Diseño y validación de un modelo predictivo de hemorragia intraventricular en neonatos pretérmino

Texto completo

(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO Fundada el 10 de mayo de 1824 Región La Libertad, Perú, América del Sur. FACULTAD DE MEDICINA. ED. IC. IN. A. -U. NT. ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA. M. TESIS. LT. AD. DE. Diseño y validación de un modelo predictivo de hemorragia intraventricular en neonatos pretérmino. FA. CU. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE: MÉDICO CIRUJANO AUTOR: Quisse Sánchez, Carlos Eduardo. ASESORES: Rojas Rodríguez, Esmidio Elmer Huamán Rodríguez, Martina Rosaria Centeno Fuentes, Luis Martín Galois Palacios Carbajal, Oscar Fernando. TRUJILLO – PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. ÍNDICE. Pág. RESUMEN………………………………………………………………….….. 03. NT. ABSTRACT………………………………………………………………….… 04 I. INTRODUCCIÓN………………….…………………………………..…… 05. -U. 1.1. Justificación……………………….………………..……..………….…. 07. A. 1.2. Enunciado……………………….…………………………..……….….. 08. IN. 1.3. Hipótesis……………………….……………………………..…..….….. 08. IC. 1.4. Objetivo general………………………..…..…………………..…….…. 08. ED. 1.5. Objetivos específicos……………………….…………………..….……. 09. M. II. MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS……………………………....…. 10. DE. 2.1. Materiales………………….………………..………………….....….…. 10 2.2. Procedimientos………………….………………………………...…….. 14. AD. 2.3. Aspectos éticos………………….………………………………...…….. 14. LT. 2.4. Análisis e interpretación de la información………………………..……. 16 III. RESULTADOS…………………..………………..………………………. 20. CU. IV. DISCUSIÓN…………….…….………………..……………………….…. 29. FA. V. CONCLUSIONES……………………….………………………………..... 38 VI. LIMITACIONES Y RECOMENDACIONES…………………………... 39 VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………….……………. 40 VIII. ANEXOS…………………………………………………………….….... 51. -2Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. «Diseño y validación de un modelo predictivo de hemorragia intraventricular en neonatos pretérmino». RESUMEN. NT. OBJETIVOS. Diseñar y validar un modelo predictivo clínico de hemorragia intraventricular (HIV). DISEÑO. Estudio retrospectivo de casos y controles anidados en. -U. una cohorte. PARTICIPANTES. Recién nacidos pretérmino (RNPTs) hospitalizados. A. en UCIN durante los años 2010 y 2017. MÉTODOS. Se diseñaron modelos de HIV. IN. derivados de la subcohorte de «diseño» (SCD) (nSCD =220) mediante regresión lo-. IC. gística binaria. Se compararon los modelos obtenidos y el de mejor desempeño (dis-. ED. criminación y calibración) fue aplicado y evaluado en la subcohorte de «validación». M. (SCV) (nSCV =110). RESULTADOS. Cinco predictores, que incluyen corioamnioni-. DE. tis, edad gestacional <28 semanas, peso al nacer <1200 g, reanimación cardiopulmonar y necesidad de soporte ventilatorio mecánico, se asociaron significativa-. AD. mente a HIV y fueron incluidos en el modelo derivado de la SCD. Los coeficientes. LT. del modelo derivado de la SCD y SCV fueron similares (valor-p <0.05). El modelo derivado de la SCD tuvo buena discriminación (área bajo la curva ROC: 0.79) y. CU. calibración (prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, valor-p >0.05). FA. cuando fue aplicado en la SCV. CONCLUSIONES. El modelo predictivo derivado de la SCD tuvo un adecuado desempeño en la SCV. Se desarrolló un sistema de puntuación para proporcionar una estimación simplificada y categorizada del riesgo de HIV en RNPTs. PALABRAS CLAVE. Hemorragia intraventricular, recién nacidos, pretérmino, modelo predictivo, sistema de puntuación de riesgo.. -3Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. “Design and validation of a predictive model of intraventricular hemorrhage in preterm newborns”. ABSTRACT. NT. OBJECTIVES. To design and validate a clinical predictive model of intraventricular hemorrhage (IVH). DESIGN. Retrospective nested case-control study. PARTICIPreterm newborns (PTNBs) hospitalized in NICU from 2010 to 2017.. -U. PANTS.. A. METHODS. Predictive IVH models were designed in PTNBs from the "design" sub-. IN. cohort (DSC) (nDSC =220) using binary logistic regression. The obtained models. IC. were compared each other and the one with the best predictive performance (dis-. ED. crimination and calibration) was selected to be applied and assessment in the "val-. M. idation" subcohort (VSC) (nVSC =110). RESULTS. Five predictors, including chori-. DE. oamnionitis, gestational age <28 weeks, birth weight <1200 g, cardiopulmonary resuscitation and need for mechanical ventilatory support, were associated signifi-. AD. cantly with having IVH in PTNBs and were included in the DSC-derived predictive. LT. model. The coefficients for the DSC-derived and the VSC-derived predictive models were similar (p-value <0.05). The DSC-derived predictive model had good dis-. CU. crimination (area under the ROC curve: 0.79) and calibration (Hosmer-Lemeshow. FA. goodness-of-fit test, p-value >0.05) when was applied to the VSC. CONCLUSIONS. The DSC-derived predictive model had a suitable predictive performance in the VSC. A scoring system was developed to provide a simplified and categorized estimate of IVH risk in PTNBs. KEYWORDS. Intraventricular hemorrhage, newborns, preterm, predictive model, scoring system of risk.. -4Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. I. INTRODUCCIÓN La hemorragia intraventricular (HIV) –también conocida como hemorragia subependimaria o de la matriz germinal (MG)– es una importante causa de lesión cerebral en neonatos pretérmino. Su incidencia ha disminuido desde 1980; sin em-. NT. bargo, continúa siendo un importante problema de salud, pues en los últimos años la supervivencia de neonatos extremadamente prematuros ha incrementado, dando. -U. lugar a más sobrevivientes con esta condición1,2.. A. La patogénesis de la HIV en prematuros implica la fragilidad de la MG por in-. IN. madurez del soporte estructural3,4 y alteraciones del flujo sanguíneo cerebral, parti-. ED. rial elevado o presión venosa elevada5,6.. IC. cularmente relacionadas con hipoxia-isquemia y reperfusión, flujo sanguíneo arte-. M. La HIV tiene tres presentaciones clínicas en el neonato7. La silente: es asintomá-. DE. tica y se produce en el 25-50% de los casos, hallada mediante un examen ecográfico transfontanelar de rutina. La saltatoria: es la más común y evoluciona de horas a. AD. varios días, se caracteriza por hallazgos inespecíficos que incluyen un alterado nivel. LT. de conciencia, hipotonía, disminución de los movimientos espontáneos y provocados, y cambios sutiles en la posición y movimiento de los ojos. La catastrófica: es. CU. la menos común y evoluciona de minutos a horas.. FA. La HIV ocurre generalmente en neonatos pretérmino, su incidencia aumenta con. la disminución de la edad gestacional (EG) y el peso al nacer (PN), siendo más frecuente en <32 semanas o con peso <1500 g. Un estudio poblacional de 2896 prematuros <32 semanas de EG ejemplifica la relación entre la edad gestacional y la HIV, mostrando que las tasas de HIV disminuyen 3.5% con cada semana adicional de gestación8.. -5Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. El