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Curso Académico 2019/2020 GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) QO1

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Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: CATPRINT: Preparación y estudio de la actividad de catalizadores sólidos mediante impresion en tres dimensiones con aplicaciones medioambientales.

Titor/a: Manuel Amorín DNI 44814322-H

Cotitor/a: Alberto J. Coelho Cotón DNI 33295501-B

Palabras clave TFG

(keywords)

Catálisis, Materiales porosos, Nanoestructuras CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

La ciencia y la tecnología van inexorablemente unidos en el mundo actual. La Impresión en tres dimensiones es una tecnología emergente que permite modular aspectos macroscópicos como la forma o el tamaño de dispositivos catalíticos.

El primer objetivo de este trabajo es que el alumno se familiarice con el trabajo en un laboratorio de química, trabajando con seguridad y confianza. El segundo objetivo consiste en realizar un proyecto de investigación donde pueda consolidar los conocimientos obtenidos durante el grado y que sirva para familiarizarse con la investigación química involucrándose con un proyecto de investigación novedoso y actual. Esta incorporación al grupo y en este proyecto también le permitirá adquirir hábitos experimentales en los que se pongan en práctica los conocimientos y se familiarice con los instrumentos, técnicas y materiales utilizados en los laboratorios químicos.

Globalmente, el objetivo fundamental de este proyecto es iniciar un programa para la creación de catalizadores soportados con diferentes aplicaciones, bien en el área de la catálisis heterogénea o bien como secuestradores de contaminantes medioambientales, tanto en estado sólido como líquido (CATPRINT). El objetivo es desarrollar materiales compuestos (composites) con extraordinaria porosidad, mediante diferentes técnicas de impresión 3D y tratamientos químicos de superficie.

El trabajo consistirá en la adquisición por parte del alumno de conocimientos teóricos y prácticos acerca de las diferentes técnicas de impresión en tres dimensiones así como su aplicación práctica, aspectos en los cuales el Instituto de Cerámica de Galicia y los tutores de la presente propuesta tienen experiencia contrastada.1-2

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Instituto Cerámica Galicia-Agrupación estratétiga de materiales (Campus Vida).

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

Para la preparación de los catalizadores mencionados, se recurrirá a la preparación de composites apropiados con las propiedades reológicas adecuadas para una correcta y precisa impresión en tres dimensiones. Las técnicas a emplear serán el modelado por fusión (Fused Deposition Modeling, FDM), la estereolitografía (SLS) o la escritura directa (Direct Ink Writting).

Los composites contendrán materiales con extraordinaria porosidad por lo que estos materiales podrían ser empleados en diferentes procesos químicos tales como catálisis heterogénea o procesos de filtración de contaminantes orgánicos.

En este TFG el alumno también se familiarizará con el día a día de un grupo de investigación, teniendo la oportunidad de conocer y utilizar las técnicas instrumentales propias de este tipo de laboratorio químico. Por ejemplo, para la purificación y análisis químico (cromatografías en columna y HPLC, cristalización, etc.) o para la caracterización y el estudio de los compuestos sintetizados (RMN, FTIR, Polarímetro, Masas, etc.).

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

QO1

(2)

Direct Ink writting

B(OR)2 I

N3 I

N

I N N

R1

Cu(II)

Cu(I) Pd(0)

N N

N R1

R2 (HO)2B

R2

Azidation + CuAAC + Suzuki (one pot) No leaching

Cu(II)/Cu(I)/Pd(0) one-pot Catalysis

Fused Deposition modeling

3D-Printing technology

Polyimide-Pd

Monolithic catalyst Full individual recovery and reuse Pd

Cu(II) Cu(I) magnetic nanoparticles SiO2

Surface modification PS-TBD-Cu(II)

Ejemplos de dispositivos catalíticos creados en el Instituto de Cerámica de Galicia Referencias:

1. Multicatalysis Combining 3D-Printed Devices and Magnetic Nanoparticles in One-Pot Reactions: Steps Forward in Compartmentation and Recyclability of Catalysts Antonio Sanchez Díaz-Marta, Susana Yáñez, Carmen R. Tubío, V. Laura Barrio, Yolanda Piñeiro, Rosa Pedrido, José Rivas, Manuel Amorín, Francisco Guitián, and Alberto Coelho. ACS Applied Materials & Interfaces 2019 11 (28), 25283- 25294.

2. Three-Dimensional Printing in Catalysis: Combining 3D Heterogeneous Copper and Palladium Catalysts for Multicatalytic Multicomponent Reactions. Antonio S. Díaz-Marta, Carmen R. Tubío, Carlos Carbajales, Carmen Fernández, Luz Escalante, Eddy Sotelo, Francisco Guitián, V. Laura Barrio, Alvaro Gil, and Alberto Coelho. ACS Catalysis 2018 8 (1), 392-404.

Santiago de Compostela, 2 de septiembre de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor/a Manuel Amorín Asdo: Cotitor/a Alberto J. Coelho

TFG-QO-1

(3)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG)

DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Bisamidas bolanfifílicas de D-glucosa y D-manosa. Síntesis y estudio de sus propiedades vesiculares

Titor/a: Juan Carlos Estévez Cabanas DNI 52451274

Cotitor/a: Ramón J. Estévez Cabanas DNI 76854712

Palabras clave TFG Carbohidratos, Bisamidas, Bolanfifílicos, Tensiactivos, RMN, Espectrometría de Masas,

Dicroísmo Circular, UV-visible, Dispersión dinámica de la Luz (DLS) y Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM)

CONTEXTO E OBXECTIVOS

Antecedentes: Los bolaamifílicos (también conocidos como

surfactantes bolófilos o tensioactivos de tipo alfa-omega) son moléculas anfifílicas que tienen grupos hidrófilos en ambos extremos de una cadena hidrocarbonada hidrofóbica suficientemente larga. En comparación con los anfífílicos de una sola cabeza, la introducción de una segunda cabeza polar generalmente induce una mayor solubilidad en agua, un aumento en la concentración micelar crítica (cmc) y una disminución en el número de agregación. Las morfologías agregadas de bolamfifílicos incluyen esferas, cilindros, discos y vesículas. Los bolanfifílicos también son conocidos por formar estructuras

helicoidales, que pueden dar lugar a monocapas microtubulares autoensamblables.[1] Tanto las moléculas anfifílicas como las bolanfifílicas

son extraorindarimente importantes en la química de sistemas por sus aplicaciones tanto en la ciencia de materiales como en la biomedicina.

