UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA.
SAN VICENTE MÁRTIR
VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN:
PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E
INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO
MULTIORGÁNICO.
TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR: Dª. Eloína Bienvenida Casanoves
Laparra.
Dr. D. Constantino Tormo Calandín.
Dr. D. Vicente Miguel Bayarri.
II Dr. D. Constantino Tormo Calandín, director
.
Profesor asociado de las facultades deMedicina-Odontología y Fisioterapia-Podología, de la Universidad Católica de Valencia.
Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, codirector. Médico adjunto del servicio de Medicina Intensiva del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia.
CERTIFICAN:
Que la presente tesis doctoral titulada VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN: PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO MULTIORGÁNICO, ha sido realizada por Dª Eloína Bienvenida Casanoves Laparra bajo nuestra dirección, en el Programa de Doctorado de Medicina Clínica, para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir.
Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis doctoral y se extiende la presente certificación en Valencia a 10 de Junio de 2014.
III
A mi madre, por su sacrificio y
entrega ilimitada.
A mi marido, sin su apoyo incondicional
nada de esto sería posible. Nunca podré
agradecerte todo lo que me das a diario.
IV
AGRADECIMIENTOS:
Al Dr. D. Constantino Tormo Calandin, profesor de la Universidad de Medicina Católica de Valencia, Jefe del servicio de Medicina Intensiva del Hospital Dr. Peset de Valencia y director de esta tesis, por ser una persona entrañable y accesible, por ser trabajador incansable y un entusiasta nato de la medicina, por su apoyo, confianza, rigor científico, y por su amistad.
Al Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, adjunto del servicio de Medicina Intensiva, del Hospital Dr. Peset de Valencia y Co-director de esta tesis, gracias por la confianza depositada en mi, por su entusiasmo y por haber sido la persona que me inició en la investigación, sin su ayuda este trabajo no hubiese sido posible. Sus animos me han alentado para sacar fuerzas en los momentos de debilidad, su positividad ante las adversidades, sus consejos y su crítica constructiva me han ayudado a llevar a cabo este proyecto.
Al Dr. D. Daniel Bautista Rentero, adjunto del servicio de Medicina Preventiva del Hospital Dr. Peset, que dirigió el análisis estadístico de los datos de esta tesis, sin cuya colaboración desinteresada no hubiese sido posible este trabajo.
A mis padres, gracias por apoyarnos y sacrificaros por mi y por mis hermanos en todo momento para que tengamos un futuro mejor. Nunca dudéis que nuestros éxitos son también los vuestros. Os quiero y os adoro.
A todos los miembros del Serviciod de Medicina Intensiva del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia.
A mis actuales compañeros de trabajo de la Unidad de Medicina Intensiva del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia.
V Gracias a todos los pacientes incluidos en este estudio, porque su sufrimiento hace que nos esforcemos permanentemente en mejorar su atención y porque, sin su conformidad, nada de esto hubiese sido posible.
VI
LISTADO DE ABREVIATURAS:
-APACHE II: Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation II. -a.C: antes de Cristo.
-d.C: después de Cristo.
-BGN: Bacterias Gram-Negativos. -BGP: Bacterias Gram-Positivos.
-CARS: Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria Compensa -CID: Coagulación Intravascular Diseminada.
-dL: decilitro. -d: día.
-EE.UU: Estados Unidos.
-ELISA: Enzyme Linked Immunosorbent Assay
-E: Especificidad.
-FiO2: Fracción inspiratoria de oxigeno. -FMO: Fallo multiorgánico.
-FRA: Fracaso renal agudo. -GC: Grupo Control.
-GSC: Glasgow Coma Score.
-GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos. -INF-γ: Interferon γ.
-IL: Interleucina. -Ing.: Ingreso.
-IMA: Infarto Agudo de Miocardio.
-IPM: Índice individual de probabilidad de mortalidad. -kDa: Kilodaltons.
-Kg: Kilogramos.
-LOD: Logistic Organ Dysfunction. -LPS: Lipopolisacárido.
-LNK: Linfocitos natural Killer. -LIF: Factor Inhibidor de la Leucemia. -L: Litro.
-Log.: Logaritmizado.
VII -MIF: Factor Inhibidor Migración del Macrófago.
-M: Médico. -mL: mililitros. -mg: miligramos. -ng: nanogramos -OSM: Oncostatina M. -PCR: Proteína C Reactiva. -PCT: Procalcitonina.
-PaO2: Presión parcial arterial de oxigeno.
