Validacion concurrente del proceso de fabricacion de levosulpirida 25mg / 2ml solución inyectable

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO. Q. UI M. IC A. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI O. VALIDACION CONCURRENTE DEL PROCESO DE. Y. FABRICACION DE LEVOSULPIRIDA 25mg / 2mL. AC I. A. SOLUCIÓN INYECTABLE. M. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. FA R. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL. DE. DE. CA. QUÍMICO FARMACÉUTICO. TE. AUTOR: BACHILLER MARTHA CECILIA ESQUIVEL SANCHEZ Mg. FANNY MARÍN CACHO. BI. BL. IO. ASESOR:. TRUJILLO-PERU 2013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Agradecimientos. IC A. A DIOS por brindarme luz y guía en. Q. UI M. este largo camino de la vida.. BI O. A mi madre, Elvira Sánchez, ejemplo de fortaleza, esfuerzo y perseverancia. A mis. Y. hermanos por todo el apoyo en cada uno de mis días, los amo pues son todo para. AC I. A. mí.. M. A mí estimado profesor José Del Carmen. FA R. Villalobos Torres, símbolo de lucha y. TE. CA. DE. fortaleza ante todas las adversidades.. Se dice que amigos se conocen en los momentos difíciles, por eso gracias por compartir cada. IO. una de las experiencias universitarias, aquellos con lo que compartimos las horas de extensas. BL. lecturas, complicadas formulas y mucho esfuerzo. Gracias: Arturo, Richard, Lucia, Janeth,. BI. Jack, Ghisel, Patty. Mas que amigos una familia.. Martha. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nuestros maestros por el apoyo, así como por la sabiduría que nos trasmitieron en el. BI O. Q. UI M. IC A. desarrollo de nuestra formación profesional.. A los miembros del jurado por su paciencia,. Y. sugerencias, aportes y tiempo dedicado a la. CA. DE. FA R. M. AC I. A. presente tesis.. A mi Asesora Fanny Marín Cacho, por vuestras. TE. enseñanzas, por haberme ayudado en la realización. BI. BL. IO. de esta tesis.. Martha. iii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. UI M. IC A. Señores miembros del jurado:. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de. Q. Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad. Informe de Internado in titulado: validación. BI O. Nacional de Trujillo-La Libertad, se somete a vuestro elevado criterio la presente concurrente del. proceso de. AC I. A. Y. fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2ml solución inyectable. Dejando a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva. Trujillo, Mayo del 2013. Martha Cecilia Esquivel Sánchez. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. calificación del presente informe de Internado.. iv. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. RESUMEN. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de. UI M. todo el mundo, los productos farmacéuticos son agentes químicos utilizados terapéuticamente para tratar o prevenir enfermedades. En el presente informe se busca controlar y mejorar el. Q. proceso de manufactura de un producto inyectable, que son medicamentos, soluciones o. terapéutica. BI O. suspensiones esterilizadas. El uso de inyectables es el reflejo de la verdadera necesidad del cuidado del paciente, por lo cual la importancia de contar con producto. Y. farmacéutico de calidad es de gran importancia. La validación es una parte integral de la. AC I. A. garantía de calidad de un producto, e implica el estudio sistemático de los sistemas, instalaciones y procesos destinados a determinar si cumple con las funciones previstas de forma. FA R. M. adecuada y siempre según lo especificado.. La calidad del medicamento deriva de una cuidadosa y sistemática atención de todos y cada. DE. uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto final. Para alcanzar este nivel de garantía los medicamentos requieren. CA. cumplir parámetros de calidad que se han establecido. Un proceso validado es un proceso que se ha demostrado que proporciona un alto grado de garantía de que los lotes que se han. TE. producido y se producirán reúnen las especificaciones y ha sido formalmente aprobadas. Un. IO. proceso validado garantiza la producción de un producto en concordancia con la calidad. BI. BL. requerida y es beneficiosa para el paciente y la entidad fabricante.. v. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ABSTRACT. The pharmaceutical industry is an important element of health care systems worldwide,. UI M. pharmaceuticals are chemicals used therapeutically to treat or prevent disease. This report seeks to control and improve the manufacturing process of an injectable product, which are drugs,. Q. sterile solutions or suspensions. The use of injectables is the true reflection of therapeutic. BI O. necessity of patient care, so the importance of quality pharmaceutical product is very important. Validation is an integral part of ensuring product quality, and involves the systematic study of. Y. the systems, facilities and processes to determine whether it meets its intended functions. AC I. A. adequately and provided as specified.. M. The quality of the product derived from a careful and systematic attention every step of the. FA R. production process, from research to the latest analysis of the final product. To achieve this level of assurance required medications meet quality parameters that have been set. A validated. DE. process is a process that has been shown to provide a high degree of assurance that batches that have occurred and produced meet specifications and has been formally approved. A validated. CA. process ensures the production of a product according to the required quality and it is beneficial. BI. BL. IO. TE. to the patient and the manufacturer entity.. vi. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Pag.. IC A. ÍNDICE GENERAL. UI M. Agradecimientos............................................................................................ii. Q. Presentación…...............................................................................................iv. BI O. Resumen…………………………………………………………………....v. A. Y. Abstract……………….……………………………………………………vi. INTRODUCCIÓN…….……………………………………….. 1. II.. MATERIAL Y MÉTODO……………………………………... 5. III.. RESULTADOS………………………………………………… 15. IV.. DISCUSIÓN…………………………………………………….. 26. V.. CONCLUSIÓNES………………………………………………. 29. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………..……….30. DE. FA R. M. AC I. I.. BI. BL. IO. TE. CA. VII. ANEXOS ………………………………………………….........33. vii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud. Al. IC A. elaborar sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar o mejorar la calidad de vida, no puede haber el mínimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y. UI M. fabricación, se exige una mejora continua y máximas garantías de la calidad. 1, 2, 3.. La calidad del medicamento deriva de una cuidadosa y sistemática atención de todos y cada uno. Q. de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el. BI O. producto final. Para alcanzar este nivel de garantía los medicamentos requieren. cumplir. parámetros de calidad que se han establecido previamente en una serie de guías como Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), Food and Drug Administration (FDA),. Y. Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). De acuerdo con el axioma “la calidad no se controla en. A. un producto, la calidad se construye durante su fabricación”, y el avance para conseguir un total. AC I. dominio de la calidad, es cuando surge el concepto de validación. 4, 5, 6.. M. El término validación según la Guía de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es la acción. conduce a. FA R. que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo, material, actividad o sistema resultados previstos. Según la FDA es establecer evidencia documentada que. proporciona un alto grado de aseguramiento que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad. DE. predeterminados. Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM, los cuales deben efectuarse conforme a protocolos previamente definidos, estos son documento que. CA. indica cómo se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba. TE. aceptable, prestándose mayor atención a la validación de los procedimientos de proceso, limpieza. IO. y de los métodos analíticos. 4, 5, 6, 7.. BL. Los tres componentes de la definición de validación son: evidencia documentada, incluye los. experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones. BI. de producto en proceso, terminado, y el proceso de fabricación aprobado; la reproducibilidad, que asegura la fabricación de múltiples lotes ,por lo menos tres, de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible y las especificaciones y atributos de calidad predeterminados, que son los controles para el producto en proceso y las especificaciones para el producto terminado, las cuales son establecidas durante del proceso. 4, 5, 6, 7.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Así también se considera elementos indispensable en el proceso de validación: Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición y los valores correspondientes, conocidos de una magnitud realizada por un patrón de referencia. Calificación de. instalación: Es la realización y. IC A. comprobación que garantiza el equipamiento de equipos, instrumentos y sistemas, usados en los procesos de fabricación, los cuales ha sido seleccionados e instalado correctamente y están de. UI M. acuerdo con las especificaciones establecidas para los procesos. Calificación de operación: Es la realización de comprobación para garantizar que un elemento del proceso o el proceso en su conjunto, y que el producto obtenido cumplen con los criterios de aceptación. Calificación de. Q. desempeño: Establecimiento de confianza a través de la realización de comprobaciones de que. BI O. un producto terminado, producido por un proceso específico reúne todo los requerimientos de funcionalidad y seguridad para su liberación. 4, 5, 6, 7.. Y. Sabiendo que la validación de procesos es una herramienta indispensable en la industria. A. farmacéutica, es necesario que las áreas, equipos e instrumentos, incluyendo aquellos usados. AC I. para el muestreo, deben estar diseñados, construidos, adaptados, ubicados, calibrados, calificados según sea requerido por las operaciones que se lleven a cabo, deben cumplir los requisitos del laboratorio y las especificaciones del estándar correspondiente. Los cuales son. verificados,. FA R. M. calificados y/o calibrados regularmente. 8, 9, 10.. Hoy existen básicamente tres aproximaciones a la validación de un proceso de fabricación: validación Retrospectiva, estudio para demostrar y establecer una evidencia documentada de. DE. que un proceso hace lo que estaba previsto sobre la base de una revisión y análisis de información histórica; validación Prospectiva, estudio para demostrar y establecer. una evidencia. CA. documentada de que un proceso hace lo que está previsto basado en un protocolo planificado y validación Concurrente, estudio que demuestra y establece evidencia documentada que un. TE. proceso hace lo que debe hacer basado en la información generada durante una implementación. IO. real del proceso. 11, 12, 13.. BL. La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, esto para cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobre todo por brindar un producto verdaderamente. BI. eficaz a la población; por ello, la industria farmacéutica se ha preocupado de implementar metodologías que intenten garantizarla. Es así, como la Validación se hace indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. 11, 12, 13.. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la industria se fabricación diferentes formas farmacéuticas, entre ellas tenemos sólidos, semisólidos, líquidos no estériles, formas gaseosas y líquidos y preparados estériles. La fabricación de líquidos estériles, es proceso en el que se debe cumplir con requisitos especiales, con vistas a minimizar los riesgos de contaminación microbiológica, partículas y por endotoxinas,. IC A. lo que depende en gran medida de la habilidad, conocimientos, entrenamiento y actitud del personal involucrado. En consideración a los requisitos especiales de fabricación de productos. UI M. estériles se considera las siguientes definiciones: Área crítica: Es un área limpia clasificada diseñada para prevenir la contaminación microbiana, en la cual existe un alto nivel de control microbiológico, ya que en ella tienen lugar pasos del proceso donde no se permite la. Q. contaminación microbiana. Estas áreas se clasifican como A. Esterilización: Destrucción y/o. BI O. remoción de toda forma de vida por medio de agentes físicos o químicos. Esterilidad: Ausencia de microorganismos vivos. Producto estéril: Producto que requiere esterilidad, la cual es diseñada. Y. y garantizada a través de un procesamiento aséptico. 11, 12, 13. A. La producción de preparaciones estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias, y el ingreso a las. AC I. cuales debe efectuarse a través de cierres de aire herméticos, tanto para el personal como para los materiales. Cada operación requiere un nivel apropiado de limpieza para reducir al mínimo los. M. riesgos de la contaminación particulada o microbiana del producto, por ello suministra solamente aire que haya pasado a través de filtros de alta eficiencia (HEPA). Las áreas limpias destinadas a. FA R. la fabricación de preparaciones estériles se clasifican, según las características exigidas del aire, en grados A, B, C, y D. La clasificación se determina en base al número máximo permitido de partículas no viables/ m3: Clase A, partículas de 0.5 µm(3 500); 5 µm (0), estas son las. DE. especificaciones que deben cumplirse para las áreas de fabricación de productos estériles . 