Nuestro grupo de investigación ha iniciado recientemente un proyecto de investigación sobre compuestos anfifílico, que ha dado lugar ya a un interesante artículo científico sobre nanogeles.[2]

Objetivos: Como parte de estos trabajos, se plantean como

objetivos de este proyecto de TFG los siguientes: a) Sintetizar las bisamidas 1, 2 y 3. b) Iniciar estudios sobre la capacidad de estas moléculas 1-3 para otoorganizarse formando vesículas (membranas lipídicas monocapa.

Ver Figura 1), nanoestructuras de enorme interés por su

capacidad de transporte en medios biológicos (fármacos, genes, etc). Que además en nuestro caso podrían incluir la capacidad del reconocimiento molecular, por ser sus cabezas polares derivados de carbohidratos naturales reconocibles por las glicoproteínas y glicolípidos de la

membrana celular. (

Bibliografía: [1] Chem. Rev. 2004, 104, 2901−2937. [2] Chem. Eur. J. 2017, 23, 3357-3365).

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS): Grupo de carbohidratos

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE Las hexosas comerciales D-glucosa y D-manosa se transformarán en

sus correspondientes azidoazúcares 4, que se reducirán a las aminas

5, de acuerdo con protocolos ya establecidos en nuestro grupo de

investigación. La reacción de estas diaminas 5 con diácidos de cadena larga (n=12, 14, 16) conducirá a las bisamidas 1, que, por hidrólisis de los grupos protectores (OR), darán lugar a las bisamidas

2. Estos, por reducción de su grupo funcional hemiacetal, darán lugar

finalmente a las bisamidas 3. La caracterización estructural de los

compuestos obtenidos requerirá manejar diversas técnicas estucturales: RMN, espectrometría de masas, dicroísmo circular, etc.)

El estudio de las propiedades tensoactivas de estos tres tipos de bisamidas (1, 2 y 3) nos permitirá establecer su capacidad de autoestructuración como vesículas. Para ello llevaremos a cabo medidas de turbidez (UV-visible), de dispersión dinámica de la luz (DLS) y de microscopía electrónica de transmisión (TEM).

Santiago de Compostela, 2 de setembro de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Juan Carlos Estévez Cabanas

Asdo: Ramón J. Estévez Cabanas

D A

Figura 1

HO O

RO O

(CH2)n O HN O

OH OR

NH

O NH

OH

HO OH

OH

2 O

(CH2)n O

O HN

OH HO

OH

RO OR HO

OR RO

O (CH2)n

O NH

HO HO OH

OH

HO OH HO

OH HO

OH 1

3 Figura 2

HO O

RO N3

OR

OR

Hexosa O

HO

RO H2N

OR

OR

hidrólisis 1 Reducción

2 3

Reducción

Acoplamiento

4 5

Esquema 1

HOOC (CH2)n COOH n=12, 14, 16

TFG-QO-2

QO2

(4)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Ácido (2S,3S,4S)-3-amino-4-hidroxytetrahidrofurano-2-carboxílico: síntesis e incorporación en péptidos

Titor/a: Ramón J. Estévez Cabanas DNI 76854712

Cotitor/a: Juan Carlos Estévez Cabanas DNI 52451274

Palabras clave TFG Carbohidratos, síntesis asimétrica, furanos, aminoácidos, péptidos, RMN, rayos X, dicroísmo circular, HPLC-masas, solubilidad en agua, nanogeles.

CONTEXTO E OBXECTIVOS

Antecedentes: Los hidratos de carbono, que constituyen el grupo más numeroso de productos naturales, desempeñan una gran variedad de funciones biológicas, siendo la principal fuente de energía de los seres vivos. Son además una de las principales fuentes de que dispone la síntesis asimétrica para la preparación de compuestos naturales o no naturales de carácter carbocíclico y heterocíclico.

Como parte de nuestras investigaciones sobre química de carbohidratos, nuestro grupo ha iniciado trabajos sobre una nueva estrategia de síntesis de compuestos carbocíclicos y heterocíclicos, que basada en el empleo de ditriflatos 1 de monosa-cáridos, que ya ha sido aplicada a la síntesis de iminociclopentitoles 3 (compuestos de gran interés farmacológico) y ácidos 1-aminometilcicloalcánicos poli-hidroxilados 4 (un tipo de b-aminoácidos novedosos, de gran interés potencial para sintetizar nanogeles y b-péptidos con aplicaciones como catalizadores y como nuevos materiales, fundamentalmente para aplicaciones médicas).

La síntesis de b-amino-ácidos es de gran interés y actualidad, porque cuando se introducen en los péptidos naturales (a- péptidos), dan lugar a peptidomiméticos de natu- raleza b-péptídica, que permitan evitar las limitaciones que tienen los medicamentos de naturaleza a-peptídica (fácil de-gradación enzimática y presencia de efectos secundarios, debido a su flexibilidad conformacional).

Objetivos: Como parte de nuestros trabajos sobre

péptidos de b- y g-aminoácidos derivados de azúcares, se plantean como objetivos de este proyecto de TFG los siguientes: a) Sintetizar el b-aminoácido novedoso 5, a partir de D-glucosa, mediante la estrategia de ditriflatos aquí indicada. b) Iniciar los trabajos de síntesis del b-péptido 6, así como del estudio de sus propiedades estructurales (RMN, dicroísmo circular, rayos X, etc.) y de sus propiedades físicas (solubilidad en agua). La funcionalización del péptido, por introducción de sustituyentes en los grupos OH, abrirá posibles aplicaciones adicionales en el campo de la catálisis y de los nuevos materiales.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS): Grupo de carbohidratos

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El primer paso de la síntesis (paso clave) supone generar el compuesto bicícico 7 por reacción del ditriflato 1 con agua. La apertura controlada de la subunidad glicosídica de 7, para dar el ácido

tetrhidrofuránico dihidroxilado 8, irá seguida de la deshidratación de este compuesto, para generar 9, un ácido carboxílico a,b-insaturado novedoso.

En una fase más avanzada del proyecto, se estudiará la adición de Michael de nucleófilos a 9, abordándose en primer lugar su transformación el b-aminoácido novedoso 6.