riesgo de HIV grave también aumenta al disminuir la EG y el PN, como se observa en un estudio de la red de investigación neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD)9 y en un estudio prospectivo poblacional de Fellman et al.10.. NT. Los factores de riesgo de HIV a menudo están relacionados con procesos patológicos subyacentes, pudiéndose discriminar entre factores genéticos, prenatales,. -U. intraparto, neonatales y postnatales.. A. Existen datos limitados sobre la influencia de los factores genéticos en la HIV11,. IN. proponiéndose mutaciones de genes hemostáticos12, del colágeno –Col4a1–13 e in-. IC. flamatorios14.. ED. Entre los factores prenatales implicados, la infección intrauterina materna y/o. M. corioamnionitis se asocian con un mayor riesgo de HIV15,16. Los datos son contra-. DE. dictorios respecto a la HIV en prematuros expuestos a desórdenes hipertensivos maternos gestacionales: preeclampsia o hipertensión inducida por el embarazo. AD. (HIE) y el síndrome HELLP17-19. Por otro lado, se ha informado que el uso materno prenatal de ciertos medicamentos afecta el riesgo de HIV: los esteroides han de-. LT. mostrado disminuir el riesgo de HIV20, la indometacina mostró aumentar única-. CU. mente el riesgo de HIV grave21, mientras que no está claro si el uso de aspirina está. FA. relacionado con la HIV22. El modo de parto y el pinzamiento tardío del cordón umbilical también son fac-. tores asociados. La compresión cefálica fetal por el útero durante el parto vaginal aumenta la presión venosa central (PVC) y –teóricamente– podría favorecer la HIV37. En otros estudios, el pinzamiento tardío del cordón umbilical en neonatos pretérmino se asoció con disminución del riesgo de HIV23.. -6Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Entre los factores neonatales y postnatales, la prematuridad es el factor de riesgo más importante de HIV debido a la fragilidad de la MG y su incapacidad para autorregular el flujo sanguíneo cerebral (FSC) propios de la inmadurez. Otros factores incluyen: dificultad respiratoria asociada a hipocapnia, hipercapnia, hipoxia y/o aci-. NT. demia24,25; aumentos en la presión arterial, que pueden ser causados por anemia o bolos rápidos de fluidos; ventilación mecánica26; tratamiento con bicarbonato7; re-. -U. animación cardiopulmonar27; y un elevado número de intentos de intubación28. Por. A. otro lado, los datos son contradictorios sobre si el transporte neonatal29, la hipoter-. IN. mia30, el neumotórax7,31, la coagulación y los defectos plaquetarios32-34 están aso-. IC. ciados a la HIV.. ED. Este estudio tuvo como objetivo diseñar y validar un modelo predictivo de HIV. M. en neonatos pretérmino; evaluando los factores de riesgo previamente menciona-. DE. dos, y tomando en cuenta otros posibles factores intervinientes, mencionados en diversas investigaciones. La disponibilidad de un instrumento predictivo específico. AD. facilitará la identificación del perfil de mayor riesgo, para el que podrían estable-. LT. cerse medidas preventivas oportunas y adecuadas, reduciéndose –en consecuencia– las tasas de complicaciones y morbimortalidad, así como sus repercusiones econó-. FA. CU. micas.. Justificación Este proyecto se justificó en dos hechos: la escasez y necesidad de herramientas (modelos predictivos y sistemas de puntuación de riesgo) que identifiquen y categoricen el perfil de la población de alto riesgo de hemorragia intraventricular (HIV), y la importancia epidemiológica y clínica de la misma.. -7Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. La importancia epidemiológica de la HIV se fundamenta en su alta incidencia, mortalidad y morbilidad. En el Perú durante el 2014, su incidencia anual en neonatos prematuros (≤32 semanas) de muy bajo peso al nacer (MBPN) fue de 33.53%35, mientras su mortalidad y morbilidad a corto plazo estuvieron estrechamente rela-. NT. cionadas con su severidad (mortalidad del 4, 10, 18 y 40% para los grados I, II, III y IV, respectivamente36).. -U. La importancia clínica de la HIV se fundamenta en sus complicaciones. Entre. A. las principales, la hidrocefalia posthemorrágica ocurre en aproximadamente el 25%. IN. de neonatos con HIV37 y el riesgo de padecerla se incrementa con la severidad (1,. ED. IC. 4 y 25% para los grados I, II y III, respectivamente36).. M. Enunciado. ¿Es posible diseñar y validar un modelo predictivo de hemorragia. DE. intraventricular en neonatos pretérmino del Hospital Belén de Trujillo, Hospital Regional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray, durante el 2010 y. AD. 2017?. LT. Hipótesis. Sí, es posible diseñar y validar un modelo predictivo de hemorragia. CU. intraventricular en neonatos pretérmino del Hospital Belén de Trujillo, Hospital Re-. FA. gional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray, durante el 2010 y 2017.. Objetivo general. Validar un modelo predictivo de hemorragia intraventricular en los neonatos pretérmino hospitalizados en el Hospital Belén de Trujillo, Hospital Regional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray, durante el 2010 y 2017. -8Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Objetivos específicos:  Identificar los predictores de hemorragia intraventricular en los neonatos pretérmino hospitalizados en el Hospital Belén de Trujillo, Hospital Regional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray, durante el 2010 y. NT. 2017.  Relacionar cada uno de los predictores con la presencia de HIV.. -U.  Diseñar un modelo predictivo parsimonioso de hemorragia intraventricular. A. en los neonatos pretérmino hospitalizados en el Hospital Belén de Trujillo,. IN. Hospital Regional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray,. IC. durante el 2010 y 2017.. ED.  Elaborar un sistema de puntuación de riesgo de hemorragia intraventricular. M. en los neonatos pretérmino hospitalizados en el Hospital Belén de Trujillo,. DE. Hospital Regional Docente de Trujillo y Hospital Víctor Lazarte Echegaray,. FA. CU. LT. AD. durante el 2010 y 2017.. -9Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. II. MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS MATERIALES Unidad de análisis. Recién nacido pretérmino (RNPT) hospitalizado en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) del Hospital Belén de Trujillo. -U. Echegaray (HVLE), entre enero de 2010 y diciembre de 2017.. NT. (HBT), Hospital Regional Docente de Trujillo (HRDT) u Hospital Víctor Lazarte. A. Unidad de muestreo. Historia clínica del RNPT hospitalizado en la UCIN del. IC. IN. HBT, HRDT u HVLE, entre enero de 2010 y diciembre de 2017.. ED. Criterios de selección. Los criterios de selección fueron los siguientes:. M. Criterios de inclusión. Se incluyó en la cohorte de estudio a todo RNPT hospi-. DE. talizado en la UCIN del HBT, HRDT u HVLE, entre enero de 2010 y diciembre de 2017, poseedor de una historia clínica completa.. AD. Además,. LT.  se consideró como caso anidado en la cohorte a todo elemento de la cohorte que contaba con estudio imagenológico (ecografía transfontanelar, tomogra-. CU. fía computada o resonancia magnética cerebrales), y registro del diagnóstico. FA. de HIV en el reporte escrito adjunto en la historia clínica y/o de los códigos. P52.0, P52.1, P52.2 o P52.3 de la 10.a revisión de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud (CIE10)38..  