-PaCO2: Presión parcial arterial de dióxido de carbono -PMN: Leucocitos polimorfonucleares.
-PAF: Factor Activador Plaquetario.
-PAI: Inhibidor del Activador del Plasminógeno. -pg: picogramos.
-p.o: punto de corte óptimo. -Q: Quirúrgico.
-REA: unidad de reanimación. -RIA: Radio-Inmuno ensayo.
-SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. -SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assesment. -RR: Riesgo Relativo.
-SDMO: Síndrome de Disfunción Multiorgánica. -SDRA: Síndrome de Distress Respiratorio Agudo. -SG: Sepsis Grave.
-SS: Shock Séptico. -S: Sensibilidad.
-SUH: Servicio de Urgencias Hospitalarias. -TNF: Factor de Necrosis Tumoral.
-TREM-1:Estimulador de células mieloides. -TGF-β: Transforming Growth Factor-β. -UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.
-VIH. Virus de la Inmunodeficienica Humano. -VMI: Ventilación mecánica invasiva.
VIII
ÍNDICE GENERAL.
1.-INTRODUCCIÓN……….1
1.1. Epidemiología………...2
2.- MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado actual del tema………...5
2.1. Historia……….………6
2.2. Generalidades………..7
2.3. Sepsis: Definiciones y términos relacionados………..10
2.3.1. Infección………...12
2.3.2. Bacteriemia………..12
2.3.3. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)…………13
2.3.4. Sepsis………16
2.3.5. Sepsis grave y shock séptico………...17
2.4. Respuesta inmunológica a la sepsis………..21
2.4.1. Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas……….22
2.4.1.1. Citocinas proinflamatorias... 24
2.4.1.2. Citocinas antiinflamatorias...28
3.- MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS...33
3.1. Procalcitonina...35
3.2. Proteína C reactiva...37
3.3. Interleucina-6...38
3.4. Factor de Necrosis Tumoral……...39
3.5. Estimulador de células mieloides…...39
3.6. Ácido Láctico...39
4.- ESCORES DE GRAVEDAD...42
4.1. Acute Physiology and Chronic Healht Evaluation System...45
4.2. Sepsis-related Organ Failure Assessment.………...48
IX
6.- METODOLOGÍA: Material y Métodos………..53
6.1. Tipo de estudio y población………..54
6.2. Criterios de inclusión y exclusión………54
6.3. Población del estudio………55
6.4. Procedimiento y desarrollo del estudio ………...55
6.5. Confidencialidad y protección de datos………..56
6.6. Tamaño muestral………..56
6.7. Variables a estudio..………..57
6.8. Obtención de muestras y procesamiento………58
6.9. Análisis estadístico………59
6.9.1. Descriptivo………...59
6.9.2. Univariante………...60
6.9.3. Multivariante: Nuevo escore pronóstico de mortalidad……...61
7.- RESULTADOS………..……….65
7.1. Análisis descriptivo………69
7.1.1. Tamaño muestral y sexo de la población total……….…….69
7.1.2. Procedencia de la población total del estudio……….…..69
7.1.3. SIRS observado en la población total...……….………....70
7.1.4. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica……….…..70
7.1.5. Número de criterios de SIRS………..…71
7.1.6. SIRS de causa infecciosa y no infecciosa………..….71
7.1.7. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock séptico……….…….71
7.1.8. Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo………...……..72
7.1.9. Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva………...72
7.1.10. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos...73
7.1.11. Número de fallos orgánicos por paciente...73
7.1.12. Pacientes con SIRS y mortalidad……….…74
X 7.2. Comparación de las variables cualitativas………...78
7.2.1. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO……….………...78 7.2.2. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO………...78 7.2.3. Comparación entre el grado de sepsis y el desarrollo de FMO………...………...79 7.2.4. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidadobservada………...…………...79 7.2.5. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada………...…………..80 7.2.6. Comparación entre el grado de sepsis y la mortalidad observada………...80 7.2.7. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad observada en pacientes con SIRS ……….81
7.3. Comparación variables cuantitativas………82 7.3.1. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS……….82 7.3.2. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y Quirúrgicos ………84 7.3.3. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología no infecciosa e infecciosa………..….….86 7.3.4. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y los que no…...88 7.3.5. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS supervivientes y fallecidos ………....90
XI 7.3.6. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico ………..…...92
7.4. Análisis Multivariante ………..…….94 7.4.1. Regresión logística entre las variables independiente edad, APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica sepsis …………...94 7.4.2. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica fallo multiorgánico ………..95 7.4.3. Regresión logística entre las variables independientes, APACHE II, IL-6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica mortalidad ………..96 7.5. Ecuación de regresión logística e índice de probabilidad de mortalidad……….….98 7.6. Curvas ROC………..…100 7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente categórica de tipo dicotómico mortalidad en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI ……….100 7.6.2. Análisis del índice individual de probabilidad de mortalidad (IPM) en la población de pacientes con SIRS, con expresión de su curva ROC ………...…105
7.7. Análisis de la mortalidad……….…… 108 7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 días……….…108 7.7.1.1. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS………..………108
XII 7.7.1.2. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia
en UCI………..…..109
7.7.1.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI……….…...110
7.7.1.4. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI………..111
