturing 1g% - 0.1 g% gentamicin sulfate -. BL. dexamethasone acetate 0.04 g% (w / w) topical cream complies with the concurrent. BI. validation conducted in this study. The validation report of three consecutive batches of the product standard study was performed demonstrating the consistency and repeatability of results in three batches manufactured.. Keywords: Concurrent validation, quality, manufacturing, topical cream.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. I.- INTRODUCCIÓN. La vocación de la industria farmacéutica permanentemente ha sido producir medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. La calidad de los medicamento se logra en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto final, debido a que al elaborar un producto destinado a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida ya sea humana o animal, no puede haber el mínimo margen para el error 1.. IC A. Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de “Garantía de. UI. M. la Calidad”, que no es otra cosa que el conjunto de medidas que deben adoptarse con el. Q. fin de asegurar que los productos farmacéuticos sean de la calidad requerida para el uso. BI. O. al que están destinados. Por tanto, Garantía de Calidad incorpora las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y otros conceptos, incluyendo aquellos que van más allá del. AC I. A. Y. alcance de estos lineamientos, tales como el diseño y el desarrollo del producto 2,3.. M. Las BPM constituyen un conjunto de normas mínimas para la correcta. FA R. fabricación de productos Farmacéuticos, y establecen los estándares que deben ser observados por la industria farmacéutica para la fabricación de sus productos, de. DE. manera que puedan satisfacer los criterios de calidad requeridos, a fin de cautelar la. IO TE. CA. salud de la población usuaria3.. De acuerdo a las BPM, un medicamento es, en sí mismo, un producto complejo. BL. que requiere un protocolo de estandarización que sólo puede garantizarse mediante la. BI. utilización de métodos apropiados. El empleo de estos métodos se extiende no sólo a las diferentes etapas de su fabricación, sino también a las de investigación, desarrollo y farmacoterapia4.. Alcanzar un alto nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las etapas de la producción se realice de forma adecuada y cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente. Con los años, se han ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una reglamentación estricta. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua y máximas garantías de la INFORME DE INTERNADO. 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. calidad y este máximo grado de seguridad tan solo lo proporcionan los procesos de validación1.. El concepto de validación se remonta a la década del sesenta, en donde las prácticas de calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplían con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación cruzada y otros aspectos de interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo,. IC A. causando importantes problemas de salud.. Años más tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centró sus esfuerzos. UI. M. hacia la elaboración de políticas destinadas al estudio del proceso, más que al del. Q. producto. Esto fue rápidamente asimilado por la industria farmacéutica, que ante la. BI. O. necesidad de contar con procesos de fabricación estandarizados, comprobados y. Y. reproducibles, comenzó a apuntar en este sentido las actividades destinadas a la. A. implementación de la calidad. De este modo nació el concepto de Validación de. AC I. Procesos, el cual fue definido como: “Programa documentado que proporciona un alto. M. grado de seguridad que un proceso específico genera consistentemente un producto que. FA R. cumple con las especificaciones y atributos de calidad predeterminados”5.. DE. Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM y deben. CA. efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Siempre que sea factible, la. IO TE. validación debe completarse antes de la entrega o implementación del producto. Debe prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las conclusiones. BL. registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio. BI. de validación. Los cuales se sometan periódicamente a una revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados. Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de proceso, limpieza y de los métodos analíticos3,6.. Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto de las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación, acondicionamiento y control de calidad entre otras, en donde la dirección por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental. Además, la colaboración y capacitación del personal encargado de la fabricación de los medicamentos también es de suma importancia, ya INFORME DE INTERNADO. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. que incide en forma directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar debidamente entrenado y conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad7.. Todo equipo utilizado en la manufactura de productos farmacéuticos, incluyendo equipo para mediciones auxiliares (por ejemplo, para las condiciones ambientales) que tengan un efecto significativo sobre la exactitud o la validez de los resultados del ensayo o muestreo debe estar calibrado antes de ser puesto en servicio. El laboratorio debe. IC A. tener establecido un programa y un procedimiento para la calibración de sus equipos 8.. M. Según una visión cronológica, podemos clasificar las validaciones de procesos. Q. UI. en 4 tipos9:. BI. O. • Validación Prospectiva: este tipo de validación se efectúa en la etapa de desarrollo del. A. Y. producto, es decir, antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización.. AC I. • Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de rutina. Su. M. aplicación es útil en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en. FA R. productos nuevos en sus primeros lotes de fabricación.. DE. • Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes. CA. históricos del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y control de. IO TE. calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente. Para la Validación Retrospectiva de Procesos se aplica el. BL. mismo criterio, y ha tomado gran fuerza los últimos años, ya que es de fácil realización. BI. y de gran conveniencia para los propósitos de la industria. • Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del producto final. La validación permite el conocimiento de las características de funcionamiento de los procesos y proporciona un alto grado de confianza en el mismo y en los resultados obtenidos al aplicarlo 10.. INFORME DE INTERNADO. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, sí es posible controlarlas. La Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez científica a los procesos de validación11.. IC A. Muchas han sido las razones que se han propuesto y publicado para justificar la validación; entre las habituales se encuentran la reducción de costes, derivados del. UI. M. ahorro en el número de muestras a controlar, el propio coste del control, la disminución. Q. de anomalías en los productos y por ende de rechazos, re tratamientos y re controles;. O. pero, la más importante es la garantía que proporciona al fabricante ya que un proceso. Y. BI. validado “es un proceso sin problemas para producir calidad”. Otra razón importante es. A. la mejora de la logística interna del flujo de fabricación (se pueden adecuar los tiempos. AC I. de suministro y espera al flujo real) y la inestimable ventaja de detectar a tiempo los. M. errores (detectar una anomalía en la misma fase donde se produce gracias a los. FA R. indicadores de control del proceso). Por supuesto la última razón viene impuesta por las. DE. exigencias de las autoridades sanitarias12.. CA. Basado en este criterio se inició la validación concurrente del proceso de. IO TE. manufactura de Clotrimazol 1g% – Gentamicina sulfato 0,1g% – Dexametasona acetato 0,04g% (p/p) crema tópica. Con este procedimiento se probará la confiabilidad del. BI. BL. proceso de manufactura para asegurar la calidad, eficacia e inocuidad del medicamento. La importancia del trabajo realizado, radica en conceptualizar la importancia de la validación, describiendo exactamente de modo analítico la medición de todos los parámetros involucrados durante la fabricación de un producto farmacéutico, el cual una vez validado, contribuirá a asegurar la calidad del producto mediante el control del proceso total de fabricación de formas farmacéuticas. El problema planteado fue: ¿El proceso de manufactura de Clotrimazol 1g% – Gentamicina sulfato 0,1g% – Dexametasona acetato 0,04g% (p/p) crema tópica cumple con los parámetros de validación?.. INFORME DE INTERNADO. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. La investigación tuvo como objetivo: Validar y demostrar que las etapas del proceso de manufactura del producto Clotrimazol 1g% - Gentamicina Sulfato 0.1g% Dexametasona Acetato 0.04g% Crema Tópica, se encuentran totalmente bajo control y proporcionan en forma consistente y repetitiva los resultados, de acuerdo a las. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. especificaciones establecidas para el producto.. INFORME DE INTERNADO. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. II.- MATERIAL Y MÉTODO 1. MATERIALES Y EQUIPOS:. 03 lotes consecutivos con las siguientes características:. N° de Lote 1090070 1090720 1090300. Tamaño de Lote (kg) 400 400 400. Fecha de fabricación 2010-09-07 2010-09-09 2010-09-14. Equipos utilizados durante manufactura: Calificación / verificación. A. Descripción. Cubicación. Recomendaciones. Conforme. Tapar el reactor para evitar salpicaduras y evitar accidentes. Tomar las precauciones necesarias, en relación al operador. Capacitar al operario encargado de dicha máquina. DE. Reactor de 500 L. PC-004-09. BL. IO TE. CA. SSRE002. FA R. M. AC I. Código. Y. BI. 1.2.. O. Q. UI. 1° Lote 2° Lote 3° Lote. Orden de Manufactura 00709 07209 03009. IC A. -. Material de estudio:. M. 1.1.. Reactor de 400 L. PC-004-09. Conforme. SSHM001. Homomixer FAM 4.5 HP. PC-005-09. N.A.. -. BI SSRE001. Tapar el reactor para evitar salpicaduras y evitar accidentes. Tomar las precauciones necesarias, en relación al operador. Capacitar al operario encargado de dicha máquina. INFORME DE INTERNADO. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Agitador de Hélice Faisa Nº01. PC-006-10. N.A.. -. SSTM001. Termómetro Digital. IV-GDC-2010054. N.A.. -. SSLC001. Llenadora de cremas Gasti. PC-006-09. N.A.. -. SSLC002. Llenadora de cremas Ganzhorn Strin. PC-008-09. N.A.. -. CCPH001. Peachímetro digital. MQ-036-10. N.A.. Calibrar antes de su uso.. M. IC A. SSAH001. Viscosímetro. LM-035-2010. CCBA001. Balanza Scout Pro. 665-LM-2010. CCBA002. Balanza Adventurer. MM-1040-2010. UI. CCVM001. N.A.. Verificar antes de pesar. N.A.. Verificar antes de pesar. Código. Número de análisis. 010010051. MP 311/10. Dexametasona Acetato. 010012013. MP 151/10. Gentamicina Sulfato. 010012014. MP 305/10 - MP 148/10. Aceite mineral. 010010003. MP 268/10. Metil parabeno. 010010159. MP 272/10. Propilparabeno. 010010160. MP 512/09. Alcohol cetoestearílico. 010010144. MP 288/10. Ceteareth 25. 010010063. MP 295/10. Ceteareth 6 y alc. Estearílico. 010010064. MP 292/10. CA. Materia Prima. IO TE. DE. Materia prima utilizada durante fabricación:. BL. 1.3.. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. N.A.. No maniobrar el equipo si éste se encuentra en funcionamiento.. BI. Clotrimazol. INFORME DE INTERNADO. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Propilenglicol. 010010171. MP 291/10. Miristato de Isopropilo. 010010156. MP 120/10. Polisorbato 80. 010010198. MP 256/10. Alcohol Bencílico. 010010020. MP 206/10. Material de empaque utilizado durante envasado y acondicionado:. Material de Empaque. Código. Número de análisis. IC A. 1.4.. Cjs Roxtil Crema Tópica Dérmica x 10g. 010021029. ME 1031/10 – ME 0496/10. Q. UI. 010021032. M. ME 0972/10 - ME 0493/10 Tubo Roxtil Crema Tópica Dérmica x 10g. BI. O. ME 1007/10 - ME 0503/10. AC I. 010021035. ME 0903/10 - ME 0605/10 ME 0477/10 – ME 0904/10. Procedimiento de manufactura (Ver Anexo 02):. DE. 1.5.. FA R. M. Prosp. Tubo Roxtil Crema Tópica Dérmica. A. Y. ME 0980/10 – ME 0438/10. Guía de fabricación. GF-057 Rev.01. BI. Código. Tamaño de lote. Roxtil Crema. 400 kg. Iconyl D. 400 kg. BL. GF-091 Rev.01. IO TE. CA. Código. Guía de envasado y acondicionado. Tamaño de lote. GF-057 Rev.01. Roxtil Crema. 400 kg. GF-091 Rev.01. Iconyl D. 400 kg. INFORME DE INTERNADO. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. 2. MÉTODO:. 2.1.. Criterios y requisitos previos para la validación:. 