se consideró como control anidado en la cohorte a todo elemento de la cohorte sin diagnóstico de HIV en el reporte escrito del examen imagenológico.. - 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Criterios de exclusión. Se excluyó de la cohorte de estudio a todo RNPT que, además de cumplir los criterios de inclusión, presente el diagnóstico de un(a):  síndrome dismórfico (p. ej., Down, Turner, X frágil, Marfan, Prader-Willi),  malformación congénita del sistema nervioso central (p. ej., anencefalia, es-. NT. pina bífida, disgenesia del cuerpo calloso, microcefalia),  trisomía inviable (p. ej., síndrome de Patau, síndrome de Edwards),. -U.  error innato del metabolismo (p. ej., alcaptonuria, galactosemia, etc.) y/o. A.  infección TORCH (toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus, herpes simple y. IC. IN. VIH).. ED. Tamaño muestral. Para el estudio de los predictores y diseño del modelo pre-. M. dictivo se calculó el tamaño muestral de casos mediante la fórmula de Freeman. DE. (1987)39 [n = (k+1) × 10] para análisis multivariado de regresión logística binaria (RLB).. AD. Se evaluó como máximo 10 variables de estudio (k =10), requiriéndose un. LT. tamaño muestral de casos ≥110 unidades. Considerándose una proporción de ca-. CU. sos a controles de 1 a 1 (1:1), la muestra estuvo conformada por 220 RNPTs (subcohorte de «diseño», nSCD =220). La validación del modelo predictivo se. FA. realizó en una subcohorte (de «validación») conformada por una cantidad de RNPTs igual al 50% del tamaño de la subcohorte de diseño (nSCV =110); siendo 330 RNPTs el tamaño de la cohorte total. Por el carácter retrospectivo, no se previó ajustar la muestra a pérdidas.. - 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Operacionalización de variables. Edad gestacionalb/ Peso al nacer. CU. Alteración del perfil de coagulación. FA. Trombocitopenia Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal. -U. NT. Presente Ausente Presente. Edad gestacional (en semanas) del neonato pretérmino registrada en la historia clínica.. DE. AD. Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal. LT. Distrés respiratoriod/. Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal. Ausente. Vía de parto registrada en la histo- Vaginal ria clínica. Cesárea. Peso (en gramos) que presentó el neonato pretérmino al nacer registrado en la historia clínica. Registro en la historia clínica de necesidad de soporte ventilatorio mecánico por parte del neonato pretérmino. Registro en la historia clínica de uso de medidas de reanimación cardiopulmonar aplicadas al neonato pretérmino. Registro en la historia clínica de diagnóstico de distrés respiratorio.. Ausente. Registro en la historia clínica de alteración del perfil de coagulación y/o de valores fuera del rango de normalidade/. Registro en la historia clínica de trombocitopenia y/o de valores por debajo del rango de normalidadf/.. Ausente. M. Necesidad de soporte ventilatorio mecánico Reanimación cardiopulmonarc/. Presente. A. Vía de parto. Categorías Ausente. IN. Síndrome hipertensivo gestacionala/ Corioamnionitis. Definición operacional Registro en la historia clínica de diagnóstico de hemorragia intraventricular. Registro en la historia clínica de diagnóstico de un síndrome hipertensivo gestacional. Registro en la historia clínica de diagnóstico de corioamnionitis.. IC. Tipo de variable Dependiente Cualitativa, dicotómica, nominal Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal Independiente Cuantitativa, discreta Independiente Cuantitativa, continua Independiente Cualitativa, dicotómica, nominal. ED. Variable Hemorragia intraventricular. Presente Ausente Presente Ausente Presente. Presente Ausente Presente. a/ P. ej., preeclampsia, eclampsia, síndrome HELLP; b/ Por examen físico al nacer (test de Capurro B); c/ P. ej., oxígeno, bolsa y mascara, intubación endotraqueal; d/ P. ej., enfermedad de la membrana hialina, taquipnea transitoria del recién nacido, síndrome de aspiración de líquido amniótico meconial; e/ INR: <1.2, TTPa: 45-75 segundos, TP: 13-21 segundos y fibrinógeno: 200-250 mg/dl; f/ Recuento plaquetario: >150×103/mm3.. - 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Definiciones operacionales Neonato (recién nacido, RN). Infante menor de 28 días (cuatro semanas o primer mes) de edad (vida extrauterina). Neonato pretérmino (recién nacido pretérmino, RNPT). Neonato nacido tras. NT. un parto ocurrido antes de la 37.ª semana de gestación, que presentó una edad ges-. FA. CU. LT. AD. DE. M. ED. IC. IN. A. egresó con los códigos P07.2 o P07.3 de la CIE-1038.. -U. tacional menor a 37 semanas en el examen físico al nacer (test de Capurro B) o que. - 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. PROCEDIMIENTOS. Población accesible Excluidos (n =44). Criterios de inclusión (n =374). Muestra (n =330). NT. Asignación aleatoria (2:1). Subcohor te de validación (n =110). -U. Subcohor te de diseño (n =220). Distribución homogénea entre subcohortes. A. Casos:controles =1:1. IN. Análisis bivariado simple. Variables incluidas. ED. Variables excluidas. IC. Valor-p <0.05 OR >1, IC-95%. DE. Valor-p <0.05 OR >1, IC-95%. M. Análisis univariado mediante RLB. Variables excluidas Variables incluidas. AD. Análisis multivariado mediante RLB S, E, VPP, VPN Discrim inación Calibración. FA. CU. LT. Modelo predictivo descar tado. Modelo predictivo seleccionado. Modelo predictivo seleccionado. Comparación De coefic ientes, discrim inación y calibración. Sistema simplificado de riesgo. Figura 1. Diseño de investigación. De la población accesible se obtuvo la muestra conformada por 330 RNPTs, quienes fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos. Luego, en la subcohorte de «diseño» (SCD) se analizaron los posibles factores predictivos mediante análisis bivariado simple, regresión logística binaria (RLB) univariada y multivariada. Se seleccionó el mejor modelo predictivo, cuyo desempeño fue evaluado en la subcohorte de «validación» (SCV). Finalmente se creó un sistema simplificado de puntuación de riesgo.. - 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Este estudio multivariado de casos y controles anidados en una cohorte se realizó mediante la recolección retrospectiva y análisis de la información registrada en historias clínicas. Su diseño se muestra en la Figura 1. Se diseñó una herramienta (macros de Microsoft® Excel®) que permitió el regis-. NT. tro de las variables independientes y dependiente, dirigida a la identificación y ca-. fermedades y complicaciones neonatales (Anexo 1).. -U. racterización del paciente, antecedentes maternos, complicaciones perinatales y en-. A. Mediante asignación aleatoria, la muestra (cohorte total) fue dividida en dos gru-. IN. pos en proporción de dos a uno (2:1). La subcohorte principal y más numerosa –. IC. llamada también subcohorte de «diseño» (SCD)– se utilizó para la identificación de. ED. los