7.7.2. Análisis de la mortalidad al año………...113
7.7.2.1. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS….…..113
7.7.2.2. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia en UCI……….……….……..113
7.7.2.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI……….….…...114
7.7.2.4. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI……….115
7.8. Validación de la fórmula del índice individual de mortalidad (IPM) en una nueva cohorte de pacientes ………..…………...117
8.- DISCUSIÓN……….………….122
8.1. Introducción………..124
8.2. Análisis metodológico……….……..125
XIII
8.4. Variables cualitativas……….……..128
8.5. Variables cuantitativas, discusión por subgrupos clínicos……….…..129
8.5.1. SIRS y no SIRS……….……….129
8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico………...129
8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa………....129
8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO……….……..130
8.5.5. SIRS en supervivientes y fallecidos ……….……131
8.5.6. Sepsis grave y shock séptico………..…131
8.6. Variables cuantitativas, discusión individualizada………....131
8.6.1 APACHE II………...131 8.6.2. SOFA ...131 8.6.3. PCT ...132 8.6.4. PCR ...132 8.6.5. Lactato ...133 8.6.6. IL-6 ...133 8.7. Análisis multivariante………..…134 8.7.1. Explicativo de sepsis………..134
8.7.2. Explicativo de fallo multiorgánico ……….….135
8.7.3. Explicativo de mortalidad………...136
8.8. Ecuación de regresión logística………...138
8.9. Índice individual de probabilidad de mortalidad……….…139
8.10. Mortalidad y supervivencia a medio y largo plazo……….140
8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días……….…140
8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses……….….141
8.11. Validación del índice individual de probabilidad de mortalidad…..142
8.12. Limitaciones del estudio ……….…..143
8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio………..143
8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional…143 8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis……...144
8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad……144
8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de mortalidad………...144
8.12.6. Limitaciones por la complejidad de establecer predicciones individuales ………145
XIV 8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio…………..….145
9.- CONCLUSIONES……….…...146
10.- ANEXOS……….…….148
XV
ÍNDICE DE TABLAS
I.- Definiciones de sepsis y términos relacionados……….………..11 II.- Diagnósticos del grupo control………...…....74 III.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica, agrupados por aparatos……….……..75 IV.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica……...76 V.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO……..78 VI.- Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO………....79 VII.- Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO………79 VIII.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observad...80 IX.- Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada………...80 X.- Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada………..81 XI.- Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad observada en pacientes con SIRS……….…….81 XII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS………..……..83 XIII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y Quirúrgicos………..85 XIV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología no infecciosa e infecciosa (sepsis)………...87 XV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y los que no…...89 XVI.- Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercero y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes en pacientes con SIRS supervivientes y fallecido….91 XVII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico……….93 XVIII.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico sepsis………...95 XIX.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico fallo multiorgánico………..96
XVI XX.- Regresión logística entre las variables independientes, APACHE II, IL-6 logaritmizada., PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico, mortalidad………..97 XXI.- Variables más significativas en la ecuación de regresión logística de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, sus coeficientes β, estadístico de Wald, significación y cálculo de la Odds ratio con los intervalos de confianza al 95%...99 XXII.- Área bajo la curva ROC, intervalo de confianza al 95%, error típico y nivel de significación de las variables dependientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, con respecto a la variable categórica de tipo dicotómico: Mortalidad……….….102 XXIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo de las variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente categórica de tipo dicotómico, mortalidad………....102 XXIV.- Comparación entre la puntuación de APACHE II de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 15.5 puntos y la mortalidad observada……….103 XXV.- Comparación entre la tasa de Lactato de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI mayor o menor de 1.45 mMol/L y la mortalidad observada……....103 XXVI. Comparación entre la tasa de IL-6 de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI mayor o menor de 106.34 pg/mL y la mortalidad observada……...103 XXVII.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenido con la ecuación de regresión logística, con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con SIRS………106 XXVIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenida con la ecuación de regresión logística, con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con SIRS………....107 XXIX.- Comparación valor del Índice individual de Mortalidad (IPM) de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 0.35 y la mortalidad observada……….107