El objetivo último de este trabajo será la síntesis del b-péptido 5 a partir del b-aminoácido 6. Ello irá seguido del estudio de las propiedades estructurales de este péptido (RMN, dicroísmo circular, Rayos X, etc.), para el que se espera que se pliegue como una hélice-12.

Santiago de Compostela, 1 de setembro de 2020

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Ramón J. Estévez Cabanas

Asdo: Juan Carlos Estévez Cabanas

O

OTf BnO

OMe

1 TfO

O BnO O

OMe O

HO OH

OH

O O

HO

OH O

O HO

OH O NH2

7 8 9

6

O

N N

O O

N H

O

O O

OMe O H

Bn O H

HO HO

HO

6 5 O

BnO OTf

OMe

NH

HO OH

OH

1

D-glucosa HO OH

OH

G BnO O

OMe

TfO H2N CO2H

G=NCCH2CO2Et iminoazúcar β-aminoacido

G=RNH2

O HO

OH O NH2

β-aminoacido

O

N N

O O

N H

O

O O

N H

O N

H O

N O

O N

H O

O N

O O

O O

OMe O H

Bn O H H H

HO HO HO HO

HO HO HO HO

2

3 4

5

6 Esquema 1

β-péptido

octapéptido * hélice-12 (3 enlace de hidrógeno intramoleculares -color rojo-)

TFG-QO-3

QO3

(5)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Catálisis bimetálica para la síntesis de fármacos “one-pot”

Titor/a: Martín Fañanás Mastral DNI 71647287X

Cotitor/a: DNI

Palabras clave TFG

(keywords)

Catálisis cooperativa, cobre, paladio, Tamoxifeno, fármacos anticancerígenos CONTEXTO E OBXECTIVOS

Uno de los mayores retos de la síntesis orgánica moderna es el desarrollo de reacciones que permitan la formación de moléculas complejas a partir de materiales de partida simples de una forma rápida, eficiente y con alta eficiencia atómica, en las que la generación de residuos se minimice al máximo.

En nuestro grupo de investigación se está llevando a cabo el estudio de procesos catalíticos que permitan el uso directo de hidrocarburos insaturados como equivalentes de reactivos organometálicos en reacciones de formación de enlaces C-C a través de catálisis bimetálica.1 En este contexto, recientemente hemos desarrollado una reacción tricomponente entre alquinos, bromuros de alquenilo y bispinacolato de diboro catalizada a través de la acción cooperativa de un complejo de cobre y un complejo de paladio.2 En el marco de esta línea de investigación, en este proyecto se pretende el desarrollo de una metodología catalítica para sintetizar alquenos tetrasustituidos con estructura de trifeniletileno en un proceso “one-pot” en donde el sistema catalítico bimetálico será responsable de un proceso tándem arilboración de un alquino/acoplamiento Suzuki (Figura 1). Este tipo de compuestos constituye una familia de fármacos con aplicación en el tratamiento de cáncer de mama o la osteoporosis.3 El objetivo final de este proyecto es la aplicación de la metodología desarrollada a la síntesis de Tamoxifeno (Figura 1), uno de los más potentes de esta familia de fármacos.

Figura 1

1 J. Mateos, E. Rivera-Chao, M. Fañanás-Mastral, ACS Catal. 2017, 7, 5340–5344.

2 N. Vázquez-Galiñanes, M. Fañanás-Mastral, ChemCatChem 2018, 10, 4817–4820.

3 C. Avendaño, J. C. Menéndez, Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs, Elsevier Science 2015.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) Grupo de investigación: GI1603 (Catálisis Organometálica)

Más información en: http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/cat-organomet https://fananasmastral.wordpress.com/

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

QO4

(6)

El/La alumno/a desarrollará una reacción de arilboración de alquino catalizada por cobre y paladio utilizando en primer lugar una reacción modelo que implique la utilización de materiales de partida comerciales. El/la estudiante responsable estudiará esta reacción utilizando distintas combinaciones de catalizadores de cobre y paladio hasta encontrar aquellas que permitan llevar a cabo de forma eficiente la transformación propuesta como objetivo. En este proceso de optimización, también se ensayarán distintas condiciones de reacción (disolvente, temperatura, aditivos, etc.) con el fin de mejorar el rendimiento del proceso. Una vez encontradas las condiciones óptimas para esta reacción modelo, se sintetizará el bromuro de arilo adecuado para utilizarlo en la síntesis de Tamoxifeno.

El/La alumno/a llevará a cabo la determinación estructural de los compuestos obtenidos por técnicas de Resonancia Magnética Nuclear y espectrometría de masas. La distribución de productos en las diferentes reacciones se llevará a cabo mediante técnicas de Cromatografía de Gases y de HPLC.

Santiago de Compostela, a 19 de julio de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Martín Fañanás Mastral

TFG-QO-4

(7)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: “Building blocks” multifuncionales: síntesis estereoselectiva de vinil ciclopropanos

Titor/a: Martín Fañanás Mastral DNI 71647287X

Cotitor/a: DNI

Palabras clave TFG

(keywords)

Vinil ciclopropanos, estereoselectividad, catálisis, cobre, compuestos de boro CONTEXTO E OBXECTIVOS

Los vinil ciclopropanos son una clase de moléculas muy importante debido a que su estructura está presente en un variado número de productos naturales y compuestos biológicamente activos.1 Así mismo, los vinil ciclopropanos son intermedios sintéticos muy versátiles que se pueden utilizar en la síntesis de moléculas complejas.2

En nuestro grupo de investigación se ha descrito recientemente una metodología catalítica que da acceso a dienil boronatos 1 a partir de moléculas simples como alquinos, bromuros de alilo y bis(pinacolato) de diboro de forma eficiente y selectiva.3 Estos compuestos presentan en su estructura una funcionalización muy elevada, lo que les permite ser utilizados como precursores muy versátiles en la síntesis de diversas estructuras moleculares. En el marco de esta línea de investigación, en este proyecto se pretende el desarrollo de una metodología que permita la transformación estereoselectiva de los dienil boronatos 1 en los vinil ciclopropanos 2 (Figura 1). Para ello se llevará a cabo una reacción de oxidación que genere in-situ un enolato de boro que será atrapado de forma intramolecular. Es importante destacar que los ciclopropanos obtenidos por esta ruta presentarán un núcleo estructural similar a la del fármaco Milnacipran, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina utilizado en el tratamiento clínico de la fibromialgia, cuya síntesis podrá ser llevada a cabo mediante transformaciones sencillas a partir de uno de los vinil ciclopropanos sintetizado mediante esta nueva metodología.