2.1.1. Calificación y calibración de Equipos: Se identificó, calificó y calibró los equipos que intervienen en el procesos de manufactura.. Calificación de Instalación: se demostró y documentó que la. M. -. IC A. La calificación de los equipos constó de :. Q. UI. instalación del equipo es la adecuada, que cumplen con los requisitos. O. y diseños aprobados y que las recomendaciones del fabricante se. Y. Calificación de Operación: se demostró y documentó que las. A. -. BI. cumplen correctamente.. AC I. prestaciones del equipo son correctas y que todos los sistemas y. Calificación de Desempeño: se demostró y documentó la efectividad y. FA R. -. M. subsistemas funcionaban como estaba previsto.. DE. reproducibilidad del proceso, bajo condiciones normales de operación.. CA. 2.1.2. Calificación de personal:. IO TE. Se identificó y calificó al personal involucrado en los procesos de dispensación de insumos y materiales, fabricación, envasado,. BL. acondicionado y análisis de control de calidad. Fueron evaluados en. BI. los campos de conocimiento, habilidades y experiencia (Ver Anexo 03).. 2.1.3. Calificación de áreas: Se verificó el informe de calificación de las áreas correspondientes a la sección de SEMISÓLIDOS, que se encuentra en el área de Aseguramiento de la Calidad con fecha de vigencia de 2009-09-15. 2.1.4. Técnica Analítica Validada: Se verificó la Validación de la Técnica Analítica Clotrimazol 1g% Gentamicina Sulfato 0.1g% - Dexametasona Acetato 0.04g% Crema INFORME DE INTERNADO. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Tópica (VTA/PT-032.01), que se encuentra en el área de Control de Calidad con fecha de vigencia de 2010-08-26 (Ver Anexo 04). 2.2.. Desarrollo de la validación13,14:. El proceso de validación fue ejecutado siguiendo los lineamientos definidos previamente en el Protocolo de Validación (Ver Anexo 01). Análisis estadístico15:. Q. Media (μ).. O. -. UI. M. 2.3.1. Estadística Matemática (Análisis numérico):. IC A. 2.3.. BI. Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de. Y. un parámetro determinado. Este concepto señala la tendencia de. AC I. A. centralización de los datos con respecto al valor nominal de la especificación. Estas mediciones fueron tomadas bajo las mismas. FA R. M. condiciones de modo tal que el valor resultante represente en forma objetiva dicho parámetro.. DE. Numéricamente se obtiene del cociente entre la sumatoria de todos los. IO TE. CA. valores de la serie, y el número total de mediciones, es decir:. 𝜇=. 𝑥 𝑛. BI. BL. Donde x = valor de cada medición de la serie, y n = número de mediciones.. Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra (𝑥) y la Media de la Población (μ), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la práctica tienden a despreciarse.. En este estudio se analizó las medias de los parámetros seleccionados para cada lote de producto, calculadas a partir de un número de mediciones que permite trabajar con el concepto de media muestral.. INFORME DE INTERNADO. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. -. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Desviación Estándar (σ). Es una medida de la dispersión de una serie de mediciones de un determinado parámetro, esto significa que nos da la idea de la variación entre cada valor y la media. Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan los datos en forma de una Distribución de Frecuencia, es decir, ordenados por clase según su magnitud. La. IC A. representación gráfica de esta distribución de frecuencia se le llama Histograma.. UI. M. Numéricamente, la desviación estándar se obtiene de la raíz cuadrada. Q. de la sumatoria de los cuadrados de la diferencia entre cada valor de la. BI. O. serie y su media, dividido por el número total de mediciones menos 1,. Y. es decir:. (𝜇 − 𝑥)2 𝑛−1. A. AC I. 𝜎=. FA R. M. También existe una diferencia conceptual entre la Desviación Estándar de la Muestra (s) y Desviación Estándar de la Población (σ).. DE. En el presente estudio se utilizó la desviación estándar para determinar. CA. la variabilidad del proceso, además de establecer los límites de control. Estudios de Capacidad.. BL. -. IO TE. que evaluarán el proceso.. BI. Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa en el cálculo de distintos índices los cuales ocupan la información entregada por los valores de media y desviación estándar.. -Índice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relación entre los límites de especificación superior (LES) e inferior (LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no señala si el proceso cumple con esas especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de éste.. INFORME DE INTERNADO. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Cp = (LES- LEI) / 6σ. -Índice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificación del Cp, con el fin de evaluar la ubicación de la media con respecto a los límites de especificación. El Cpk se estableció en base al Índice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), donde el Cpk es el menor valor entre ambos índices. Un Cpk = Cp indica que el proceso está centrado,. IC A. mientras que un Cpk < Cp indica que el proceso no esta centrado.. M. Cps = (LES – μ ) / 3σ. BI. O. Q. UI. Cpi = ( μ – LEI ) / 3σ. Cartas de Control.. AC I. -. A. Y. 2.3.2. Estadística Descriptiva:. M. Esta herramienta permite observar en forma gráfica si el proceso esta. FA R. bajo control estadístico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto sólo a variables fortuitas (aquellas que son imposibles de eliminar). Para. DE. ello se establecen límites de control, los cuales pueden ser. CA. determinados por la distribución de frecuencia de cada característica. IO TE. observada.. En este estudio se estimaron los límites de control superior (LCS) e. BL. inferior (LCI) para cada característica, que corresponden al rango de la. BI. media + 3σ, en donde se encontrará el 99,73 % de las mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadístico, si los valores de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos límites. Existen algunas características, tales como la valoración de principios activos, que deben cumplir con Límites de Especificación de Farmacopea. Por políticas internas y con el fin de asegurar una variación lo más reducida posible, en el presente trabajo se establece el rango de aceptación de acuerdo a los límites de control determinados mediante la distribución de frecuencia, los cuales generalmente son más estrechos que los anteriores.. INFORME DE INTERNADO. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. III.- RESULTADOS. Cuadro 1: Descripción de los tres lotes durante la etapa de fabricación. RESULTADOS Tercer Lote. Conforme. UI. M. IC A. RESULTADOS Segundo Lote. Conforme. Conforme. Q. Preparado semi–sólido de consistencia blanda, de color blanco a blancoparduzco, casi inodoro, untuoso al tacto y de aspecto homogéneo.. RESULTADOS Primer Lote. FA R. M. AC I. A. Y. BI. Descripción: (Aspecto, color, olor y homogeneidad ). ESPECIFICACIÓN. O. PARÁMETROS DE CONTROL. ESPECIFICACIÓN. BL. IO TE. PARÁMETROS DE CONTROL. CA. DE. Cuadro 2: Descripción de los tres lotes durante la etapa de envasado. BI. Descripción: (Aspecto, color, olor y homogeneidad ). INFORME DE INTERNADO. Preparado semi–sólido de consistencia blanda, de color blanco a blancoparduzco, casi inodoro, untuoso al tacto y de aspecto homogéneo.. RESULTADOS Primer Lote. RESULTADOS Segundo Lote. RESULTADOS Tercer Lote. Conforme. Conforme. Conforme. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GRÁFICO DE CONTROL: pH 6.30. Muestras. 6.10. LIC. 6.00. IC A. LSC Promedio. M. 5.90. UI. 5.80. Q. LÍMITE DE CONTROL pH. 6.20. BI. Lote 2. A. Muestra. Lote 3. Y. Lote 1. O. 5.70. FA R. M. AC I. Gráfico 1: Gráfico de control de pH durante la etapa de fabricación. DE. GRÁFICO DE CONTROL: pH. CA. 6.20. IO TE. 6.10. 6.00. Muestras. BL. 6.05. LIC. BI. LÍMITE DE CONTROL pH. 6.15. LSC. 5.95. Promedio. 5.90 5.85 5.80 Lote 1. Lote 2. Lote 3. Muestra. Gráfico 2: Gráfico de control de pH durante la etapa de envasado. INFORME DE INTERNADO. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GRÁFICO DE CONTROL: Viscosidad 33000. 29000. Muestras. 27000. LIC LSC. IC A. 25000. M. 23000. Promedio. UI. LÍMITE DE CONTROL cps. 31000. O. Q. 21000. Lote 2. AC I. A. Muestra. Lote 3. Y. Lote 1. BI. 19000. FA R. M. Gráfico 3: Gráfico de control de viscosidad durante la etapa de fabricación. DE. GRÁFICO DE CONTROL: Viscosidad. CA. 30000. IO TE. Muestras. BL. 28000. 27000. LIC. BI. LÍMITE DE CONTROL cps. 29000. LSC Promedio. 26000. 25000. 24000 Lote 1. Lote 2. Lote 3. Muestra. Gráfico 4: Gráfico de control de viscosidad durante la etapa de envasado. INFORME DE INTERNADO. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. 1.018. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de uniformidad de distribución de Clotrimazol /100g. Muestras. 1.016. LSC. 1.015. LIC Promedio. M. IC A. 1.014. 1.013. Q. UI. LÍMITE DE CONTROL (g%). 