14, 15,16.. CA. En esta sección las operaciones se dividen en tres categorías: la primera, en la cual la preparación se sella en su recipiente final y se somete a una esterilización terminal; la segunda, en la cual la. TE. preparación se esteriliza por filtración; y la tercera, en la cual la preparación no puede esterilizarse ni por filtración ni en forma terminal y, por consiguiente, debe producirse con. BL. IO. materiales de partida estériles y en una forma absolutamente aséptica. 14, 15,16. Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable es un producto fabricado en el Laboratorio. BI. Farmacéutico Albis S.A. Distribuido a nivel nacional y algunos países de América Latina. Esta. indicado en tratamiento de náuseas y votimos, trastornos funcionales de la motilidad gástrica, trastornos digestivos provocados por radioterapia, cobaltoterapia y quimioterapia antineoplásica. El principio activo responsable es Levosulpirida el cual es un agente pro-cinético digestivo con actividad en distintos niveles del tracto gastrointestinal en base a un mecanismo de acción específico sobre los receptores de Dopamina, aumentando el tono del esfínter esofágico y facilita. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. el vaciado gástrico, normalizando el tránsito intestinal y disminuye el peristaltismo. La administración prolongada puede ocasionar. trastornos, como amenorrea, ginecomastia,. galactorrea y alteraciones de la libido, por la acción del Levosulpirida sobre la funcionalidad del. IC A. eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Este caso se ha reportado en 10 % de los pacientes. 17,18,19.. Por lo tanto la validación del proceso de fabricación de este producto debe ser sistemática y estar. UI M. basada en la identificación de las variables del proceso que más influyen en las características de calidad, con el objeto de obtener un método de fabricación y control, establecidos y calificados, de manera que se asegure de alcanzarán todas las especificaciones del producto. Frente a lo. Q. mencionado es importante conocer si el proceso de fabricación de Levosulpirida 25mg/2mL. BI O. solución inyectable cumple con los parámetros de validación concurrente establecidos por las. Y. BPM. A. OBJETIVO GENERAL. AC I. Determinar si el proceso de fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución Inyectable cumple. FA R. OBJETIVOS ESPECIFICOS. M. con los parámetros se validación concurrente establecidos por las BPM..  Reportar las condiciones de calificación de los equipos y áreas de producción vinculados. DE. al proceso de fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable  Verificar que el personal involucrado en el proceso se encuentre. adecuadamente. CA. capacitado.. TE.  Realizar la evaluación estadística de los parámetros de confiabilidad para validación de. BI. BL. IO. un proceso prospectivo.. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y MÉTODO. 2.1 MATERIAL 2.1.1 Universo: Está conformado por tres lotes industriales de 46 000 mil unidades de. IC A. Levosulpirida 25mg/2mL solución inyectable por cada uno. Los cuales son fabricados consecutivamente.. 600 unidades de cada unos de los tres lotes de. UI M. 2.1.2 Muestra: Conformado por. fabricación de Levosulpirida 25mg/2mL solución inyectable, debe asegurase la representatividad del lote para ello, se establece la toma al azar de muestras durante. Q. el: inicio, medio y final del proceso. 8, 9, 10, 11.. BI O. 2.1.3 Áreas: Previo a la validación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable se verifica que la calificación de las áreas que intervienen en el proceso se encuentre vigente. Para esta calificación se realiza: controles de temperatura, humedad relativa,. Y. presión diferencial, cambios de aire por hora, conteo de partículas viables y no. A. viables. Las áreas de la planta de Laboratorio Albis S.A. que intervienen en el. AC I. proceso de validación son: Fabricación de líquidos Estériles, Lavado de Ampollas, Esterilizaciones, Área Estéril, Cabinas de Flujo laminar de filtración y envasado. 8, 9,. M. 10, 11.. FA R. 2.1.4 Equipos: Previo a la validación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectablese verifica que los equipos que intervienen en el proceso de manufactura así como los que intervienen en el análisis de control de calidad cuenten con calificación vigente. Para evidenciar se presentara los dictámenes de calificación. DE. Los equipos que intervienen en el proceso de validación son los listados a continuación. 8, 9, 10, 11.. EQUIPO. MARCA. BI. BL. IO. TE. CA. 2.1.4.1Equipos de Manufactura. Balanza de almacén. Mettler Toledo. Balanza de manufactura. Mettler Toledo. Lavadora de Ampollas Strunck. H. Strunck & Co Martin Furn. Ing Precisión Scientific Waldner. Horno Horno Tanque de Fabricación Waldner Autoclave MMM. Munchener Medizin Mechanik. Sistema de Vacío. Seitz Werke Kaiser. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.4.2Equipos de Control de Calidad EQUIPO. MARCA. Mettler Toledo Hanson R. Karl Fisher. IC A. Balanza desintegrador titulador Cromatógrafo liquido de alta resolución (HPLC) bomba inyector automático horno detector UV software. Q. UI M. Merck - Hitachi. Branson. BI O. Sonicador Disolutor. No indica. Y. incubadora. Varian. A. 2.1.5 Personal: El personal involucrado en la fabricación y el control de calidad del producto. AC I. Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable , está capacitado, posee la debida experiencia y está calificado en los procedimientos que ejecutan. Previa a esta validación se verifica la. M. calificación del personal involucrado y se cuidará de mantener una adecuada capacitación de. FA R. modo que la variabilidad del personal sea despreciable. 8, 9, 10, 11. 2.2 MÉTODO DE ESTUDIO 8. DE. 2.2.1 Selección de parámetros a estudiar Se han seleccionado los siguientes parámetros del producto con la finalidad de analizarlos, en razón de que son los parámetros que dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la cual está. CA. sujeto este proceso de manufactura; por lo que el control estadístico de ellos permitirá tener un control estadístico del proceso en sí. Además se debe considerar que el resto de los parámetros. TE. permanece constante, así como los equipos y demás aparatos utilizados; los cuales no se. IO. modificarán en el transcurso del año que se realizará la validación. 8, 9, 10, 11.. Se establece el estudio de los siguientes parámetros:. BI. BL. 2.2.1.1 Producto en proceso Aspecto pH Volumen promedio Volumen individual Análisis microbiológico. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.1.2 Producto Terminado Aspecto pH Volumen promedio. IC A. Volumen individual. Análisis microbiológico. 2.2.2 Selección de parámetros a analizar estadísticamente. UI M. Contenido de principio activo. BI O. Q. 2.2.2.1 pH: Se determinarán valores de pH durante la manufactura, envasado y como producto terminado. Esta determinación se realiza utilizando un potenciómetro con calibración y calificación vigente.. Y. 2.2.2.2 Volumen promedio: Esta determinación se realiza durante el proceso de compresión, para ello se utilizan balanzas con calibración y calificación vigente según USP.. FA R. 2.2.3 Criterios de muestreo. M. AC I. A. 2.2.2.3 Valoración del principio activo: La valoración del principio activo: ciprofloxacino clorhidrato, se realiza por cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) siguiendo la metodología validada y realizando los reportes correspondientes y utilizando un cromatógrafo líquido calificado. 