Figura 1

1 T. T. Talele, J. Med. Chem. 2016, 59, 8712−8756.

2 J. Bruffaerts, D. Pierrot, I. Marek, Nat. Chem. 2018, 10, 1164–1170.

3 E. Rivera-Chao, M. Fañanás-Mastral, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9945–9949.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CiQUS) Grupo de investigación: GI1603 (Catálisis Organometálica)

Más información en: http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/cat-organomet https://fananasmastral.wordpress.com/

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El/La alumno/a sintetizará una serie de dienil boronatos de acuerdo con la metodología descrita en nuestro grupo de investigación. Utilizando dicho compuesto, estudiará la reacción de oxidación de este que conducirá a un vinil ciclopropano. El/la estudiante responsable estudiará esta reacción utilizando distintas condiciones (disolvente, temperatura, oxidantes, etc.) hasta encontrar aquellas que permitan llevar a cabo de forma eficiente la transformación propuesta como objetivo. Una vez encontradas las condiciones óptimas para esta reacción modelo, se

QO5

(8)

estudiará el control de la estereoselectividad del proceso mediante el empleo de diferentes compuestos de boro quirales.

El/La alumno/a llevará a cabo la determinación estructural de los compuestos obtenidos por técnicas de Resonancia Magnética Nuclear y espectrometría de masas. La distribución de productos en las diferentes reacciones se llevará a cabo mediante técnicas de Cromatografía de Gases y de HPLC.

Santiago de Compostela, a 22 de julio de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Martín Fañanás Mastral

TFG-QO-5

(9)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Micelas Poliméricas para el Transporte de Fármacos Antitumorales

Titor/a: Eduardo Fernández Megía DNI 36085679J

Cotitor/a: DNI

Palabras clave TFG

(keywords)

transporte de fármacos, nanomedicina, micela, dendrímero, química supramolecular CONTEXTO E OBXECTIVOS

El transporte de fármacos es un área multidisciplinar cuya finalidad es el direccionamiento y liberación controlada de fármacos utilizando nanotransportadores que aumentan la estabilidad y mejoran la farmacocinética del fármaco libre. Las micelas formadas a partir de copolímeros PEG-dendrímero (PEG es polietilenglicol, un polímero hidrofílico y biocompatible; los dendrímeros son polímeros ramificados; ver Figura) son particularmente atractivas debido a su fácil modificación estructural. Por ejemplo, la incorporación de sustituyentes hidrofóbicos en la periferia del dendrímero permite controlar su autoensamblaje supramolecular para dar micelas nanométricas con un “core” hidrofóbico (formado por dendrímeros) rodeado de una “corona”

hidrofílica de PEG que estabiliza la micela. Este tipo de estructuras presenta elevada estabilidad coloidal y largos tiempos de circulación en sangre que favorecen su acumulación selectiva en tumores sólidos.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

En este TFG pretendemos desarrollar micelas a partir de copolímeros PEG-dendrímero para la encapsulación de fármacos anticancerígenos. Recientemente, nuestro grupo ha desarrollado una familia de copolímeros PEG-dendrímero convenientemente funcionalizados en la periferia del bloque dendrítico para su unión covalente (y reversible) a fármacos anticancerígenos que, al ser hidrofóbicos, promueven la formación de micelas de tamaño controlado (35-300 nm). La unión reversible dendrímero-fármaco permite la desestabilización de las micelas y consiguiente liberación del fármaco en respuesta a estímulos externos, como el pH ácido característico de tumores sólidos o metabolitos sobreexpresados en tumor (Figura). El/la estudiante seleccionado/a participará en la síntesis/caracterización de los polímeros y la encapsulación de fármacos anticancerígenos de uso en clínica (doxorrubicina, gemcitabina, camptotecina). Estudiaremos la eficacia de encapsulación de los fármacos en micelas, su estabilidad (suero, plasma), liberación frente a estímulos externos que mimeticen el ambiente tumoral y, por último, la capacidad de internalización celular mediante experimentos de microscopía confocal (Figura). Se evaluará la citotoxicidad de los sistemas y su farmacocinética in vivo. Los sistemas más prometedores de cada fármaco se seleccionarán para estudios in vivo de biodistribución y eficacia.

Hoechst Dox Lysotracker Green M erged

DOX-micelle (3h)

Más información:

Polym. Chem. 2019 (doi 10.1039/C9PY00727J). ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 21391 (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b05702). Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5273 (https://doi.org/10.1002/anie.201712244). Polym.

Chem. 2017, 8, 2528 (http://dx.doi.org/10.1039/C7PY00304H). Nanoscale 2015, 7, 3933 (http://dx.doi.org/10.1039/C4NR06155A). J. Am. Chem.

Soc. 2013, 135, 11513 (http://dx.doi.org/10.1021/ja4059348). J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966 (http://dx.doi.org/10.1021/ja400951g).

Santiago de Compostela, 29 de julio de 2019

O abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Eduardo Fernández Megía

TFG-QO-6

QO6

(10)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Vesículas Poliméricas y Células Artificiales: Control sobre el Tamaño y Permeabilidad

Titor/a: Eduardo Fernández Megía DNI 36085679J

Cotitor/a: DNI

Palabras clave TFG

(keywords)

protocélula, nanoreactor, vesícula, dendrímero, química supramolecular CONTEXTO E OBXECTIVOS

El fenómeno de compartimentalización típico de células eucariotas es considerado clave en la aparición de células primitivas sobre la Tierra. Una membrana exterior de naturaleza lipídica y decenas de orgánulos internos que actúan como nanoreactores gracias a la permeabilidad de sus membranas. Aunque la posibilidad de obtener células artificiales está en la actualidad fuera de nuestro alcance, la preparación de vesículas sintéticas nos permite estudiar de forma detallada el funcionamiento de células.