1.017. Lote 2. Lote 3. BI. Lote 1. O. 1.012. A. Y. Muestra. FA R. M. AC I. Gráfico 5: Gráfico de control de la uniformidad de distribución de Clotrimazol durante la etapa de fabricación. DE. CA. 1.030. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de Contenido de Clotrimazol /100g. IO TE. 1.020. 1.010. Muestras. BL. 1.015. LSC. BI. LÍMITE DE CONTROL (g%). 1.025. LIC. 1.005. Promedio. 1.000 0.995. 0.990 Lote 1. Lote 2. Lote 3. Muestra. Gráfico 6: Gráfico de control de contenido de Clotrimazol durante la etapa de envasado. INFORME DE INTERNADO. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. 0.042. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de uniformidad de distribución de Dexametasona/100g. 0.041. Muestras LIC. 0.041. LSC Promedio. M. IC A. 0.040. UI. 0.040. Q. LÍMITE DE CONTROL (g%). 0.042. Lote 2. Lote 3. BI. Lote 1. O. 0.039. A. Y. Muestra. FA R. M. AC I. Gráfico 7: Gráfico de control de la uniformidad de distribución de Dexametasona durante la etapa de fabricación. DE. CA. 0.044. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de Contenido de Dexametasona/100g. IO TE. 0.041. 0.040. Muestras. BL. 0.042. LIC. BI. LÍMITE DE CONTROL (g%). 0.043. LSC Promedio. 0.039 0.038 0.037 Lote 1. Lote 2. Lote 3. Muestra. Gráfico 8: Gráfico de control de contenido de Dexametasona durante la etapa de envasado. INFORME DE INTERNADO. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. 0.1100. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de uniformidad de distribución de Gentamicina/100g. 0.1090. LÍMITE DE CONTROL (g%). 0.1080 0.1070 Muestras. 0.1060. LIC. 0.1050. LSC. IC A. 0.1040 0.1030. UI. M. 0.1020. Promedio. Q. 0.1010. Lote 2. Lote 3. BI. Lote 1. O. 0.1000. Y. Muestra. FA R. M. AC I. A. Gráfico 9: Gráfico de control de la uniformidad de distribución de Gentamicina durante la etapa de fabricación. DE. CA. 0.1090. GRÁFICO DE CONTROL: Determinación de Contenido de Gentamicina/100g. IO TE. 0.1085. LÍMITE DE CONTROL (g%). 0.1080. LIC. BI. 0.1070. Muestras. BL. 0.1075. LSC. 0.1065. Promedio. 0.1060 0.1055 0.1050 Lote 1. Lote 2. Lote 3. Muestra. Gráfico 10: Gráfico de control de contenido de Gentamicina durante la etapa de envasado. INFORME DE INTERNADO. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. HISTOGRAMA. M. IC A. 20. UI. FRECUENCIA. 40. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. BI. 1. O. Q. 0. A. Y. CLASE. DE. FA R. M. AC I. Gráfico 11: Histograma de distribución de pesos durante ensayo de llenado mínimo. CA. DISTRIBUCIÓN NORMAL 9.0. BL. 7.5. IO TE. 10.5. BI. 6.0 4.5 3.0 1.5 0.0. 9.95. 10.00. 10.05. 10.10. 10.15. 10.20. 10.25. Gráfico 12: Distribución normal de pesos durante ensayo de llenado mínimo. INFORME DE INTERNADO. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. 10.16 10.15 10.14 10.13 10.12 Peso prom. 10.10. LSC. 10.09. LIC. IC A. 10.11. 10.08. M. 10.07. Prom. 10.06. UI. LÍMITE DE CONTROL (g/Tubo). GRÁFICA DE CONTROL: Llenado Mínimo. 3. 4. 5. 6. 7. 9. 10. Y. Nº de muestreos. 8. O. 2. BI. 1. Q. 10.05. DE. FA R. M. AC I. A. Gráfico 13: Gráfico de control de llenado mínimo. IO TE. CA. Cuadro 03: Determinación de la capacidad de procesos del llenado mínimo. PARÁMETRO. ESPECIFICACIÓN. RESULTADOS. > 1,33. 2,33. El proceso es capaz de cumplir con las especificaciones. Capacidad de Rendimiento (Cpk). Cpk = Cp. 0.93. El proceso se encuentra en la frontera del límite inferior especificado. BI. BL. Capacidad de proceso (Cp). INFORME DE INTERNADO. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Cuadro 04: Ensayo de hermeticidad de los tres lotes evaluados durante la etapa de envasado. Lote 1. Lote 2. Lote 3. Conforme. Conforme. Conforme. Resultado No ingresa solución de prueba a los alvéolos. <10ufc/g. UI. <10ufc/g <10ufc/g. <10ufc/g <10ufc/g. Y. Investigación de Patógenos :. Lote 3. <10ufc/g. BI. Hongos y Levaduras:. Lote 2. Q. Recuento de aerobios totales:. Lote 1. O. Resultados. M. IC A. Cuadro 05: Límite microbiano de los tres lotes evaluados durante la etapa de envasado. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. - Pseudomonas aeruginosa. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. Ausente/g. M. AC I. A. - Escherichia coli. FA R. - Salmonella sp. IO TE. CA. DE. - Staphylococcus aureus. LOTE. Lote 1. Lote 2. Lote 3. BI. BL. Cuadro 06: Presencia del producto de los tres lotes evaluados durante su acondicionado. DEFECTO. INSPECCIONES 60 Cajas x lote. Tubo. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. Inserto. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. Tubo. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. Inserto. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. Tubo. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. Inserto. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. ⎷. INFORME DE INTERNADO. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IV.- DISCUSIÓN. La fabricación de cada producto está basada en el Método de Manufactura correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin embargo, existen datos que podrían detallarse en forma más objetiva, como es el caso de los tiempos de operación13. Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a. IC A. mantenciones periódicas por parte de un departamento especializado para este fin, así. M. también los equipos utilizados durante la manufactura se encontraron calificados.. UI. Los operarios han sido sometidos a parámetros objetivos para calificarlos, pero. O. Q. la capacitación, la experiencia y la supervisión por parte del Químico Farmacéutico. Y. BI. contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta el factor técnico.. A. En los cuadro 01 y 02 indican que la descripción del producto al término del. AC I. proceso de fabricación y envasado respectivamente es conforme a la especificación. FA R. de aspecto, color, olor y homogeneidad.. M. previamente establecida por el laboratorio, es decir que cumple con las características. DE. Los gráficos 01 y 02 representan las cartas de control de los tres lotes para el. CA. parámetro pH, indicando que este parámetro evaluado se encuentra bajo control. y envasado.. IO TE. estadístico y cumplen con los límites de especificación durante las etapas de fabricación. BL. Los gráficos 03 y 04 representan las cartas de control de los tres lotes para el. BI. parámetro viscosidad, indicando que este parámetro evaluado se encuentra bajo control estadístico y cumplen con los límites de especificación durante las etapas de fabricación y envasado. Los gráficos de control para la uniformidad de distribución de los principios activos durante la etapa de fabricación indica que tanto el clotrimazol, dexametasona y gentamicina se encuentran uniformemente distribuidos en toda la preparación, cómo lo indican los resultados encontrados en la parte inferior, media y superior de todo el bulk. De igual forma se encontró que el contenido de principio activo durante la etapa de envasado se encontraba bajo control estadístico y cumpliendo los límites de. INFORME DE INTERNADO. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. especificación establecidos para Clotrimazol (0.945 - 1.045 g%), Dexametasona (0,0378 - 0,0418 g%) y Gentamicina (0,0972 - 0,1148 g%)15. El los gráficos 11 y 12 se indica que la muestras de los pesos del contenido de cada unidad envasado se encuentran uniformemente distribuidos, formando una curva normal con tendencia a su media (curva leptocúrtica). Los pesos hallados en el ensayo de llenado mínimo durante el envasado del producto de los tres lotes se encuentran bajo control estadístico y cumplen con la. IC A. especificación, en la cual ninguna unidad es menor del peso declarado, como lo indica. M. el gráfico de control 13.. UI. El índice de capacidad del proceso de envasado para llenado mínimo indica que. O. Q. éste se encuentra bajo control estadístico, es decir, es capaz de cumplir con las. BI. especificaciones, puesto que el valor de Cp son mayores a 1,33. Por otro lado, se obtuvo. A. AC I. frontera del límite inferior de especificación15.. Y. un índice de rendimiento de 0,93, lo cual indica que el proceso se encuentra en la. M. En los cuadros 04 y 05 se indica que los tres lotes evaluados cumplieron con la. FA R. hermeticidad y el límite microbiano respectivamente, evidenciando que el proceso se. DE. encuentra bajo control.. CA. Por otro lado, en el cuadro 06 se indica que durante la etapa de acondicionado se evaluó la presencia del producto, impresión de datos y embalaje completo,. BL. está controlado.. IO TE. encontrándose que cumple con las especificaciones establecidas por lo que el proceso. BI. Durante el proceso de manufactura de los tres lotes evaluados se dispuso de los mismos operarios de fabricación, envasado y acondicionado bajo la misma supervisión y siguiendo el procedimiento que estipula la guía de manufactura por lo que se aprecia que el proceso de manufactura fue reproducible en operatividad durante su desarrollo; así mismo, durante el proceso de manufactura de los tres lotes evaluados se cumplió con todos los parámetros indicados en la guía por lo que se establece que el proceso no sufrió ninguna desviación del mismo durante toda la evaluación de los tres lotes14.. INFORME DE INTERNADO. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. V.- CONCLUSIONES. 1. La Validación del Proceso de manufactura del CLOTRIMAZOL 1g% DEXAMETASONA ACETATO 0,04g% - GENTAMICINA SULFATO 0,1%g (p/p) CREMA cumple con los parámetros de validación preestablecidos en el. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. protocolo de validación.. INFORME DE INTERNADO. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. VI.- RECOMENDACIONES. 1. Se recomienda validar todos los productos farmacéuticos para asegurar la calidad de los mismos. 2. Una validación contribuirá a largo plazo a la disminución de los costos de manufactura, por lo que se recomienda la implementación del proceso de validación esperando resultados a largo plazo ya que contribuirán a la mejora de. IC A. la productividad.. M. 3. En caso de cambio en la materia prima, maquinarias, tamaño de lote o algún. UI. cambio en el proceso de manufactura, se recomienda nuevamente validar el. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. proceso.. INFORME DE INTERNADO. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. VII.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. García E. Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación. de comprimidos. Desarrollo de una aplicación interactiva multimedia. [documento en internet]. España: Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona; 2001.. [acceso. 10 de marzo. del 2011].. Disponible en:. http://www.tdr.cesca.es/TESIS_UB/AVAILABLE/TDX-0618102-102213/TOL 82A.pdf. IC A. 2. Salazar R. Aplicación del concepto de Calidad Total a la Industria. M. Farmacéutica. Real Academia de Farmacia de Barcelona, discurso de recepción.. UI. Barcelona: Romargraf S.A., 1998; 1: 991.. O. Q. 3. Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.. BI. Ministerio de Salud. DIGEMID. 1999; 2:19-20:26.. A. Y. 4. Hernández G. y col. MediPharm. Tratado de medicina farmacéutica. España:. AC I. Ed. Médica Panamericana; 2010; 143-150.. M. 5. Berry I, Nash R. “Pharmaceutical Process Validation”. Drugs and the. FA R. Pharmaceutical Sciences, vol 57, 2a ed. USA: Marcel Decker inc. New York; 1993; 256-297.. DE. 6. Organización Internacional de Normalización. ISO 9001: Sistema de Gestión de. CA. la Calidad – Requisitos.. Suiza: ISO copyright office. 2008; 21.. IO TE. 7. Guidance for Industry. “Process Validation: General Principles and Practices”, U.S. Department of Health and Human Services, Center for Drug Evaluation and. BL. Research, Center for Biologics Evaluation and Research, and Food and Drug. BI. administration, January 2011. 8. Criterios para la acreditación de laboratorios de ensayo y calibración. OGAGEC-006. Oficina de acreditación Guatemala, C.A. Guatemala. 2003; 9-10. 9. James Swarbrick, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Volumen XIV. 253-265. 2001. 10. Organización Mundial de la Salud. Practica adecuadas para la fabricación de productos farmacéuticos. En: 34º Informe. Ginebra. OMS. 1996: 58-93. 11. Feigenbaum, A.V., “Control Total de la Calidad”, editorial CECSA, México DF., 309-332, 379-650. 1986.. INFORME DE INTERNADO. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. FARMACIA Y BIOQUÍMICA. 12. Rudolph JS. Validation of solid dosage forms. Berry IR y Nash R, editores. Pharmaceutical process validation. New York. 1993. p. 167-190. 13. Salazar R. Normas de Correcta Fabricación de medicamentos y normas de Buenas Prácticas de Laboratorios. En: Faulí C. Tratado de Farmacia Galénica. Madrid: Ed Luzán; 1993: 105- 113.. 14. Concepts for the process validation of bula pharmaceutical chemicals. Washington, DC; Pharmaceutical Research and Manufacturers of America; 1993: 34-40.. IC A. 15. Montgomery D. Introducción al Control Estadístico de la Calidad. Grupo. BI. BL. IO TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. M. editorial Iberoamericana. México DF. 1991; 65-112.. INFORME DE INTERNADO. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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