predictores de HIV en RNPTs y diseño del modelo predictivo. La subcohorte. M. restante –subcohorte de «validación», SCV– se utilizó para la validación del mo-. DE. delo predictivo. En ambas subcohortes la proporción de casos a controles fue de 1. AD. a 1 (1:1).. LT. ASPECTOS ÉTICOS. Este estudio respetó y se rigió en base a los principios planteados por la Decla-. CU. ración de la Asociación Médica Mundial (AMM) sobre las Consideraciones Éticas. FA. de las Bases de Datos de Salud y los Biobancos (adoptada por la 53.a Asamblea General de la AMM, Washington, 2002 y revisada por la 67.a Asamblea General de la AMM, Taipéi, 2016)40. Este estudio obtuvo la aprobación del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Trujillo y para acceder a la información se contó. - 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. con la autorización de las instituciones hospitalarias custodias de las historias clínicas, cumpliendo con los códigos de confidencialidad reconocidos. La información obtenida fue utilizada solo para los fines estipulados por la autorización y fue deber del investigador mantener la información segura.. NT. Además, se tomó en consideración y respetó las normas que rigen el manejo de información de los pacientes, asumidas en el Código de Ética y Deontología del. -U. Colegio Médico del Perú (art.os 63, 89 y 95)41 y en la Ley General de Salud (título. IN. A. cuarto: de la información en salud y su difusión, art.os 117 y 120)42.. IC. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LA INFORMACIÓN. ED. Primera etapa. Se inició el análisis estadístico con la caracterización de la. M. muestra para verificar la distribución homogénea de las variables independientes. DE. entre la SCD y la SCV, lo que requirió la descripción de cada una de las variables para cada una de dichas subcohortes, la confección de tablas de contingencia de 2x2. AD. y la aplicación de pruebas de homogeneidad –un valor-p ≥0.05 aceptaría la hipótesis. LT. nula de homogeneidad entre las subcohortes. Las variables cualitativas se presentaron a través de distribución de frecuencias ab-. CU. solutas y relativas; las variables cuantitativas, resumidas por medio de sus medias. FA. y desviaciones estándar (DE). Segunda etapa. Mediante análisis bivariado simple se evaluó la significancia de. la asociación entre las variables independientes y la HIV en los RNPTs de la SCD. Para las variables cualitativas se utilizó la prueba χ2 de Pearson; para las cuantitativas, la prueba t-Student. Para las variables dicotómicas se estimó también la fuerza de asociación a través de sus odds ratios (ORs) junto a un I.C. de 95%.. - 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. En estas pruebas estadísticas se buscó rechazar la hipótesis nula de que la distribución de las variables en los RNPTs con HIV era igual a la hallada en aquellos sin HIV (valor-p <0.05). Tercera etapa. A través del análisis univariado de RLB, para cada variable in-. NT. dependiente se halló el valor-p –de la prueba de Wald– y la OR de HIV. Adicionalmente, para las variables cuantitativas se hallaron valores discriminativos. -U. a través de la construcción de curvas ROC. Estas fueron categorizadas –dicotómi-. A. camente– de acuerdo al punto de corte que mejor clasificó la probabilidad de HIV.. IN. Los mejores puntos de corte se obtuvieron mediante el estadístico J-Youden.. IC. Cuarta etapa. Se realizó un análisis multivariado mediante RLB con las varia-. ED. bles que, en la tercera etapa, obtuvieron una OR >1 y un valor-p <0.05.. M. A través de dos enfoques de regresión (introducción progresiva paso a paso hacia. DE. adelante de variables significativas y eliminación progresiva paso a paso hacia atrás de variables no significativas) se obtuvieron dos modelos predictivos deriva-. AD. dos de la SCD. Las condiciones restrictivas fueron valores-p de 0.05 tanto para la. LT. introducción y salida de las variables. El desempeño predictivo de los modelos predictivos fue evaluado a través de la. CU. comparación de la sensibilidad, especificidad, tasa de falsos positivos (1-especifi-. FA. cidad), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN), precisión general, discriminación y calibración. La discriminación se evaluó a través de la medición del área de bajo la curva ROC (ABC-ROC) junto a un I.C. de 95%, considerándose significativa un ABC-ROC ≥0.75. La calibración se evaluó por medio de la comparación de las probabilidades predichas frente a las observadas, a través de la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow.. - 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Se seleccionó el modelo predictivo con mayor capacidad discriminadora, buena calibración y que cumplió el principio de parsimonia (poseer la combinación de variables más reducida sin alterar su capacidad predictiva)43. Quinta etapa. El modelo predictivo derivado de la SCD fue validado en la SCV;. NT. y su desempeño, evaluado mediante la similitud de coeficientes de regresión, discriminación y calibración con respecto a los de un modelo predictivo derivado de. -U. la SCV –que incluyó las mismas variables identificadas como predictivas en la. A. SCD–.. IN. Para cada predictor se compararon los coeficientes de regresión de ambos modelos 1⁄2. IC. mediante el estadístico z [z = (βSCD -βSCV )⁄(EE2 SCD +EE2 SCV ). ], donde βSCD y. ED. βSCV fueron los coeficientes de regresión de los modelos derivados de las SCD y. M. SCV, respectivamente, y EESCD y EESCV fueron sus errores estándares.. DE. Los modelos predictivos derivados de la SCD y de la SCV fueron aplicados a la SCV y se compararon sus ABC-ROC mediante el estadístico z de Hanley y McNeil. AD. (1983)44 [z = (ASCD -ASCV )⁄(EE2 SCD +EE2 SCV ). 1⁄2. ], donde ASCD y ASCV fueron las. LT. ABC-ROC de los modelos derivados de las SCD y SCV, respectivamente, y EESCD. CU. y EESCV fueron sus errores estándares. Un valor-z ≥1.96 reflejó un rendimiento significativamente distinto entre ambos. FA. modelos predictivos. Sexta etapa. Se construyó un sistema simplificado y categorizado de puntuación. de riesgo –de fácil aplicación y simple interpretación en entornos clínicos– en el que se asignó una puntuación a cada predictor. La asignación se realizó por medio del algoritmo de cinco pasos desarrollado por Sullivan et al. (2004)45 –para la conversión del coeficiente de regresión de un predictor a un número entero.. - 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. A través de la suma de las puntuaciones de cada predictor se obtuvo una puntuación total máxima y una mínima cuando todos los predictores estuvieron presentes y ausentes, respectivamente. Para cada puntuación total del intervalo de la SCD se estimó el riesgo de HIV –es decir, la proporción de RNPTs con HIV en aquellos. NT. con la misma puntuación total de la SCD. En base a la similitud estadística –diferencia no significativa– entre dichas estimaciones de riesgo, las puntuaciones tota-. -U. les fueron agrupadas en categorías. Además, se comprobó el rendimiento de la ca-. A. tegorización –obtenida a partir de los riesgos de la SCD– utilizando los mismos. IN. valores y categorías en la