Dos de los grandes retos en esta área son: (a) el diseño de membranas artificiales permeables, que permitan el flujo de metabolitos entre el interior-exterior de las vesículas, y (b) el control del tamaño de vesículas - entre 100 nm y 10 µm (característico de orgánulos celulares) y 10-100 µm (típico de células). Recientemente, nuestro laboratorio ha demostrado la posibilidad de controlar el tamaño de vesículas poliméricas de naturaleza PIC (polyion complex) mediante la generación (tamaño) de dendrímeros (polímeros ramificados globulares). Como se muestra en la Figura, la interacción electrostática entre dendrímeros catiónicos y copolímeros de bloque de carga opuesta permite obtener vesículas de tamaño controlado.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

En este TFG pretendemos explorar las características estructurales de dendrímeros que determinan el tamaño y propiedades de las vesículas PIC. Perseguimos dos objetivos. Primero, la preparación de vesículas de gran tamaño que sirvan como modelos de células artificiales (protocélulas). La incorporación de vesículas de menor tamaño (miméticos de orgánulos) en su interior servirán de base para el estudio de procesos de comunicación inter/intracelular: reacciones enzimáticas en cascada (nanoreactores, Figura). Segundo, controlar la permeabilidad de las membranas para permitir el flujo de moléculas de bajo peso molecular (metabolitos y sustratos), pero no de las biomacromoléculas (proteínas y ácidos nucleicos) que constituyen la maquinaria celular. Las vesículas obtenidas se caracterizarán mediante diversas técnicas (DLS, microscopía confocal y electrónica) y se estudiará su estabilidad frente al tiempo, fuerza iónica y medio fisiológico.

3[G2] 2[G3]

Más información: Polym. Chem. 2019 (doi 10.1039/C9PY00727J). ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 21391 (https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b05702). Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 5273 (https://doi.org/10.1002/anie.201712244). Polym.

Chem. 2017, 8, 2528 (http://dx.doi.org/10.1039/C7PY00304H). Nanoscale 2015, 7, 3933 (http://dx.doi.org/10.1039/C4NR06155A). J. Am. Chem.

Soc. 2013, 135, 11513 (http://dx.doi.org/10.1021/ja4059348). J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966 (http://dx.doi.org/10.1021/ja400951g).

Santiago de Compostela, 29 de julio de 2019

O abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Eduardo Fernández Megía

TFG-QO-7

QO7

(11)

1 Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Polimerización Supramolecular de Moléculas Sencillas: Amplificación de Quiralidad

Titor/a: Félix Freire Iribarne DNI 53111951-Y

Cotitor/a: Emilio Quiñoá Cabana DNI 33831921-W

Palabras clave TFG

(keywords)

Química Supramolecular, Quiralidad, Helices, Nanoestructuras CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

Este Proyecto se enmarca en una línea de trabajo interdisciplinar, relacionada con la Química Supramolecular y el Autoensamblaje Molecular para crear Nuevos Materiales.

Su objetivo principal es la formación de agregados fibrilares helicoidales mediante el autoensamblaje de una molécula quiral sencilla.

Para generar estos polímeros supramoleculares es necesario diseñar una molécula simple que posea en su estructura grupos funcionales que puedan auto-reconocerse, tales como ureas, amidas, anillos aromáticos, cadenas alquílicas, etc. Mediante un diseño razonado, podremos construir moléculas que sean capaces de auto-asociarse de manera ordenada mediante interacciones supramoleculares, como son los enlaces de hidrógeno, interacciones π-π, etc. El uso de interacciones supramoleculares para generar el polímero hace que el proceso de polimerización sea reversible y por tanto podamos pasar de un estado molecular libre a uno asociado.

Autoensamblaje

Proceso reversible Hélice

HN HN

O R1

R2 HN

HN O

R1 R2

Bloques de Construcción gel

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

El trabajo experimental de este Proyecto se desarrollará en los laboratorios del Grupo NANOBIOMOL en el CIQUS.

Referencias del grupo en el campo (breve selección): 1) Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Angew.

Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692-11696. 2) Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. J. Am. Chem. Soc.

2012, 134, 19374-19383. 3) Leiras, S., Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2013, 4, 2735- 2743. 4) Bergueiro, J., Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2014, 5, 2170-2176. 5) Arias, S.;

Freire, F.; Quiñoá, E.; Riguera; R. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724. 6) Leiras, S., Freire, F.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2015, 6, 246-253. 7) R. Rodríguez, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire. J. Am. Chem. Soc.

2016, 138, 9620–9628. 8) S. Arias, R. Rodríguez, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140,

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

QO8

(12)

2 667-674. 9) B. Fernández, R. Rodríguez, A. Rizzo, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3666–367, 10) K. Cobos, E. Quiñoá, R. Riguera, F.Freire, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12239–12246. 11) D.

Hirose, A. Isobe, E. Quiñoá, F. Freire, K. Maeda, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 8592-8598.

Webs del grupo: https://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol y www.felixfreire.com

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El/la alumno/a realizará la síntesis de una serie de moléculas diseñadas previamente por el Grupo de Investigación.

Además, razonará los diseños, buscando que grupos funcionales serán los responsables de la formación de un agregado supramolecular. Una vez sintetizadas las moléculas, se estudiará su agregación mediante diferentes técnicas tales como la Resonancia Magnética Nuclear, el Dicroísmo Circular y diferentes tipos de Microscopías Ópticas y Electrónicas.

Santiago de Compostela, 16 de Xullo de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Félix Freire Asdo: Cotitor Emilio Quiñoá

TFG-QO-8

(13)

1 Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: “Conflicto Quiral” y “Efecto Sargentos y Soldados” en Copolímeros Quirales

Titor/a: Félix Freire Iribarne DNI 53111951-Y

Cotitor/a: Emilio Quiñoá Cabana DNI 33831921-W

Palabras clave TFG

(keywords)

Polímeros Helicoidales, Quiralidad, Mecanismos de Comunicación, Amplificación Quiral, Sargentos y Soldados

CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

Este Proyecto se enmarca en una línea de trabajo interdisciplinar, relacionada con la Química Orgánica clásica, la Química de Polímeros y el Análisis Estructural .

El objetivo de este proyecto es el estudio de los mecanimos de comunicación entre unidades monoméricas quirales, a lo largo de una cadena polimérica, para dar lugar a una hélice con un sentido de giro determinado. De esta forma podremos analizar los resquisitos estructurales para favorecer o interrumpir la comunicación entre las unidades que forman el copolímero. Así, si se produce la interacción entre ambos tipos de monómeros, con la consiguiente transferencia de información de unos a otros, nos encontraremos ante un efecto “Sargentos y Soldados.” Por otro lado, si cada uno de los monómeros presentes en el copolímero provoca un efecto en el mismo sin tener en cuenta la otra unidad monomérica presente, surge el fenómeno denominado “Conflicto Quiral.”