8, 9, 10, 11.. Se establece que el número de muestras a tomar para la verificación de cada uno de los parámetros establecidas en el punto 2.1 debe asegurar la representatividad del lote para. DE. ello, se establece la toma al azar de muestras durante el: inicio, medio y final del proceso. 8,. 2.2.4 Especificaciones del producto. CA. El producto en el proceso y producto terminado .Debe cumplir las especificaciones de. TE. calidad establecidas en el protocolo correspondiente aprobado por DIGEMID. 5, 7.. IO. 2.2.5 Evaluación de datos. BI. BL. Para la evaluación de los datos obtenidos de este estudio, se herramientas: la estadística descriptiva y la estadística matemática.. aplicará el uso de 2. 20, 21, 22,23.. 2.2.5.1 Estadística Descriptiva: Esta herramienta implica el uso de las cartas de control que nos permite observar en forma grafica si el proceso está bajo control estadístico. En este estudio estableceremos: Limites de control superior y Limites de control inferior. Dado que el tamaño de muestras a obtenerse en esta validación para cada parámetro es menor de 10, usaremos los gráficos de control de promedios y rango. 20, 21, 22,23.. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.5.1.1 Gráficos X ó de promedios: Es el gráfico que nos muestra cualquier cambio en la media del proceso. Se grafican los límites de control superior y límite de control inferior,. se observa si los datos obtenidos de la validación. IC A. especificación y el comportamiento que muestran. 20, 21, 22,23.. están dentro de la. UI M. Cálculo de límites: Los límites se calculan con las siguientes fórmulas abreviadas: Límite De Control Superior (LSC (X)) = X + A2 R Línea central = X. BI O. Q. Límite De Control Inferior (LIC (X)) = X – A2R. Dónde: X = Promedio de promedios, A2 =Factor obtenido de la tabla de constantes. Y. para graficas de control, R= Promedio de rangos.. A. 2.2.5.1.2 Gráficos R o de rangos: El gráfico de R o de rangos es aquel que nos muestra. AC I. cualquier cambio en la dispersión del proceso. Se graficarán los límites de control superior y límite de control inferior para R y se observa si los datos obtenidos de la. M. validación están dentro de la especificación y el comportamiento que muestran. 20, 21,. FA R. 22,23.. Cálculo de los Límites: Los límites se calculan con las siguientes fórmulas abreviadas:. DE. Límite De Control Superior (LSC (R)) = D4 R Limite De Control Inferior (LIC (R)) = D3R. CA. Dónde: D4=Factor obtenido de la tabla de constantes para gráficas de control, D3=Factor. TE. obtenido de la tabla de constantes para gráficas de control R= Promedio de Rangos. Ambos gráficos nos permitirán verificar el comportamiento del proceso, si lo punto no. IO. sale de los límites y el gráfico no muestra ninguna tendencia anormal entonces la estadística matemática. 20, 21, 22,23.. BI. BL. concluiremos que el proceso está bajo control y pasaremos al uso de las herramientas de. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.5.2 Estadística Matemática: Inicialmente efectuaremos la determinación de promedios y desviaciones estándares. Luego implementaremos un estudio de capacidad y determinaremos el Cp y Cpk a través de estudios de capacidad, lo cual permite. determinar la. IC A. reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se determinarán los siguientes índices. UI M. 20, 21, 22,23.. 2.2.5.2.1Índice de capacidad del proceso (Cp): Este índice muestra la Habilidad potencial que tiene el proceso para cumplir las especificaciones de diseño. El Cp es definido como la. Q. relación del ancho de la especificación (LSE – LIE) a la variabilidad del proceso medido. BI O. (6σ). El índice Cp no toma en cuenta la localización del proceso en relación con la especificación. 20, 21, 22,23.. Limite Superior Especificado Limite Inferior Especificado 6( ). A. Y. Cp. AC I. Dónde: σ = desviación estándar, obtenida de la fórmula:. FA R. M. R d2. LSE=Limite superior especificado LIE=Limite inferior especificado. DE. R = Promedio de los rangos de la carta de control. CA. d2 = Constante de cálculo de la tabla.. 2.2.5.2.2Índice de rendimiento ó Capacidad real (Cpk): El parámetro Cpk muestra la. TE. Habilidad real que tiene el proceso. Este índice refleja tanto la localización (en relación al punto medio de la especificación) como la variabilidad del proceso medido. El máximo. IO. valor de Cpk es igual al Cp y ocurre cuando la distribución del proceso está centrado en el. BI. BL. punto medio de la especificación 20, 21, 22,23.. Se calcula según la fórmula siguiente:. Cpk. 9. Z min 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dónde: Zmin es el menor valor, obtenido de comparar los valores de Zs y Zi. Para calcular los valores de Zs y Zi se aplican las siguientes formulas:. LSE. X. Zi. X. LIE. UI M. IC A. Zs. Dónde: LSE: Límite superior especificado, LSI: Límite inferior especificado,. Q. Zs=Superior y Zi=Z inferior.. BI O. 2.2.5.2.3 Criterios de aceptación para evaluación de resultados. Para este estudio de validación concurrente, aplicaremos los siguientes criterios de 22,23.. Y. aceptación.. A. 2.2.5.2.3.1 Cartas de control: Los gráficos de X y R deben mostrar datos dentro de. AC I. especificaciones y una tendencia normal de los mismos. 22,23. M. 2.2.5.2.3.2 Control estadístico del proceso (CEP): Se basa en los cálculos de los distintos índices de capacidad, obtenidos a partir del análisis estadístico al cual fue. FA R. sometido los parámetros de estudio. Considerar la siguiente especificaciones: 22,23. DE. VALOR INDICE. Adecuado. 1<Cp< 1,33. Adecuado, pero requiere un control estricto.. IO. TE. CA. Cp> 1,33. 0,67<Cp< 1. No adecuado, requiere un análisis del proceso. Cp< 0.67. No adecuado, requiere modificaciones.. Cpk= Cp. El proceso está centrado.. Cpk<Cp. El proceso no está centrado.. BI. BL. CONDICION. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESULTADOS. IC A. III. 1. Evaluación de Equipos. UI M. 1.1 Tabla 01: Calificación de los equipos de manufactura intervinientes en la fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable N° serie/ Identificación. Estado de Calificación y/o Calibración. 2042289. Conforme. SB16001. 2113306580. Conforme. H. Strunck & Co. RS1N. LA 01-132. Conforme. Munchener Medizin Mechanik. MMM. 61601. Conforme. Waldner. S/M. TQ 01-131. Conforme Conforme. OPERACIÓN. MARCA. Balanza de Almacén. Verificación de pesos de materias primas. Mettler Toledo. MODELO. BI Y. Mettler Toledo. ID5. AC IA. Balanza de Manufactura. O. Q. EQUIPO. Lavado de Ampollas. Autoclave. Esterilización de Ampollas por Calor Húmedo. Tanque de Fabricación Waldner. Fabricación de Soluciones Estériles. Envasadora de Ampollas. Envasado de Ampollas. Strunck. AVR A 03. 