SCV y obteniendo diferencias no significativas (valor-p. IC. ≥0.05) en la prueba de comparación de proporciones para dos muestras indepen-. ED. dientes (χ2 de Pearson).. M. En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de. DE. tipo I –error α– <0.05. Los programas estadísticos utilizados fueron IBM® SPSS® Statistics 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.), STATA/MP® 13 (StataCorp, Co-. AD. llage Station, TX, EE. UU.) y Microsoft® Excel® 2016 (Microsoft Corporation,. FA. CU. LT. Redmond, WA, EE. UU.); todos para Microsoft Windows®.. - 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. III.. RESULTADOS Retrospectivamente se identificaron e incluyeron en este estudio a 330 RNPTs. (165 con HIV y 165 sin ella) nacidos entre enero de 2010 y diciembre de 2017, quienes además cumplieron los criterios de selección propuestos. Las característi-. NT. cas clínicas de los 220 RNPTs de la SCD y de los 110 de la SCV se resumen en el Anexo 2. Las dos subcohortes no difirieron significativamente con respecto a nin-. -U. guna de las 10 características clínicas abordadas –fueron homogéneas.. A. El resumen de los resultados obtenidos tras el análisis bivariado simple de las. IN. características clínicas de los RNPTs de la SCD, tanto con HIV como de aquellos. ED. IC. sin HIV, se muestra en la Tabla 1.. M. Tabla 1. Análisis bivariado simple de las características clínicas de los RNPTs con HIV y sin ella de la subcohorte de «diseño». DE. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) HIV. No HIV. Valor. ORg/. (n = 110). (n = 110). p. (I.C.h/ de 95%). 78 (70.9). 64 (58.2). 0.049†. 1.75 (1.00-3.07). Corioamnionitis, n (%). 63 (57.3). 41 (37.3). 0.003†. 2.26 (1.31-3.87). Vía de parto vaginal, n (%). 72 (65.5). 67 (60.9). 0.578†. 1.22 (0.70-2.11). 29.8±2.7. 33.2±3.9. 0.000‡. §. Peso al nacer, gd/ (media ± DE). 1239±271. 1350±289. 0.000‡. §. SDRe/, n (%). 56 (50.9). 39 (35.5). 0.021†. 1.89 (1.09-3.24). 41 (77.2). 25 (77.2). 0.019†. 2.02 (1.12-3.65). 33 (30.0). 14 (12.7). 0.002†. 2.94 (1.47-5.88). Perfil de coagulación alterado, n (%) 69 (62.7). 54 (49.1). 0.042†. 1.75 (1.02-2.99). 50 (45.5). 0.031†. 1.80 (1.05-3.07). semanas (media ±. DEc/). CU. EGb/,. LT. SHGa/, n (%). AD. Variables. FA. Reanimación cardiopulmonar, n (%) Necesidad de SVMf/, n (%) Trombocitopenia, n (%). 66 (60.0). a/ SHG, síndrome hipertensivo gestacional; b/ EG, edad gestacional; c/ DE, desviación estándar; d/ g, gramos; e/ SDR, síndrome de distrés respiratorio; f/ SVM, soporte ventilatorio mecánico; g/ OR, odds ratio; h/ I.C., intervalo de confianza † Mediante prueba χ2 de Pearson ‡ Mediante prueba t-Student § No aplicable Fuente: Elaboración propia.. - 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Se halló asociación significativa (valor-p >0.05) entre la HIV y nueve de las diez variables independientes evaluadas. La vía del parto vaginal fue la variable que mostró no estar asociada significativamente con la HIV (valor-p =0.578). La Tabla 2 muestra los resultados del análisis univariado de RLB en la SCD. NT. entre las nueve variables independientes que previamente mostraron estar asociadas. A. variables dicotómicas– fue mayor a la unidad (OR >1).. -U. significativamente a la HIV y cuya estimación de riesgo asociado –en el caso de las. IN. Tabla 2. Análisis univariado de regresión logística binaria en la subcohorte de «diseño». I.C.g/ de 95% para OR. Valor-p†. ORf/. Inferior. Superior. 0.035. 1.79. 1.07. 2.26. 0.040. 2.54. 2.05. 3.45. Vía de parto vaginal. 0.139. 1.49. 1.15. 2.69. EGb/ <28 semanas. 0.001. 4.42. 3.69. 5.45. Peso al nacer <1200 gc/. 0.004. 3.53. 2.17. 4.71. SDRd/. 0.015. 1.84. 1.21. 2.58. 0.013. 2.18. 1.76. 3.03. LT. ED. IC. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017). Necesidad de SVMe/. 0.004. 2.60. 1.10. 2.99. Perfil de coagulación alterado. 0.077. 1.41. 1.22. 2.36. Trombocitopenia. 0.065. 1.64. 1.35. 2.19. Variables. M. SHGa/. AD. DE. Corioamnionitis. CU. Reanimación cardiopulmonar. FA. a/ SHG, síndrome hipertensivo gestacional; b/ EG, edad gestacional; c/ g, gramos; d/ SDR, síndrome de distrés respiratorio; e/ SVM, soporte ventilatorio mecánico; f/ OR, odds ratio; g/ I.C., intervalo de confianza † Mediante prueba de Wald Fuente: Elaboración propia.. El perfil de coagulación alterado y la trombocitopenia no mostraron estar asociadas significativamente con la HIV (valores-p >0.05) a pesar de corresponderles ORs >1. En cuanto a las variables cuantitativas, se eligieron como mejores puntos. - 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. de corte una EG <28 semanas y un PN <1200 g. Luego de ser dicotomizadas, para ambas se calcularon valores-p <0.05 y ORs >1. En este análisis se incluyó también a la variable vía de parto vaginal y se corroboró su asociación no significativa con. NT. la HIV calculada previamente (valor-p >0.05).. Diseño del modelo predictivo a partir de la subcohorte de «diseño». -U. De los dos modelos predictivos obtenidos de la SCD como resultado del análisis. A. de RLB multivariado, fue elegido aquel diseñado mediante la eliminación progre-. IN. siva paso a paso hacia atrás de variables no significativas, por ser más parsimo-. ED. IC. nioso (Tabla 3).. M. Tabla 3. Análisis multivariado de regresión logística binaria en la subcohorte de «diseño». DE. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) I.C.e/ de 95%. β. Valor-p†. ORd/ ajustado. -0.570. <0.031. 1.768. 1.403. 2.413. -1.541. <0.001. 4.669. 3.789. 6.216. -1.197. <0.001. 3.310. 1.996. 4.492. Reanimación cardiopulmonar. -0.282. <0.005. 1.326. 1.005. 2.115. Necesidad de SVMc/. -0.285. <0.040. 1.330. 1.045. 2.206. Corioamnionitis EGa/. AD. Variables <28 semanas. CU. LT. Peso al nacer <1200. gb/. Inferior. Superior. FA. a/ EG, edad gestacional; b/ g, gramos; c/ SVM, soporte ventilatorio mecánico; d/ OR, odds ratio; e/ I.C., intervalo de confianza † Mediante prueba de Wald. Fuente: Elaboración propia.. De las siete variables, cinco fueron identificadas como significativas e incluidas en el modelo predictivo derivado de la SCD: la corioamnionitis, la EG <28 semanas, el PN <1200 g, el recibir RCP y la necesidad de SVM (Tabla 3). El modelo seleccionado fue significativo, χ2(5) =33.66, valor-p <0.0001. Explicó entre el 69.2%. - 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. (R2 de Cox & Snell) y el 75.5% (R2 de Nagelkerke) de la proporción de varianza de HIV y clasificó correctamente con una precisión del 73.18%. La sensibilidad fue del 67.27% y la especificidad del 79.09% (índice J-Youden =0.46). Los VPP y VPN fueron del 76.29% y del 70.73%, respectivamente.. NT. La representación de la curva ROC para el modelo derivado de la SCD se observa en la Figura 2.A. Su ABC-ROC fue de 0.76 (I.C. de 95%: 0.68-0.83) y la. A. -U. evaluación de su calibración indicó un valor χ2(5) de 2.34, con un valor-p =0.80.. IN. Validación del modelo predictivo en la subcohorte de «validación». IC. Luego de diseñar un modelo predictivo de HIV a partir de la SCV con las varia-. ED. bles incluidas previamente en el modelo derivado de la SCD, los coeficientes de. M. regresión (logs de las ORs) de ambos modelos fueron comparados (Tabla 4).. DE. Tabla 4. Comparación de los coeficientes de regresión† (log de las odds ratios) predictores de HIV en RNPTs de la subcohorte de «diseño» y «validación». Variables. LT. AD. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) SCD. SCV. f/. I.C. de 95% ORe/ ajustado Inferior Superior. I.C. de 95% ORf/ ajustado Inferior Superior. 1.768. 1.403. 2.413. 1.925. 1.500. 2.763. EGa/. <28 semanas. 4.669. 3.789. 6.216. 4.910. 3.492. 5.678. Peso al nacer <1200 gb/. 3.310. 1.996. 4.492. 3.161. 2.161. 4.044. RCPc/. 1.326. 1.005. 2.115. 1.857. 1.019. 3.028. 1.330. 0.745. 2.206. 1.287. 1.149. 1.978. FA. CU. Corioamnionitis. Necesidad de. SVMd/. a/ EG, edad gestacional; b/ g, gramos; c/ RCP, reanimación cardiopulmonar; d/ SVM, soporte ventilatorio mecánico; e/ OR, odds ratio; f/ I.C., intervalo de confianza † Mediante prueba de Wald Fuente: Elaboración propia.. - 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. IN. A. -U. NT. A. FA. CU. LT. AD. DE. M. ED. IC. B. Figura 2. A, Curva ROC de discriminación de RNPTs que tuvieron HIV frente a quienes no la tuvieron en la SCD. El ABC-ROC fue 0.76 (I.C. de 95%: 0.68-0.83). B, Curva ROC de discriminación de RNPTs que tuvieron HIV frente a quienes no la tuvieron en la SCV. El ABC-ROC fue 0.79 (I.C. de 95%: 0.74-0.88) para el modelo derivado de la SCD y 0.81 (I.C. de 95%: 0.75-0.87) para el modelo derivado de la SCV. Fuente: Elaboración propia.. - 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Fueron similares a excepción de dos de ellos: las ORs de HIV fueron mayores en la SCV si los RNPTs presentaban una EG <28 semanas y un PN <1200 g (valorp <0.05) (Tabla 4). Además, tras ser aplicado en la SCV, el modelo predictivo derivado de la SCD tuvo una ABC-ROC de 0.79 (I.C. de 95%: 0.74-0.88), y la del. NT. modelo derivado de la SCV fue de 0.81 (I.C. de 95%: 0.75-0.87) (Figura 2.B). La diferencia entre ambas no fue significativa (valor-p =0.07). El ajuste del modelo. A. -U. derivado de la SCD en la SCV mostró una adecuada calibración (valor-p >0.05).. IN. Sistema de puntuación de riesgo. IC. Tanto el algoritmo que permitió la conversión de los coeficientes de regresión. ED. (β) a números enteros como la cantidad de puntos dados a las diferentes categorías. M. de cada una de las cinco variables se muestran en la Tabla 5.. DE. Tabla 5. Algoritmo para calcular los valores de puntos para el sistema de puntuación de riesgo de HIV. Variables. CU. LT. Corioamnionitis. AD. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017). EGa/ <28 semanas. FA. Peso al nacer <1200. Categorías. Valor (V). β(V-VREF). β(V-VREF)/B. 0.570. No*. 0 (VREF). 0.000. 0. Sí *. 1 (VREF). 0.570. 2. No*. 0 (VREF). 0.000. 0. Sí *. 1 (VREF). 1.541. 5. No*. 0 (VREF). 0.000. 0. Sí *. 1 (VREF). 1.197. 4. No*. 0 (VREF). 0.000. 0. Sí *. 1 (VREF). 0.282. 1. No*. 0 (VREF). 0.000. 0. Sí *. 1 (VREF). 0.285. 1. 1.541 gb/. RCPc/. Necesidad de SVMd/. Puntos. βe/. 1.197 0.282 0.285. a/ EG, edad gestacional; b/ g, gramos; c/ RCP, reanimación cardiopulmonar; d/ SVM, soporte ventilatorio mecánico; e/ β, coeficiente de regresión * Categoría de referencia Fuente: Elaboración propia.. - 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. La puntuación total fue la suma de la cantidad de puntos por la corioamnionitis (0 para ausente o 2 para presente), la EG (0 para ≥28 semanas o 5 para <28 semanas), el PN (0 para ≥1200 g o 4 para <1200 g), la RCP (0 para no recibida o 1 para recibida) y la necesidad de SVM (0 para no necesario o 1 para necesario). Las pun-. NT. tuaciones totales iban desde 0 a 13, siendo estas últimas las puntuaciones totales mínima y máxima, respectivamente.. -U. Para estimar individualmente el riesgo predicho de HIV en un RNPT se diseñó. A. un sistema simplificado de puntuación de riesgo de siete pasos secuenciales: se cal-. IN. culó la cantidad de puntos para cada uno de los cinco predictores (pasos del 1.º al. IC. 5.º) y luego se sumaron dando lugar a una puntuación total (paso 6.º). Esta última. M. ED. se convirtió en un porcentaje de riesgo (paso 7.º) (Tabla 6 y Anexo 3).. DE. Tabla 6. Sistema simplificado de puntuación para estimar el riesgo de HIV en RNPTs. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) Predictor. Categoría. 1.º. Corioamnionitis. Ausente. 0. Presente. 2. ≥28. 0. <28. 5. ≥1200. 0. <1200. 4. No recibida. 0. Recibida. 1. No necesario. 0. Necesario. 1. LT. AD. Paso. FA. CU. 2.º. EGa/ (semanas). 3.º. PNb/ (gramos). 4.º. RCPc/. 5.º 6.º. Necesidad de SVMd/. Suma de las puntuaciones previas. Puntos. 0-13. a/ EG, edad gestacional; b/ PC, peso al nacer; c/ RCP, reanimación cardiopulmonar; d/ SVM, soporte ventilatorio mecánico Fuente: Elaboración propia.. - 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. Tabla 6. Sistema simplificado de puntuación para estimar el riesgo de HIV en RNPTs (Cont.). Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) Paso. Predictor. Categoría. 7.º. Puntuación total. Puntos Riesgo (%) 18.18†. 20.00‡. 1. 37.93†. 35.29‡. 2. 41.18†. 38.46‡. 3. 28.13†. 42.11‡. -U. NT. 0. 4 5. 50.00‡. 50.00†. 62.50‡. 66.67†. 66.67‡. 61.90†. 63.64‡. 87.50†. 75.00‡. 85.71†. 50.00‡. A. 6. 64.29†. IN. 7 8. IC. 9. ED. 10 11. M. 12 13. 80.00† 100.00‡ 100.00†. 66.67‡. 83.33† 100.00‡ 100.00† 100.00‡. AD. DE. Para estimar individualmente el riesgo predicho de HIV en un RNPT las puntuaciones de predictor se calcularon en los pasos del 1.º al 5.º y luego se sumaron para obtener una puntuación total (paso 6.º), misma que se convirtió en un porcentaje de riesgo (paso 7.º). † Obtenido de la SCD ‡ Obtenido de la SCV. LT. Fuente: Elaboración propia.. CU. Las 14 puntuaciones totales fueron colapsadas –es decir, agrupadas– en catego-. FA. rías según la similitud estadística de sus estimaciones de riesgo en la SCD. En consecuencia, se identificaron cuatro categorías: riesgo bajo (0 puntos), riesgo mode-. rado (1-3 puntos), riesgo alto (4-7 puntos) y riesgo muy alto (≥8 puntos) (Tabla 7); con riesgos de HIV que iban desde el 18.2% (I.C. de 95%: 13.1-23.3) en el 10% de la SCD considerado de bajo riesgo, hasta el 88.2% (I.C. de 95%: 83.9-92.5) en el 15.5% –de la misma subcohorte– considerado de muy alto riesgo.. - 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. La Tabla 7 muestra también el rendimiento de la categorización de las puntuaciones totales de riesgo utilizando los mismos valores de corte y categorías tanto en la SCD como en la SCV. En la SCV, los riesgos de HIV fueron similares a aquellos de la SCD, yendo desde el 20% (I.C. de 95%: 12.5-27.5) en el 9.1% de la SCV. NT. considerado de bajo riesgo, hasta el 81.3% (I.C. de 95%: 74.0-88.6) en el 14.5% – de la misma subcohorte– considerado de muy alto riesgo. Entre ambas subcohortes,. -U. la diferencia de sus riesgos estimados no fue significativa (valores-p >0.05) en nin-. IN. A. guna de las categorías.. IC. Tabla 7. Categorización de las estimaciones de riesgos de HIV en los RNPTs de las subcohortes de «diseño» y «validación». ED. Hosp. Belén de Trujillo, Hosp. Regional Docente de Trujillo y Hosp. V. Lazarte E. (2010-2017) SCD. n (%). Bajo. 1-0. Moderado. 1-3. Alto. 4-7. Muy alto. M. (n = 220). Puntuación. (n = 110) a/. n (%). Riesgo (%); I.C.a/. 