XVII XXX.- Supervivencia de los pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en diferentes estadios evolutivos: intra-UCI, 28 días y al año………..108 XXXI.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS…………...108 XXXII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia en UCI………...………109 XXXIII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI………..…………...111 XXXIV.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6 log. (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI……….……..112 XXXV.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS………...…113 XXXVI.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo (15.5 puntos) de la variable clínico-analítica APACHE II en el tercer día de estancia en UCI………..….113 XXXVII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo (1.45 mMol/L) de la variable analítica Lactato en el tercer día de estancia en UCI………...115 XXXVIII.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte óptimo (106.34 pg/mL) de la variable analítica IL-6 log. en el tercer día de estancia en UCI………..…...116 XXXIX.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica, agrupados por aparatos, en la nueva cohorte de pacientes………...118 XL.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica, en la nueva cohorte de pacientes………...119 XLI.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculado con una nueva cohorte de pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI………...………..121 XLII.-Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de Probabilidad (IPM), calculado en una nueva cohorte de pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI………....121
XVIII
ÍNDICE DE FIGURAS
1.- Fisiopatología de la sepsis………...……..9
2.- Relación entre SIRS, infección, sepsis y sepsis severa………14
3.- Cinética de algunas citocinas y algunos reactantes de fase aguda en voluntarios sanos………...…...41
4.- Tamaño muestral y sexo de la población total………..…...69
5.- Procedencia de la población total del estudio………..…....69
6.- SIRS observado en la población total………..…....70
7.- Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica……….70
8.- Número de criterios de SIRS………...71
9.- SIRS de causa infecciosa, y no infecciosa………..….71
10.-SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock séptico………..……..71
11.- Pacientes con SIRS y desarrollo de fracaso renal agudo………...…72
12.- Pacientes con SIRS que necesitaron ventilación mecánica invasiva…………...72
13.- Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos……….…...73
14.- Número de fallos orgánicos por pacientes………...73
15.- Mortalidad en la población de pacientes con SIRS………..….…74
16.- Curvas ROC de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, de las variables independientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente categórica de tipo dicotómico mortalidad………...101
17.- Análisis comparativo entre las tres curvas ROC, pertenecientes a las variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente de tipo dicotómico, mortalidad………..…..…104
18.- Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la cohorte de pacientes con SIRS, obtenida con las variables más significativas (APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) al tercer día de estancia en la UCI………..106
19.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28 días, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos)………...110
XIX 20.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L)………..111 21.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL)………..……...112 22.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos)………...114 23.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L)………115 24.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL)…………...…116 25.- Curva ROC de fórmula del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) con nueva cohorte de pacientes con criterios de SIRS al tercer día de estancia en UCI………..120
XX
ÍNDICE DE ANEXOS
I.- Escore APACHE II...149 II.- Escore SOFA………...150 III.- Formulario del consentimiento informado del estudio.………...…151 IV.- Hoja protocolo marcadores de inflamación y variables clínicas…………...…..156
1
I. INTRODUCCIÓN
2 1.- INTRODUCCIÓN.
La sepsis es la principal causa de muerte en unidades de cuidados intensivos no coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados1. Requiere un diagnóstico rápido y un tratamiento precoz, debido a la elevada mortalidad que presenta en sus distintos estadios, en el shock séptico el 45 %; en la sepsis grave el 29 % y en la sepsis el 16 %2. De tal manera que puede encuadrarse dentro del grupo de
enfermedades tiempo-dependientes, como el infarto agudo de miocardio o el
traumatismo grave, entendiendo como tales aquellas en las que el retraso diagnóstico o terapéutico influye negativamente en la evolución del proceso.
1.1. EPIDEMIOLOGÍA.
Actualmente se puede considerar a la sepsis como una enfermedad emergente. La sepsis y las secuelas derivadas de ella constituyen una de las principales causas de muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Su prevalencia creciente y su elevada mortalidad la convierten en un problema sociosanitario de primer orden. Se estima que la incidencia de sepsis severa se encuentra entre 50 a 100 casos por 100.000 individuos en naciones industrializadas3. La sepsis representa hoy la enfermedad más prevalente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) con una tasa de mortalidad muy elevada, estimándose en unos 97 casos/100.000 habitantes/ año de sepsis grave (aunque los casos totales de sepsis representan unos 333 casos/100.000 habitantes/ año)4. El 29% de las sepsis se transformarán en «graves» y el 9% en «shock séptico».