6175010409. Cabinas de revisión de ampollas. Revisión de partículas. S/M. S/M. CR01-134 a CR09-134. Sistema de Vacío. Hermeticidad de ampollas. Seitz Werke Kaiser. Tanque de Bomba de vacío BV01-131 presión / vacío Tanque de vacío TQ02-131. Conforme. Destilador de Agua Ponzini. Destilación de Agua blanda. A. PONZINI. Termocompres or. DA01-131. Conforme. Strunck. AVR A 03. 6175010409. FA R. DE. CA. TE. IO. BI BL. Envasadora de Ampollas. Envasado de Ampollas. M. Lavadora de Ampollas Strunck. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. Conforme. Conforme.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.2 Tabla 02: Calificación de los equipos de control de calidad intervinientes en el análisis de. OPERACIÓN. control Inspectivo Balanza de. Control de proceso Mettler Toledo Análisis de materia prima y producto. Mettler Toledo. ESTADO. AB204. 1113193313. Conforme. AB204. 1113193313. Bomba Inyector. Análisis de. Automático. Merck - Hitachi. producto. Determinación de Conductividad. DE. Análisis de. L-2300. 15E09-020. Conforme. Análisis de producto. AC I Orion. 162. 72074022. Heraeus. VT5042-EK. 8502746. No Indica. No Indica. IO. Análisis de. No Indica. No Indica. producto. Conforme. Conforme. Conforme. Código: CQ535. No Indica. Conforme. Conforme. BI. BL. Incubadora. Conforme. 15E05-002. 007467. Orion. TE. Productos No. CA. producto. Laminar de. 15E06-008. 520 A. M. pH. Cabina de Flujo. L-2200. 03091802754. FA R. Determinación de. Estufa. 15E12-007. Ezchron Elite. Software. Conductímetro. L-2130. L-2400. Detector UV. Potenciómetro. 1110-036. A. Horno. La Chrom ELITE. Y. HPLC. estériles. N° SERIE. BI O. Fisicoquímico. MODELO. Q. Balanza de. MARCA. UI M. EQUIPO. IC A. Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. Evaluación de Áreas. PROCESO. CLASE. O. Q. AREA/AMBIENTE. UI M. Tabla 03: Calificación semestral de áreas en donde se realiza el proceso de fabricación Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable. Fabricación de bulk. Ambiente de lavado de ampollas. Lavado de ampollas. Ambiente de esterilizaciones. Esterilización de materiales por calor húmedo y por calor seco. Área Estéril. Ambiente de Envasado. Flujo Laminar de Envasado. Envasado Aséptico. Flujo Laminar de Filtración. Filtración de Bulk. Febrero 2013. 10 000. Febrero 2013. 10 000. Febrero 2013. 100 (Grado B). Febrero 2013. 100 (Grado A). Febrero 2013. 100 (Grado A). Febrero 2013. Y AC IA. M. FA R. BI BL. IO. TE. CA. DE. DE CALIFICACION. 10 000. BI. Ambiente de manufactura. FECHA. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. 3. Evaluación de Personal. UI M. Tabla 04: Calificación de personal que interviene en la fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable.. AMPOLLAS. X. X. Antero García. X. X. Clara Coronado. X. Mariluz Mirano. X. FA R. X. M. Rosalva Gonzáles. Liliana Pari. Hilaria Tarazona Martha Inocencio. DE. Teresita León. VISUAL DE. CALIFICACION. CAPACITACION. C. PER. N° 002/13. Conforme. C. PER. N° 001/13. Conforme. X. C. PER. N° 011/13. Conforme. X. C. PER. N° 012/13. Conforme. X. C. PER. N° 013/13. Conforme. X. C. PER. N° 008/13. Conforme. X. C. PER. N° 009/13. Conforme. X. C. PER. N° 018/13. Conforme. C. PER. N° 020/13. Conforme. X. TE IO BI BL. 14. CERTIFICADO DE. A. CA. Luz Santos. O. ENVASADO. TRANSFERENCI. BI. AMPOLLAS. INSPECCIÓN. Y. FABRICACION. LAVADO DE. AC IA. TRABAJADOR. Q. PROCESO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CARGO. PERSONAL. CERTIFICADO DE. CALIFICACION. O. AREA. Q. UI M. Tabla 05: Reporte de calificación de personal que interviene en el análisis de Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable.. Control Microbiológico. W. Contreras. C. PER. N° 025/13. Conforme. Analista. M. Mamani. C. PER. N° 038/13. Conforme. Analista. D. Pulido. C. PER. N ° 019 13. Conforme. P. Trujillo. C. PER. N° 039/13. Conforme. L. Galindo. C. PER. N ° 016/13. Conforme. R. Gutiérrez. C. PER. N ° 022/13. Conforme. Jenny Bejarano. C. PER. N° 040/13. Conforme. Y. Jefe Inmediato. Jefe inmediato Analista Jefe Inmediato Jefe de Control de calidad. BI BL. IO. TE. CA. DE. Control de Calidad. Conforme. AC IA. Fisicoquímico. C. PER. N° 014/13. M. Control. R. Francia. FA R. Control Inspectivo. Analista. BI. CAPACITACION. 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. Reporte de control de calidad en las etapas de fabricación.. Tabla N° 06: Reportes de Análisis en Proceso, Fisicoquímico y Microbiológicos de producto en proceso. ENSAYO. ESPECIFICACIÓN. LT-01. LT-02. Conforme. Conforme. 4,50. 4,52. incolora, libre de partículas extrañas.. Aproximadamente. 1,016g/mL. Y. 1,00g/mL 4,0 – 6,0. Conforme. 4,82. 1,010g/mL. 1,011g/mL. 5,15. 5,41. Conforme. Conforme. Conforme. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. Resultado. 4,97. LT-03. A. 1.4 pH (Envasado):. AC I. 1.3 Densidad (Bulk):. BI O. 4,5 – 4,9. 1.2 pH (Bulk ):. Q. 1.1 Aspecto:. UI M. Solución clara transparente,. IC A. Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable.. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla N° 07: Reportes de Análisis Fisicoquímico, Microbiológicos de Producto Terminado Levosulpirida 25mg/ 2mL solución inyectable.. ESPECIFICACIÓN. LT-01. 3.. Volumen promedio. libre de partículas extrañas.. Conforme. 4,0 – 6,0. 4,97. 5,15. 5,41. Mínimo 2,0mL. 2,03mL. 2,03mL. 2,04mL. Conforme. Conforme. Conforme. 25,0mg (23,75 – 26,25mg). 24,96mg. 25,05mg. 24,92mg. 100% (95,0 – 105,0%). 99,82%. 100,21%. 99,67%. Estéril. Estéril. Estéril. Estéril. Máximo 43,75 UE/mL. 30 UE/mL. 26 UE/mL. 20 UE/mL. Conforme. Conforme. Conforme. Q. pH. 4. Identificación: (HPLC):. Conforme. LT-03. Conforme. BI O. 2.. UI M. Solución clara transparente, incolora,. 1. Aspecto. LT-02. IC A. ENSAYO. El tiempo de Retención del pico principal. Y. en el cromatograma de la Preparación de. Valoración se corresponde con el del pico. Levosulpirida. A. principal en el cromatograma de la. en la Valoración. FA R. M. 5. Contenido Levosulpirida. Esterilidad. (LAL test). TE. Inspección de. CA. Endotoxina bacteriana. DE. 6. Control Microbiologico:. 7.. AC I. preparación Estándar, según se obtiene. , según BP. BI. BL. IO. Partículas Extrañas. Prácticamente libre de partículas extrañas. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.. Evaluación de los gráficos de control “X” y “R” para Levosulpirida 25mg/2mL solución inyectable. Tabla 08: Promedio de volúmenes promedios obtenidos en la evaluación de lotes de estudio (LT-. UI M Q. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. PROMEDIO DE PROMEDIOS * NÚMERO DE LOTES LT-01 LT-02 LT-03 1 2.024 2.027 2.024 2 2.027 2.028 2.026 3 2.024 2.022 2.022 4 2.023 2.024 2.025 5 2.028 2.025 2.025 6 2.028 2.026 2.027 7 2.029 2.030 2.021 8 2.025 2.023 2.025 9 2.023 2.021 2.021 X 2.026 2.025 2.024 MAX 2.029 2.030 2.027 MIN 2.023 2.021 2.021 R 0.006 0.009 0.006 X 2.025 MAX 2.029 MIN 2.022 R 0.007. IC A. 01, LT-02, LT-03) de Levosulpirida 25mg/2mL Solución Inyectable.. Fuente: Anexo 01 resultados de evaluación de Volúmenes individuales y. DE. promedios obtenidos.. Donde:. R = Rango resultado (Valor máx. – Valor mín.). X = Promedio de volúmenes promedios.. R = Rangos promedios. BI. BL. IO. TE. CA. X = Volúmenes promedios. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Y. BI O. Q. v. A. Gráfica 01 Gráfica X de promedio de volúmenes promedios para Levosulpirida. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. 25mg/2mL Solución Inyectable.. Gráfica 02: Gráfica R de promedio de rangos promedios para Levosulpirida 25mg/2mL Solución Inyectable.. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 09: Evaluación de contenido de principio activo para Levosulpirida 25mg/2mL solución inyectable. CONTENIDO DE LEVOSULPIRIDA Principio activo 24.910 25.000 25.000 25.150 24.880 25.000. 24.970 25.100 24.930. Promedio de Promedios =. X 24.955 25.053 24.918. MAX 25.000 25.150 25.000. MIN 24.910 24.960 24.860. R 0.090 0.190 0.140. 24.975. 25.050. 24.910. 0.140. IC A. 24.940 24.960 24.860. UI M. LOTES LT-01 LT-02 LT-03. Q. Fuente: Anexo 02 Reportes obtenidos durante el análisis de principio activo del área de control de. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. calidad para lotes de estudio (LT-01, LT-02, LT-03).. TE. Gráfica 3: Gráfica X de Contenido de principio activo producto Levosulpirida para. BI. BL. IO. producto Levosulpirida 25mg/ 2mL Solución Inyectable. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) BI O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Gráfica 04: Gráfica de rangos de principio activo Levosulpirida para producto. Evaluación Estadística Índice de Capacidad e Índice de Capacidad Real del Proceso. AC I. 6.. A. Y. Levosulpirida 25mg/ 2mL Solución Inyectable.. Tabla 10: Análisis de volúmenes promedio y contenido de principio activo presentado en el los. CA. Cp. Volúmenes Promedio. Levosulpirida. 14.488. 3.125. 3.583. 6.005. ≥ 1,33. ≥ 1,33. Contenido P.A:. TE. CpK. Especificaciones. DE. INDICE. FA R. M. reportes del área de control de calidad para lotes de estudio (LT-01, LT-02, LT-03).. IO. Fuente: Anexo 03 Se presenta los cálculos de índice de capacidad e índice de capacidad real del. BI. BL. proceso de manufactura para Levosulpirida 25mg/2mL Solución Inyectable. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSION. Todo sistema integral de garantía sobre la calidad de los productos farmacéuticos debe basarse en un sistema confiable lograda mediante una inspección independiente, de todas las operaciones de fabricación que se realizan sean de conformidad con normas aceptadas, comúnmente conocidas como "Buenas Prácticas de. IC A. Manufactura".25, 26.. UI M. La validación puede definirse como: la aproximación sistemática para asegurar la calidad del producto, basada en la identificación de las variables del proceso que más influyen en las características de calidad del producto, con el objeto de obtener un método de fabricación y métodos de control establecidos, de manera. Q. que se asegure que al seguir el procedimiento se alcanzara todas las especificaciones del producto, este. BI O. estudio garantiza la optimización del proceso. 25, 26.. La validación de procesos una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario que todo. Y. proceso de fabricación ya sea de formas farmacéuticas estériles y/o no estériles utilicen equipos y áreas con. A. características estandarizadas (calificadas); reflejados en las Tablas N° 01 Calificación de los Equipos a. AC I. Emplear en la manufactura, Tabla N° 02: Calificación de equipos de análisis en control de calidad y Tabla N° 03: Calificación de las áreas, las mismas que garantizan que el laboratorio cuenta con la certificación de. M. Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), dando como resultado productos que cumplen con las exigencias de calidad. Así también el personal involucrado en la manufactura y análisis de calidad del producto (Tabla. FA R. N° 04 y Tabla N° 05) se encuentra capacitado, posee la debida experiencia y se encuentra calificado en los procedimientos que ejecutan, lo cual permite garantizar que la variabilidad del personal sea despreciable en efecto del proceso. 25, 26.. DE. Los resultados presentados en Tabla N° 06 muestra datos del producto en proceso de Levosulpirida 25mg/ 2mL Solución Inyectable, los cuales son obtenidos durante el proceso de envasado estéril considerando. CA. parámetros establecidos, los cuales son indicadores que el proceso se desarrolla de acuerdo a lo esperado. En el caso del pH, es un factor condicionante de la tolerancia biológica de la preparación, la estabilidad y. TE. actividad del principio activo, se optar por elegir un pH que sea tolerado por el organismo y que asegure una estabilidad aceptable para el principio activo. Para la elección de la solución reguladora de pH en preparados. IO. inyectables, las condiciones exigidas son: Obtener un pH que garantice la máxima estabilidad del principio. BL. activo. No producir efectos tóxicos en el organismo. No ser incompatible con los otros componentes de la preparación. Estar formado por constituyentes fácilmente metabolizables. No dar lugar a complicaciones 21, 22. BI. para el paciente aunque sean utilizados en exceso.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En cuanto al parámetros de. aspecto o descripción, es conforme para cada uno de los lotes, esta. especificación es establecida por el laboratorio productor y es aceptada por la entidad regulatoria, para este caso la descripción del producto establecida es: Solución clara transparente, incolora, libre de partículas extrañas. 27.28.. IC A. Para el parámetro de control en volumen (individual y promedio), cumplen con la especificación establecida, lo que demuestra que el proceso se encuentra bajo control y su comportamiento ha sido estable durante todo. UI M. el proceso. Este parámetro se analiza estadísticamente índices de Capacidad e Índice de Capacidad de (Cp Cpk), nos dan razón de la variabilidad intrínseca a la cual está sujeto este proceso de manufactura; por lo ello nos permitirá tener un control estadístico del proceso en sí. La capacidad de un proceso de fabricación se. Q. suele interpretar como su aptitud para producir artículos de acuerdo con las especificaciones, o también se. BI O. suele interpretar como la aptitud del proceso para cumplir los límites de tolerancia. 