22 (10.0). 18.2; (13.1-23.3). 10 (09.1). 20.0 (12.5-27.5). 95 (43.2). 35.8; (29.5-42.1). 49 (44.5). 38.8 (29.7-47.9). 69 (31.4). 60.9; (54.5-67.3). 35 (31.8). 60.0 (50.8-69.2). 34 (15.5). 88.2; (83.9-92.5). 16 (14.5). 81.3 (74.0-88.6). DE. Riesgo (%); I.C.. AD. Categoría de riesgo. SCV. 1≥8. LT. a/ Intervalo de confianza de 95%. FA. CU. Fuente: Elaboración propia.. - 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. IV. DISCUSIÓN Este estudio ha diseñado un modelo clínico predictivo de HIV (de cualquier grado) en RNPTs en una subcohorte, y lo ha validado a través de su aplicación en otra. La estimación de la asociación de las variables predictivas identificadas en la. NT. SCD fue similar a la encontrada en la SCV. Tras ser aplicado en la SCV, el modelo tuvo adecuadas discriminación y calibración. El modelo clínico predictivo obtenido. -U. devino en un sistema simplificado de puntuación de riesgos para estimar y catego-. A. rizar el riesgo de tener HIV.. IN. Aun cuando son numerosos los factores de riesgo perinatales, obstétricos y neo-. IC. natales identificados por muchos otros estudios, las variables clínicas incluidas en. ED. este modelo clínico predictivo de HIV solo fueron cinco: la corioamnionitis, la EG. M. <28 semanas, el PN <1200 g, la RCP y la necesidad de SVM. Tanto en la SCD. DE. como en la SCV. Dichas variables se asociaron significativamente con un mayor riesgo de tener HIV en RNPTs cuando ingresaron aislada y simultáneamente en el. AD. análisis de RLB (predictores univariados y multivariados, respectivamente). Tras la. LT. revisión de la literatura, hallazgos tanto similares como contradictorios a los de este estudio han sido reportados previamente por investigaciones que evaluaron la aso-. CU. ciación aislada entre cada una de las variables predictores y la HIV en RNPTs.. FA. Las evidencias son múltiples y, a la vez, contradictorias con respecto a si la co-. rioamnionitis se asocia a un mayor riesgo de HIV en RNPTs. Este estudio estimó un riesgo de casi el doble de tener HIV –de cualquier severidad– en RNPTs con corioamnionitis (OR: 1.77; I.C. de 95%: 1.40-2.41); mientras que el estudio pros-. pectivo de Soraisham et al. (2009)46 informó que los RNPTs <33 semanas expuestos a corioamnionitis tenían mayor probabilidad de tener HIV grave en comparación. - 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. con aquellos sin corioamnionitis (22% vs. 11%, valor-p <0.001) y calculó –también mediante RLB multivariada– una OR de 1.62 (I.C. de 95%: 1.17-2.24). Otros estudios observacionales reportan magnitudes de riesgo ligeramente mayores: Kasper et al. (2011)16 hallaron una OR de 2.32 (I.C. de 95%: 1.10-5.09) de HIV en pacien-. NT. tes con corioamnionitis y aislamiento de Ureaplasma spp.; Zanardo et al. (2008)47, un RR de 2.05 (I.C. de 95%: 1.1-3.6)3; entre otros48,49. No solo se desconocen las. -U. bases fisiopatológicas de la influencia de la corioamnionitis sobre el riesgo de HIV,. A. sino que también –en contraste a la evidencia que sugiere dicha asociación– un es-. IN. tudio prospectivo más reciente (Bierstone et al.; 201850) ha reportado que la co-. IC. rioamnionitis no se asocia con un mayor riesgo de HIV.. ED. Por otro lado, aunque le corresponde una de las OR más bajas de las calculadas. M. en este estudio (OR: 1.33; I.C. de 95%: 1.05-2.21), la necesidad de SVM mostró. DE. estar asociada significativamente con un mayor riesgo de HIV en RNPTs, probablemente debido a fluctuaciones en el FSC y aumentos de la PVC a los que contri-. AD. buiría. Dicha asociación ha sido también informada por Aly et al. (2012)26 tras es-. LT. tudiar el papel del SVM en el desarrollo de HIV en neonatos con MBPN; sin embargo, la OR que calcularon fue considerablemente mayor (OR: 2.7; I.C. de 95%:. CU. 1.1-6.6, valor-p =0.03), posiblemente debido a las diferencias clínicas entre las. FA. muestras empleadas. Al igual que el SVM, la aplicación de RCP generaría fluctuaciones en el FSC y. aumentos de la PVC. Un estudio reciente (Handley et al.; 201527) describió la relación entre la RCP en sala de partos y los resultados a corto plazo en una cohorte de 13758 RNPTs extremos (de 22 a <28 semanas). Reportaron que aquellos de 24 a <26 semanas quienes recibieron RCP tuvieron mayor riesgo de HIV grave (OR:. - 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. 1.36; I.C. de 95%: 1.07-1.72), mientras que los de 26 a <28 semanas tuvieron mayor riesgo de HIV (OR: 2.10; I.C. de 95%: 1.56-2.82). Dichos resultados comulgan con los de este estudio (OR: 1.33; I.C. de 95%: 1.01-2.12) a pesar de la diferencia de tamaños muestrales y edades promedio.. NT. Múltiples estudios han observado que el riesgo de HIV y su gravedad aumentan con la disminución de la EG y el PN8,9, siendo consistentes con la fragilidad de la. -U. MG propia de la prematuridad como elemento primordial en la patogénesis de la. A. HIV. En este estudio, ambas variables mostraron influir de manera independiente. IN. en el riesgo de HIV, poseyendo las dos mayores estimaciones de riesgo (OR: 4.67,. IC. I.C. de 95%: 2.79-7.82 y OR: 3.31, I.C. de 95%: 2.00-5.49; respectivamente). Aun-. ED. que se considera que la HIV se presenta con mayor frecuencia en RNPTs con EG. M. <32 semanas y PN <1500 g; en este estudio, la EG <28 semanas y el PN <1200 g. DE. fueron identificados como los mejores puntos de corte para dicotomizar su naturaleza cuantitativa. Coincidentemente, el punto de corte de 28 semanas para la EG se. AD. relaciona con la edad a partir de la cual la MG inicia su proceso de atrofia (disminuyendo su celularidad y vascularización) hasta ausentarse por completo con la ma-. CU. EG.. LT. durez4, por lo que es lógico que la prevalencia de HIV disminuya a partir de dicha. FA. Si bien solo cinco variables fueron incluidas en el modelo predictivo derivado. de la SCD y validado en la SCV, un total 10 variables fueron consideradas y abordadas en este estudio como potencialmente predictivas de HIV en RNPTs. Las cinco variables que fueron excluidas del modelo predictivo fueron el SHG, la vía de parto vaginal, el SDR, el perfil de coagulación alterado y la trombocitopenia.. - 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. En este estudio, aunque la tasa de HIV fue mayor en RNPTs expuestos a algún SHG (es decir, preeclampsia leve y severa, eclampsia, síndrome HELLP e hipertensión gestacional), dicha diferencia no fue significativa; siendo este resultado concordante con los reportados en el estudio transversal de Cetinkaya et al.18 en. NT. 2010 (21.6% vs. 15.2%, valor-p =0.57) y el retrospectivo de Mendola et al.19 en 2015 (4.7% vs. 4.4%, valor-p >0.05), tras comparar –ambos estudios– las morbili-. -U. dades perinatales en RNPTs de madres con preeclampsia y sin ella. Sin embargo,. A. la significancia en la asociación HIV-SHG sí fue hallada por el estudio retrospec-. IN. tivo de Kim et al. (2006)51, en el cual se compararon los resultados neonatales de. IC. RNPTs de gestaciones complicadas con síndrome HELLP o preeclampsia severa. ED. frente a aquellos de RNPTs de madres normotensas. Se informó que el riesgo de. M. HIV