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

El trabajo experimental de este Proyecto se desarrollará en los laboratorios del Grupo NANOBIOMOL en el CIQUS.

Referencias del grupo en el campo (breve selección): 1) Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Angew.

Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692-11696. 2) Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. J. Am. Chem. Soc.

2012, 134, 19374-19383. 3) Leiras, S., Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2013, 4, 2735- 2743. 4) Bergueiro, J., Freire, F.; Seco, J. M.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2014, 5, 2170-2176. 5) Arias, S.;

Freire, F.; Quiñoá, E.; Riguera; R. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724. 6) Leiras, S., Freire, F.; Quiñoá, E.; Riguera, R. Chem. Sci. 2015, 6, 246-253. 7) R. Rodríguez, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire. J. Am. Chem. Soc.

2016, 138, 9620–9628. 8) S. Arias, R. Rodríguez, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 667-674. 9) B. Fernández, R. Rodríguez, A. Rizzo, E. Quiñoá, R. Riguera, F. Freire, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3666–367, 10) K. Cobos, E. Quiñoá, R. Riguera, F.Freire, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12239–12246. 11) D.

Hirose, A. Isobe, E. Quiñoá, F. Freire, K. Maeda, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 8592-8598.

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

3 nm

QO9

(14)

2 Webs del grupo: https://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol y www.felixfreire.com

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El/la alumno/a realizará la síntesis, caracterización y purificación de una serie de monómeros quirales mediante técnicas de Química Orgánica clásica. A continuación, realizará la síntesis y caracterización de los homopolímeros y copolímeros, y estudiará si existe comunicación entre monómeros a través del efecto “Sargentos y Soldados”, hecho que puede resultar en un fenómeno de amplificación quiral, obteniendo una hélice plegada en un sentido de giro levógiro o dextrógiro.

Santiago de Compostela, 16 de Xullo de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor Félix Freire Asdo: Cotitor Emilio Quiñoá

TFG-QO-9

(15)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica (CIQUS)

Título do proxecto: Infección y cáncer: una aproximación a través de la Química Computacional

Titor/a: Rebeca García Fandiño DNI 33995990N

Cotitor/a: DNI

Palabras clave TFG

(keywords)

Dinámica Molecular, Membrana celular, Péptidos, Supercómputo, Simulación computacional CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

Las enfermedades infecciosas y el cáncer guardan una estrecha relación que todavía presenta demasiadas incógnitas desde el punto de vista científico. La aparición de resistencias contra los fármacos para tratar ambas enfermedades,1 la falta de selectividad de los tratamientos disponibles, y los consiguientes efectos colaterales no deseados en los pacientes2 ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevas terapias antineoplásicas y antimicrobianas más eficientes que las actuales.

El hecho de que las membranas de las células de mamíferos sanos y las membranas de las bacterias o las de células cancerosas presenten diferente composición lipídica, hace que dichas membranas sean en sí mismas una diana para el desarrollo de nuevos medicamentos antimicrobianos o anticancerígenos. Los “péptidos terapéuticos” que actúan a nivel de la membrana constituyen una alternativa prometedora para el desarrollo de ambos tipos de tratamientos.3,4 Algunos de los péptidos terapéuticos que se han identificado presentan actividad bien frente a membranas de células cancerosas o ante membranas de células bacterianas. Entender los detalles moleculares del proceso de permeabilización de la membrana de estas moléculas puede ayudar a entender la intersección entre ambas enfermedades y contribuir a mejorar el diseño racional nuevas moléculas más eficientes y selectivas que puedan ser utilizadas en ambas terapias. En este sentido, las simulaciones computacionales de Dinámica Molecular pueden ayudar a lograr una comprensión detallada de los procesos de interacción entre entidades moleculares y la membrana celular. Una muestra de su importancia es, por ejemplo, su reconocimiento en el premio Nobel de Química 2013 a M. Karplus, M. Levitt y A. Warshl, padres de dicha metodología.

En este proyecto se plantea el estudio, utilizando simulaciones computacionales de Dinámica Molecular, de dos tipos de péptidos terapéuticos que actuarían a nivel de la membrana celular: uno de ellos con carácter anticancerígeno y el otro con actividad antimicrobiana. Además de poder trabajar con uno de los ordenadores más potentes de Europa, el Finisterrae, este proyecto ofrece una atractiva toma de contacto con una de las metodologías computacionales más innovadoras y más empleadas en la actualidad. Esto permitirá al estudiante abrirse camino a nuevos campos relacionados con la biología, biomedicina,…que podrían ser muy útiles en su futuro profesional, al mismo tiempo que contribuirá a un mayor conocimiento de un sistema biológico muy interesante, con gran relevancia en el campo biológico y biomédico.

Referencias:

1Theuretzbacher U et al, Int. J. Antimicrob. Agents 2012, 39, 295.

2Baguley BC et al, Mol. Biotechnol. 2010, 46, 308.

3AF Cicero et al, BritishJournal ofPharmacology2017, 174 (1),378.

4Marqus S et al. Journal of Biomedical Science 2017, 24, 21.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CiQUS (Universidade de Santiago de Compostela)

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El estudiante de TFG se involucrará en un grupo de investigación para que adquirir una formación multidisciplinar en metodologías computacionales de última generación, con una gran proyección de futuro. El alumno podrá comprender y decidir si quiere orientar su carrera hacia la I+D.

1· El alumno adquirirá un manejo básico del entorno Linux y del empleo de recursos computacionales en centros de supercómputo (CESGA)

2· Se formará al alumno en la preparación y ejecución de simulaciones computacionales de Dinámica Molecular, que en los

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

QO10

(16)

últimos años se han convertido en el compañero más útil y necesario de las técnicas experimentales en este campo, ya que son capaces de capturar el comportamiento de los sistemas biológicos a nivel atómico, a donde la caracterización experimental no es capaz de llegar.

3· Se llevarán a cabo simulaciones computacionales de dinámica molecular de dos tipos de péptidos terapéuticos que actuarían a nivel de la membrana celular: uno de ellos con carácter anticancerígeno y el otro con actividad antimicrobiana.