24, 27.28.. En la tabla N° 07 se presentan los resultados obtenido del análisis de producto terminado, para la. Y. identificación y valoración de principio activo se lleva a cabo a través del método de cromatografía en capa. A. fina (HPLC), y en cada uno de los resultados obtenidos en los lotes de análisis, LT-01 (99.82%), LT-02. AC I. (25.05%), LT-03 (24.92%), se encuentran dentro del rango establecido en la especificación (95,00% -. M. 105,00%), este parámetro es analizado bajo el control estadístico de los índices de Cp y Cpk. 28,29.. La evaluación de gráficos de control se realiza en base a cartas de control, que nos permite observar si el. FA R. proceso está bajo control estadístico. En las tablas N° 08 se muestran los valores obtenidos en el control de volúmenes promedios obtenidos del tratamiento estadístico de cada uno de los lotes (LT-01, LT-02 y LT-03) con estos resultados se realiza la determinación de promedios y rangos, los cuales son analizados en base a la. DE. estadística descriptiva, la cual no permite establecer los límites superior e inferior del proceso, y observar en. CA. forma gráfica si el proceso está bajo control estadístico. 24, 27.28.. El comportamiento del promedio de volúmenes promedios obtenidos se encuentran dentro de los límites. TE. establecidos, como se demuestran en la gráfica N° 01, este gráfico nos muestra cualquier cambio en la media del proceso y permite afirmar que el proceso esta bajo control estadístico y tienen un comportamiento. IO. normal. El gráfico N°02 presentan la evaluación de rangos, con los cuales podemos observar la dispersión. BL. del proceso, determinando así que es conforme, dado que se encuentran dentro de los límites establecidos. En el caso de valoración de principio activo (Levosulpirida) se presentan los resultados en Tabla N° 09,. BI. representados en el grafico N° 03 podemos concluir que este parámetro es conforme, pues lo valores obtenido se encuentran dentro de los límites superior e inferior ya establecidos. Semejante es el caso del. rango representado en la gráfica N° 04 en el cual se demuestra que el proceso de control de contenido de principio activo, se encuentra bajo control estadístico y tiene un comportamiento normal. Es por lo tanto un proceso REPRODUCIBLE. 28, 29,30.. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La fabricación de líquidos estériles, es proceso en el que se debe cumplir con requisitos especiales, con vistas a minimizar los riesgos de contaminación microbiológica, partículas y por endotoxinas, lo que depende en gran medida de la habilidad, conocimientos, entrenamiento y actitud del personal involucrado, por lo cual la validación del proceso de fabricación es de vital importancia para garantizar la calidad del producto final.. IC A. 28, 29,30. Los parámetros de control establecidos en el presente estudio, permite concluir que la fabricación en todos. UI M. los lotes será CONSISTENTE y solo al producirse algún cambio significativo en los elementos del proceso se considerara una revalidación, Por tanto, se emite el Dictamen de Validación del producto: Levosulpirida. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. 25mg/ 2mL Solución Inyectable28, 29,30. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. El proceso de fabricación de Levosulpirida 25mg/ 2mL Solución Inyectable es consistente y. IC A. 1.. CONCLUSIONES. cumple con los parámetros se validación prospectiva establecidos por las BPM.. Los equipos y áreas involucrados en el proceso de fabricación y control de calidad de. UI M. 2.. Levosulpirida 25mg/ 2mL Solución Inyectable se encuentran calificados cumpliendo con las. BI O. Q. condiciones de control para la fabricación. 3.. El personal involucrado en la fabricación y análisis de control de calidad se encuentran. Y. debidamente capacitados y posee la debida experiencia y está calificado en los procedimientos. La evaluación estadística. promedios. de los índices de capacidad. para promedio de Volúmenes. AC I. 4.. A. que ejecutan.. (14.49) y contenido de principio activo (3.125) ambos valores son. ≥1.33,. (3.583) y contenido de principio activo (6.005) cumple con la. FA R. valores obtenidos para. M. cumpliendo con la especificación. Para el caso del Índice de capacidad real del proceso los. especificación de aceptación (≥1.33), lo cual nos permite concluir que el proceso es reproducible. BI. BL. IO. TE. CA. DE. y consistente, cumpliendo con los criterios de validación establecidos.. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. OMS. Introducción a la formulación magistral. [Fecha de acceso 16 de Febrero de 2013].. IC A. Formato PDF. Disponible en: http://www.mcgraw-hill.es/bcv/guide/capitulo/844816928X.pdf 2. Resolución Mercosur GMC Nº 49/2002. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Productos Farmacéuticos – Reglamento de buenas Prácticas De. UI M. Distribución. Disposición (ANMAT) 3475/05. Del 10/6/2005. B.O.: 22/6/2005. "Reglamento Técnico Mercosur sobre Buenas Prácticas de Distribución de Productos Farmacéuticos". Q. 3. Triste J. Buenas prácticas sanitarias de transporte de insumos y productos farmacéuticos.. BI O. Administración Nacional Medicamentos, Alimentos y Tec Médico. 2010. [Fecha de acceso 21de Febrero del 2013]. Disponible en: http://www.loa.org.ar/legNormaDetalle.aspx?id=13008 4. DECRETO 1545 DE 1998 (Agosto 4). "Por el cual se reglamentan parcialmente los Regímenes. Y. Sanitarios, del Control de Calidad y de Vigilancia de los Productos de aseo, higiene y limpieza de doméstico. y. se. dictan. otras. disposiciones".. A. uso. Colombia.. Disponible. en:. AC I. http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=9241 5. FDA. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices.2011. [Fecha de 22. de. Febrero. de. M. acceso. 2013].. Disponible. FA R. en:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances /UCM070336.pdf. 6. OMS. Norma de Buenas Prácticas de Distribución, Organización Mundial de la Salud. Serie de. DE. Informe Técnico 863, Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 34. Ginebra 1996. Serie Informe. CA. Técnico 908, Comité de Expertos de la Organización Mundial de la Salud en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37. Ginebra 2003.. TE. 7. DIGEMID. R.M. No 585-99-SA/DM.: Manual de Buenas Prácticas de Manufactura. Lima. Perú. 1999. [Fecha de acceso 03 de marzo de 2013]. Formato PDF. Disponible en:. IO. http://www.digemid.minsa.gob.pe/decvs/indexecve.html. BL. 8. Laboratorio Farmacéutico ALBIS S.A. Plan Maestro de Validación de procesos de fabricación,. BI. limpieza y métodos Analíticos. Auditoria DIGEMID. Abril 2011.. 9. Rodríguez R Centro Internacional de Medicamento. Validación de Procesos. 2004. [Fecha de acceso. 03. de. marzo. de. 2013].. Disponible. en:. http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/Lecturavalidacion-4_15038.pdf 10. Gratacós J. Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación de comprimidos. Desarrollo de una aplicación interactiva multimedia. Validación Farmacéutica:. 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Consideraciones Básicas. España. 2001. [Fecha de acceso 05 marzo de 2013]. Disponible en: http://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/1608/TOL82A.pdf?sequence=1 11. Órgano Oficial Regulatorio Centro para el Control Estatal de la Calidad De Los Medicamentos -. en: http://www.cecmed.sld.cu/Docs/Pubs/AmbReg/2010/AmbReg-114.pdf. IC A. CECMED .Buenas Prácticas de Distribución.. La Habana. 