era significativamente mayor en aquellos de madres con el síndrome HELLP. DE. y eclampsia severa en comparación con aquellos de madres normotensas (61.9% vs. 4%, valor-p <0.0001 y 26% vs. 4%, valor-p =0.0070, respectivamente). Contra-. AD. riamente, el estudio multicéntrico de Shankaran et al. (2014)17 –también a través de. LT. un modelo de RLB multivariado– mostró no solo una asociación HIV-preeclampsia significativa, sino también una disminución del riesgo de HIV si la preeclampsia. CU. estaba presente antes del nacimiento (valor-p <0.001). Este estudio no ha podido. FA. ensayar posibles explicaciones para tales discrepancias en los resultados. Entre los factores neonatales y posnatales hematológicos, los resultados de este. y otras investigaciones no son concluyentes con respecto a la influencia de la alteración del perfil de coagulación y de la trombocitopenia sobre el riesgo de HIV en RNPTs. En este estudio, la trombocitopenia y los defectos de la coagulación fueron especialmente comunes entre los RNPTs con HIV; sin embargo –al igual que con. - 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. el SHG–, no se halló significancia en dicha asociación. Tampoco lo hizo el estudio retrospectivo de Refsum et al. (2018)52. Sus resultados sugieren que la trombocitopenia es un elemento con menor participación de la anticipada en la patogénesis de la HIV en RNPTs. Un estudio que respalda indirectamente la ausencia de dicha. NT. significancia es el de Tran et al. (2012)34, el cual informó del fracaso de la terapia procoagulante –plasma fresco congelado– en la reducción de la tasa de HIV en. -U. RNPTs <26 semanas. Estos resultados se explicarían en la participación exclusiva. A. del binomio “MG frágil por prematuridad - FSC alterado” en la patogénesis de la. IN. HIV en RNPTs, donde la alteración del perfil de coagulación y la trombocitopenia. IC. no son relevantes. En discordancia, numerosos estudios observacionales, como los. ED. de von Lindern et al. (2011)32, Salonvaara et al. (2005)53 y Poralla et al. (2012)33 –. DE. res y la HIV en RNPTs.. M. por citar algunos–, han reportado una asociación significativa entre estos dos facto-. Tampoco está claro si la vía de parto vaginal influye sobre el riesgo de HIV en. AD. RNPTs. Durante el trabajo de parto y el parto vaginal, la compresión y modelamiento de la cabeza fetal, por el útero y los músculos del canal del parto, aumentan. LT. la PVC, lo que –teóricamente– podría promover la génesis de HIV en RNPTs. Así. CU. lo respalda el estudio de Osborn et al. (2003)54, que informó que los RNPTs con. FA. HIV temprana (diagnosticada en las seis primeras horas de vida extrauterina) de dos cohortes prospectivas tuvieron significativamente más probabilidades de nacer por parto vaginal (OR: 13.29 y OR: 18.15). A este estudio se suma el de Dani et al. (2010)55, quienes, además de hallar una significativa mayor tasa de HIV en RNPTs <28 semanas de EG nacidos por parto vaginal (45% vs. 20%, valor-p <0.0001), demostraron que la cesárea disminuía el riesgo de desarrollar HIV (RR: 0.42; I.C.. - 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. de 95%: 0.28-0.63). Sin embargo, tanto los resultados de este como de otros estudios observacionales reportan tasas similares de HIV entre RNPTs nacidos por vía vaginal y aquellos nacidos por cesárea: 35.9% vs. 37.3%, valor-p =0.69 (Zhu et al.; 2014)56; OR: 0.99, I.C. de 95%: 0.84-1.17 (Werner et al.; 2013)57.. NT. Aun cuando son múltiples los estudios que han reportado factores de riesgo y predictores univariados de HIV en RNPTs –muchos de ellos se discutieron líneas. -U. arriba–, son escasas las propuestas de modelos predictivos (predictores multivaria-. A. dos) de HIV. Entre estos modelos predictivos está el pionero de van de Bor et al.. IN. (1987)58, el de Luque et al. (2014)59 y el de Huvanandana et al. (2017)60, de los. IC. cuales solo el segundo desarrolló –al igual que el presente estudio– un sistema de. ED. puntuación de riesgo de HIV orientado a evaluar individualmente el riesgo de HIV. M. en un RNPT. Con más de tres décadas de antelación y, aun así, en consonancia con. DE. este estudio, Van de Bor et al –además de incluir factores maternos, prenatales y postnatales en su modelo predictivo de HIV– informaron que la EG era el predictor. AD. más importante tanto para la incidencia como para la gravedad de la HIV. Por otro. LT. lado, el modelo de Luque et al. incluyó ocho predictores: EG, SVM, uso de corticoides antenatales, Apgar al 1.º minuto, PN, vía de parto por cesárea, sexo mascu-. CU. lino y síndrome de distrés respiratorio. De ellos, el presente estudio coincidente-. FA. mente incluyó cuatro en el modelo predictivo; no evaluó tres (uso de corticoides antenatales, Apgar al 1.º minuto y sexo) y no encontró un mayor riesgo de HIV para la vía del parto vaginal. Finalmente, Huvanandana et al. optaron por diseñar un modelo basado en parámetros hemodinámicos (presión arterial y frecuencia cardiaca) y signos respiratorios.. - 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación UNT. En el marco del desempeño estadístico e independientemente de las variables incluidas y excluidas, el modelo predictivo de HIV en RNPTs derivado de la SCD tuvo una discriminación adecuada, expresada a través de una ABC-ROC razonablemente buena en la SCD (0.76) que se mantuvo casi invariable en la SCV (0.79).. NT. Una ABC-ROC de 0.75 indica que, en el 75% de los casos, el modelo asignó una probabilidad pronosticada más alta para un RNPT que tuvo HIV que para uno que. -U. no la tuvo. Tras ser aplicados en la SCV, la mayor capacidad de discriminación del. A. modelo derivado de la SCV frente a aquel derivado de la SCD (ABC-ROC: 0.79;. IN. I.C. de 95%: 0.74-0.88 vs. 0.81; I.C. de 95%: 0.75-0.87) probablemente responde a. IC. una sobrestimación propia y consecuente a que su cálculo se realizó en la misma. ED. subcohorte de la cual fue derivado. Sin embargo, la diferencia no significativa entre. M. las capacidades de discriminación del modelo derivado de la SCD y de la SCV. DE. evidenció un apropiado grado de generalización. Mientras que ciertos estudios previos concluyen en modelos predictivos de HIV. AD. con capacidades predictivas similares a la de este estudio, otros modelos la superan.. LT. Así, el modelo predictivo de HIV severa propuesto por Luque et al. (2014)59 mostró una ABC-ROC de 0.79 tras su diseño y de 0.76 cuando fue evaluado, valores muy. CU. similares a los de este estudio –salvo por su orden inverso. Estas similitudes podrían. FA. explicarse por la inclusión únicamente, en ambos modelos, de predictores clínicos –cuatro de los cuales, coincidentemente, fueron comunes a los de este estudio. Sin embargo, es importante precisar que Luque et al. restringieron su modelo predictivo a los grados III y IV de HIV en RNPTs de MBPN, mientras que este estudio abarcó la totalidad de grados de HIV en RNPTs de cualquier PN. Huvanandana et al. (2017)60, por otro lado, diseñaron un modelo predictivo con una ABC-ROC mucho. - 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajo la misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.