4· Ambos péptidos se simularán en presencia de tres membranas lipídicas, modelizando tres tipos de células diferentes:

mamífero sana, célula cancerosa y bacteria.

5· Las simulaciones de dinámica molecular se llevarán a cabo a dos niveles de resolución: atomística y coarse-grained. El estudiante preparará las simulaciones, las ejecutará en el CESGA y llevará a cabo los análisis básicos de los resultados obtenidos.

Santiago de Compostela, 2 de agosto de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Titor/a Asdo: Cotitor/a

TFG-QO-10

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Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Inhibidores del Enzima FosA para Restaurar la Eficacia de la Fosfomicina contra las Súperbacterias

Titor/a: Concepción González Bello DNI 36072322L

Palabras clave TFG

(keywords)

Resistencia a los antibióticos, antibióticos adjuvantes, síntesis, infecciones hospitalarias

CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

La resistencia a los antibióticos está alcanzando niveles tan peligrosos que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que para 2050 alrededor de 10 millones de personas podrían morir cada año debido a este problema, y las muertes por resistencia a los antibióticos superarán a las causadas por el cáncer.

En particular, urge desarrollar nuevas terapias para tratar las infecciones mortales causadas por las bacterias Gram-negativas que recientemente ha priorizado la OMS, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacteriaceae. Una estrategia con la que se ha logrado un mayor éxito, y que persigue la industria farmacéutica, es aquella que minimiza la aparición y el impacto de la resistencia a los antibióticos, la terapia combinada "antibiótico + inhibidor de resistencia". Esta aproximación permite reutilizar el excelente arsenal de antibióticos disponibles en clínica que han demostrado ser seguros y efectivos a lo largo de los años. Siguiendo esta estrategia, en nuestro grupo de investigación hemos desarrollado inhibidores de resistencia capaces de recuperar la actividad del imipenem, el carbapenem más utilizado en clínica [Antimicrob. Agents Chemother. 2019, 63, DOI: 10.1128/AAC.01092-19; Rodríguez et al. enviado].

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CIQUS); Grupo González-Bello (www.gonzalezbello.com )

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

La fosfomicina, un antibiótico de amplio espectro con un extenso historial de seguridad en humanos, ejerce su actividad bactericida por unión covalente a UDP-(N-acetil) glucosamina-3-enolpiruil transferasa (MurA), el enzima que cataliza el primer paso en la biosíntesis de la pared celular, un proceso esencial para la supervivencia de las bacterias. Este antibiótico es muy efectivo contra Escherichia coli, incluidas las cepas resistentes que producen β-lactamasas de espectro extendido. A diferencia de E. coli, muchos otros patógenos Gram-negativos, tales como Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa, los patógenos recientemente clasificadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como patógenos prioritarios en I+D, son inherentemente resistentes a la fosfomicina [mBio 2017, 8, e00749]. Esta resistencia intrínseca la confiere el gen cromosómico fosA, que codifica la expresión de la glutatión S-transferasa dependiente de K+ y Mn2+ (FosA), un enzima que desactiva el antibiótico mediante la adición nucleófila de glutatión al carbono 1 en el anillo epóxido de la fosfomicina [Biochemistry 1997, 36, 3050]. Es de destacar que las variantes de fosA transmitidas por plásmidos (por ejemplo, fosA3) también están surgiendo como un mecanismo transferible por el cual E. coli, que naturalmente carece del gen fosA como especie, adquiere resistencia a la fosfomicina en la clínica [J. Infect.

Chemother. 2016, 22, 273]. Por lo tanto, la inhibición de la actividad del enzima FosA permitiría expandir el uso de la fosfomicina a especies Gram-negativas relevantes que producen FosA. Esta aproximación sería similar a la utilizada para expandir el uso de los antibióticos β-lactámicos que se ha implementado en clínica durante muchos años, después del desarrollo y aprobación de los inhibidores de las β-lactamasas, enzimas que desactivan las penicilinas, las cefalosporinas y los carbapenems, como el ácido clavulánico, el tazobactam, y el avibactam. En este proyecto fin de grado se abordará la recuperación de la eficacia antibiótica de la fosfomicina mediante el desarrollo del compuesto 1 cuya síntesis se abordará siguiendo una estrategia similar a la desarrollada para la fosfomicina. El diseño del compuesto 1 se basa en el modo de unión de la fosfomicina con el enzima FosA procedente de K. pneumoniae publicada recientemente (PDB 5V3D, 1.54 Å) [Antimicrob. Agents Chemother. 2019, 63,e01524-18]. La actividad in vitro del ligando será analizada en colaboración con el Prof. F. Docobo de la Universidad de Sevilla.

Santiago de Compostela, 4 de Setembro de 2019

A abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Concepción González Bello

1Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel dos alumnos aos que se oferta o proxecto (alumnos do 4º curso do Grao en Química), como ó tamañao da materia (15 ECTS, que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

TFG-QO-11

QO11

(18)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Desarrollo de Ligandos Suicidas que Causan la Autodesactivación Enzimática

Titor/a: Concepción González Bello DNI 36072322L

Palabras clave TFG

(keywords)

modificación covalente selectiva, síntesis, electrófilo latente, aldolasa CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

En los últimos años, inspirados por los fundamentos de la catálisis enzimática covalente ampliamente utilizado en la naturaleza para realizar reacciones que son difíciles de imaginar podría tener lugar en el laboratorio, se ha dedicado esfuerzo al diseño de compuestos capaces de modular su reactividad cuando se produce la complementariedad con la diana específica. Estos ligandos poseen en su estructura “electrófilos latentes”, es decir, grupos funcionales que se activan hacia la formación de enlaces covalentes al unirse a una proteína o enzima específica, e incorporan las ventajas de los ligandos no covalentes, es decir, la selectividad. Por lo tanto, cuando estos ligandos se unen al sitio de unión de su diana y en la disposición correcta, se puede generar una concentración efectiva muy alta de un residuo nucleófilo de la proteína para dar un aducto covalente, incluso sin la presencia de grupos electrófilos reactivos. La baja reactividad química intrínseca de estos ligandos los hace particularmente deseables para el desarrollo de fármacos, ya que estarían ocultos a objetivos no específicos ya que solo se activan para la reacción de modificación química si se unen a su diana. En el presente proyecto se pretende estudiar si un derivado que contiene la unidad “-CC(OH)CH2F” podría utilizarse para la modificación covalente de residuos de lisina específos y geométricamente ocultos, seleccionando como sistema modelo el enzima deshidroquinasa tipo I (DHQ1), reconocida diana terapéutica para el desarrollo de agentes anti-virulencia bacteriana.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

Centro Singular de Investigación en Química Biolóxica e Materiais Moleculares (CIQUS); Grupo González-Bello (www.gonzalezbello.com )

DESCRIPCIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

Nuestro grupo de investigación está estudiando la inhibición de la DHQ1 mediante pequeñas moléculas que se unan irreversible y selectivamente al residuo clave en la catálisis, la Lys170. Recientemente hemos desarrollado un compuesto que incorpora la función “-CC(OH)CH2NH3” que causa la autodestrucción del enzima y por tanto su innactivación mediante la modifican selectiva y covalentemente del residuo responsable de la catálisis (Lys170) [1].