2010. Acceso: 24/03/2013. Disponible. .2007. Acceso: 26/03/2013.. UI M. 12. . Estado Plurinacional de Bolivia. Ministerio de Salud. Buenas Prácticas de Manufactura. Bolivia. 13. OMS. Informes Técnico. Pautas complementarias y de apoyo. Productos farmacéuticos estériles.. Q. Buenas Prácticas de Manufactura Vigentes. Actualización Marzo.2006. BI O. 14. Centro para el Control estatal de la calidad de medicamentos. Guía para la inspección de fabricantes de medicamentos estériles. Regulación N° 16-2000. Republica de Cuba.2009. [Fecha. de. acceso. 13. de. abril. de. Y. 15. Tait K. Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo, Industria farmacéutica. Capítulo 79. 2013].. Formato. PDF.. Disponible. en:. AC I. A. http://www.oect.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/EnciclopediaOIT/tomo3/ 79.pdf. M. 16. OMS. Buenas Prácticas de la Organización mundial de la salud para laboratorios de control de calidad de productos farmacéuticos. 2010. [Fecha de acceso 16 de Abril de 2013]. Formato PDF.. FA R. Disponible. en:. http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS957/TRS957_annex1_SPANISH.pdf. DE. 17. Flórez J , Farmacología Humana. 3ª ed. Ed. MASSON, S.A. España. pp.: 1112-1113. 18. Goodman y Gilman.: “Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica” 11ºed. Ed. Mc Graw Hill.. CA. pp. 1155.. 19. Katzung K. Farmacología Básica y Clínica. 8º ed. Ed. Manual Moderno. México. 2002. pp:202. TE. 20. D. Montgomery. Introducción al Control Estadístico de la Calidad. Grupo Editorial Iberoamérica.. IO. México DF; 1994: 65-112. 21. Montgomery D. Introducción al Control Estadístico de la Calidad. En: Behrman RE, Kliegman. BL. RM, Jenson HB, editores. Grupo Editorial Iberoamérica; 1994: p.65-112.. BI. 22. Kum H. Herramientas Estadísticas Básicas para el mejoramiento de la Calidad. En: Vilchez A. Editores. 1°ed. Colombia: Grupo Norma; 2008. p. 91-134; 143-155.. 23. Pérez A. Concepts for the process validation of pharmaceutical chemical. En: Ceci T editores. 2da ed. Estados Unidos: Mac. Graw- Hill Interamericana; 1993. P. 34-40.. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 24. Gonzales. C. Validación Retrospectiva y. Control Estadístico de Procesos en la Industria. Farmacéutica [Unidad de Práctica para optar el Título de Químico Farmacéutico]. Chile: Universidad de Chile; 2005. 25. British Pharmacopoeia. London: Her Majesty’s Stationery Office, 1980; 2: 800.. IC A. 26. Estado Federal de México, Nueva farmacopea mexicana de la Sociedad farmacéutica. Oﬁcina. UI M. tipográﬁca de la Secretaria de fomento, 2004.. 27. OMS. Guía sobre los requisitos de las Prácticas Adecuadas de Fabricación (PAF). Segunda Parte: Validación. OMS. Ginebra. 2008. BI O. Q. 28. Moreno. E Automatización de procesos industriales. Ed. Univ. Politécnica de Valencia, 1999. 29. Rodríguez R. Validación de Procesos. [En línea]. Guatemala; 2010[accesado 03 Abril 2012]. Disponible en: http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/bpm-validacion-procesos-fda.ppt. Y. 30. Vallejo S. Aspectos generales de la automatización industrial del sector farmacéutico,” Abril 10. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. de 2006, p. 17, Nov. 2005.. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. A. Y. BI O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO: 01. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC IA. Y. BI. O. Q. UI M. CLASIFICACION DE AREAS DE FABRICACIÓN DE PRODUCTOS ESTERILES. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 02 EVALUACIÓN DE LOS GRÁFICOS DE CONTROL “X” Y “R” PARA VOLÚMENES PROMEDIOS. IC A. 1. Lote: LT-01. DE. IO. Q. M7 2.03 2.02 2.04 2.04 2.01 2.03 2.01 2.05 2.04 2.04 2.03 2.00 2.02 2.03 2.03 2.04 2.03 2.03 2.03 2.02 2.029 2.050 2.000 0.050. BI O. Y. A. AC I. M. FA R. M2 2.06 2.01 2.03 2.03 2.05 2.04 2.01 2.02 2.02 2.03 2.02 2.04 2.03 2.05 2.01 2.00 2.04 2.01 2.03 2.00 2.027 2.060 2.000 0.060. TE. CA. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 X MAX MIN R. M1 2.01 2.00 2.02 2.01 2.03 2.03 2.02 2.04 2.03 2.00 2.03 2.02 2.04 2.03 2.04 2.02 2.04 2.01 2.03 2.02 2.024 2.040 2.000 0.040. LT-01 * NÚMERO DE OBSERVACIONES M3 M4 M5 M6 2.02 2.02 2.01 2.02 2.03 2.04 2.03 2.03 2.04 2.01 2.04 2.04 2.03 2.02 2.03 2.03 2.02 2.03 2.01 2.03 2.03 2.02 2.03 2.03 2.02 2.02 2.02 2.02 2.04 2.02 2.02 2.03 2.01 2.01 2.01 2.01 2.00 2.05 2.04 2.04 2.02 2.00 2.01 2.03 2.05 2.05 2.05 2.01 2.03 2.03 2.02 2.06 2.01 2.01 2.05 2.02 2.03 2.03 2.03 2.02 2.02 2.01 2.04 2.04 2.01 2.02 2.03 2.02 2.04 2.02 2.03 2.02 2.03 2.01 2.03 2.04 2.00 2.04 2.02 2.01 2.024 2.023 2.028 2.028 2.050 2.050 2.050 2.060 2.000 2.000 2.010 2.010 0.050 0.050 0.040 0.050 PROMEDIO DE PROMEDIOS X 2.025 R 0.048 MAX 2.003 MIN 0.048. UI M. Determinación de los valores de R y X. M8 2.01 2.03 2.01 2.03 2.02 2.02 2.01 2.03 2.03 2.01 2.04 2.02 2.02 2.05 2.02 2.03 2.02 2.03 2.02 2.04 2.025 2.050 2.010 0.040. M9 2.03 2.01 2.03 2.04 2.03 2.02 2.05 2.02 2.01 2.03 2.04 2.01 2.00 2.05 2.01 2.03 2.00 2.02 2.02 2.00 2.023 2.050 2.000 0.050. BL. Fuente: Observaciones tomadas durante la etapa de envasado del proceso de fabricación. del Lote 01, presentados en el Reporte de análisis de control en proceso de Levosulpirida. BI. 25mg/ 2ml Solución Inyectable. Donde:. X = volúmenes promedios. R = Rango resultado (Valor máx. – Valor mín.). X = Promedio de volúmenes promedios.. R = Rangos promedios. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. Determinación de los límites superior e inferior de la gráfica “X:. Los límites se calculan con las siguientes fórmulas abreviadas:. UI M. Donde:. Límite de Control Superior (LSC (X))=X + A2 R. Q. X = 2.025. Línea central = X = 2.025. A2 = Constante (0.337). Y. Límite de Control Inferior (LIC (X)) = X – A2R. BI O. R= 0.048. Línea central X = 2.025. LIC (X) = 2.009. AC I. LSC (X) = 2.041. A. Sustituyendo los valores en la fórmula obtenemos:. M. GRAFICA “X” PARA VOLÚMENES INDIVIDUALES. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. Producto: Levosulpirida 25mg/ 2ml Solución Inyectable. Gráfica 01: Gráfica de volúmenes promedios, observaciones tomadas en fase de envasado del producto Levosulpirida 25mg/ 2ml Solución Inyectable Lote -01. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Determinación de los límites superior e inferior de las gráfica “R”. Dónde:. Límite de Control Superior (LSC (R)) = D4 R. UI M. R = 0.048. Línea central R= 28.033. D3 = Constante (0.184). Q. Límite de Control Inferior (LIC (R)) = D3R. D4 = Constante (1.813). LIC (R) = 0.009. Y. Línea Central R = 0.048. BI O. Sustituyendo los valores en la fórmula obtenemos:. LSC(R) = 0.083. IC A. Los Límites se calculan con las siguientes fórmulas abreviadas:. A. GRAFICO “R” PARA VOLUMENES INDIVUDALES. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA R. M. AC I. Producto: Levosulpirida 25mg/ 2ml Solucion Inyectable. Gráfica 02: Gráfica de rangos promedios en fase de envasado para Levosulpirida 25mg/ 2ml Solución Inyectable Lote -01.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.