Hemos demostrado que el enzima cataliza su desactivación transformando el grupo 2-hidroxietilamonio en el ligando en un epóxido lo que provoca entonces la modificación covalente del residuo de lisina catalítica en el sitio activo. El proceso catalítico general estaría asistido por el residuo de histidina catalítica o por el carboxilato C1 en el ligando, ambos actuando como una base/base general y un ácido/ácido general en el primer y segundo paso, respectivamente. El grupo 2-hidroxietilamonio sería, por lo tanto, una proforma de un epóxido, que hasta donde sabemos no se ha descrito antes. Este hallazgo podría abrir nuevas oportunidades para el diseño de nuevos inhibidores irreversibles dirigidos a la lisina capaces de generar epóxidos cuando se unen a su diana. En este proyecto fin de grado, y en base a los excelentes resultados logrados con la función “-CC(OH)CH2NH3”, queremos estudiar si el grupo “-CC(OH)CH2F” podría igualmente ser una proforma de un epóxido y modificar igualmente la lisina.

(1) (a) C. González-Bello, L. Tizón, E. Lence, J. M. Otero, M. J. van Raaij, M. Martinez-Guitian, A. Beceiro, P. Thompson, A. R. Hawkins, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9333. (b) M. Maneiro, E. Lence, M. Sanz-Gaitero, J. M. Otero, M. J. van Raaij, P. Thompson, A. R. Hawkins and C. González-Bello. Org. Chem. Front. 2019, 6, 3127-3135. (c) E. Lence, M. Maneiro, M. Sanz- Gaitero, M. J. van Raaij, P. Thompson, A. R. Hawkins and C. González-Bello. Enviado.

Santiago de Compostela, 4 de Septiembre de 2019

A abaixo asinate declara que dispón dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

Asdo.: Concepción González Bello

1Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel dos alumnos aos que se oferta o proxecto (alumnos do 4º curso do Grao en Química), como ó tamañao da materia (15 ECTS, que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

TFG-QO-12

QO12

(19)

Curso Académico 2019/2020

GRAO EN QUÍMICA: TRABALLO FIN DE GRAO (TFG) DEPARTAMENTO: Química Orgánica

Título do proxecto: Preparación de bioconjugados Ciclopéptido-Doxorubicina para el tratamiento del cáncer.

Titor/a: Juan R. Granja DNI 35440466-L

Cotitor/a: Manuel Amorín DNI 44814322-H

Palabras clave TFG

(keywords)

Química Supramolecular, Ciclopéptidos, Doxorubicina, Bioconjugación.

CONTEXTO E OBXECTIVOS

1

El cáncer es una de las enfermedades de mayor incidencia en nuestra sociedad, por lo que es necesario continuar ahondando en su estudio que permitan el desarrollo de herramientas mas eficientes para su tratamiento. En muchas ocasiones los fármacos actuales deben mejorar su índice terapéutico mediante el desarrollo de nuevos sistemas de reparto mas eficientes. En este sentido, nuestro objetivo es la síntesis de un bioconjugado (péptido-Doxorubicina) que consiste en un ciclopéptido (CP) [1] que realice las funciones de transportador al que se le une una molécula activa con una reconocida actividad anticáncer como es la doxorubicina (DOX) (ver Figura 1).

El CP, aunque posee una baja citotoxicidad, permite una mejor distribución del bioconjudado aportando solubilidad y selectividad, mientras que la DOX aporta su conocida actividad antitumoral y propiedades espectroscópicas que la hace especialmente importante en este estudio.

Figura 1: A la izquierda se muestra el bioconjugado objetivo, formado por un CP y la DOX (R1: representan cadenas de hidrofóbicas, mientras que R2: representan cadenas de hidrofílicas.). A la derecha se muestra la estructura de la DOX.

LUGAR E GRUPO DE INVESTIGACIÓN/UNIDADE DE REALIZACIÓN

CIQUS (Campus Vida). Laboratorio de Química Supramolecular.

DESCRICIÓN PRECISA DO TRABALLO A REALIZAR POLO(A) ESTUDANTE

El alumno llevará a cabo la síntesis de un péptido cíclico en fase sólida y de un conector químico entre ambos elementos que se realizará mediante métodos químicos convencionales. El péptido diseñado al incorporar grupos reactivos como tioles, hidroxilaminas, hidrazonas, etc. deben permitir llevar a cabo la bioconjugación de este CP con moléculas como la DOX a través del conector diseñado (ver Figura 2).

Figura 2. Formación de un enlace hidrazona entre el CP (posee una hidrazina) y la DOX (posee un carbonilo).

Referencias: [1] N. Rodríguez-Vázquez, M. Amorín, J. R. Granja, Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 4490-4505.

Santiago de Compostela, 2 de septiembre de 2019

O(s) abaixo asinante(s) declara(n) que dispón (dispoñen) dos medios materiais precisos para levar a cabo este proxecto.

1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como o tamaño da materia (15 ECTS que suporán un máximo de 225 horas de traballo e 150 de traballo non presencial). A Comisión do Traballo Fin de Grao valorará estes dous aspectos á hora de aceptar a proposta de proxecto ofertada polo(s) profesor(es)/investigador(es).

QO13

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Asdo.: Titor/a: Juan R. Granja Asdo: Cotitor/a: Manuel Amorín

TFG-QO-13

Referencias

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1 Tanto os obxectivos como o plan de traballo deben ser realistas, tendo en conta o nivel do alumnado ao que se oferta o proxecto (alumnado do 4º curso do Grao en Química), como

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