Más de la mitad de los casos diagnosticados de sepsis grave se atienden fuera de las UCI 4, 5. Así, de forma global se pueden estimar unos 45.000 casos de sepsis grave al año en España, de los que fallecen unos 13.0001. En el mundo se producen unos 18.000.000 casos/ año con 1.400 muertos/día. La mortalidad global de la sepsis grave se cifra en el 28%, teniendo en cuenta los pacientes que también proceden de otras áreas del hospital incluyendo los servicios de Urgencias Hospitalarios (SUH)2,4 y en el 35-54% si lo centramos en pacientes de las UCI 2, 6.
Estas cifras de mortalidad son muy superiores a las de enfermedades como el infarto agudo de miocardio (IAM) o el ictus. De hecho comparativamente mueren más personas de sepsis que de cáncer de mama o de colon.
3 El coste económico por episodio de sepsis se ha estimado en unos 10.000 euros, siendo muy superior al coste del IAM7.
El incremento en el número de enfermos con sepsis es secundario a una mayor expectativa de vida, al empleo con más frecuencia de quimioterapia, radioterapia e inmunosupresión y a la cada vez mayor incidencia y prevalencia de enfermedades que condicionan inmunodepresión como la diabetes mellitus e insuficiencia renal8, 9.
La rapidez con la que afrontemos el problema y consigamos un diagnóstico de sospecha o confirmación lo más precoz posible y la aplicación de las medidas de tratamiento iniciales de «resucitación» serán determinantes para el pronóstico inmediato y posterior del paciente séptico10, 11.
En resumen la sepsis es:
1. Un proceso que cursa con una elevada mortalidad.
2. El diagnóstico de la sepsis grave es difícil y, por tanto, es uno de los escollos para iniciar un tratamiento precoz, por lo que es necesario elevar el índice de sospecha y utilizar herramientas que la puedan definir.
3. La categorización de la gravedad de los pacientes sépticos es la base para la toma de decisiones diagnóstico-terapéuticas.
4. Los retrasos en la administración de antibióticos o en la estabilización hemodinámica, en los casos en que esté indicada, son piezas fundamentales donde habría que hacer un especial hincapié.
5. El manejo de las formas de sepsis grave debe realizarse mediante consenso de un grupo multidisciplinar, donde el médico de cuidados intensivos constituya el núcleo básico asistencial e investigador.
6. La integración de la sepsis en una vía clínica permitiría la evaluación y seguimiento de indicadores de calidad asistencial.
La utilización de marcadores de inflamación en la sepsis es una herramienta imprescindible en el diagnóstico y monitorización, en el tratamiento de la sepsis. Se han introducido en los ultimos años entre los criterios diagnósticos de sepsis, la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT)12 .
4 La presente tesis tiene como hipótesis de trabajo la elaboración de un nuevo índice pronóstico de gravedad, que se aplicará a los pacientes con criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), para poder identificar a los pacientes más graves y con riesgo de desarrollo de sepsis, con la finalidad de reducir la mortalidad en la sepsis a través de la realización de un diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y proporcional a la gravedad de la misma.
Para ello analizaremos los niveles de procalcitonina (PCT), proteína C reactiva (PCR) e interleucina-6 (IL-6), junto con otro paramétro analítico de hipoperfusión, el Lactato, e índices pronósticos: Acute Phisiology and Chornic Health Evolution (APACHE II) y Sepsis Related Organ Failure Assesment (SOFA) en pacientes con criterios de SIRS, diferenciar cuál de ellos es de causa infecciosa con el fin de identificar aquellos pacientes con riesgo vital, evaluar el pronóstico y valorar la monitorización de los marcadores de inflamación en la sepsis como predictores de mortalidad.
Creemos que este trabajo aportará datos para identificar el comportamiento de los marcadores de inflamación en la sepsis en una población especifica de pacientes, realizaremos un índice pronóstico de mortalidad en pacientes con SIRS basado en el análisis de regresión logística múltiple, dando un paso más en los modelos predictivos de mortalidad en los pacientes con SIRS de causa infecciosa.
5
II. MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado
actual del tema.
2.1 Historia. 2.2 Generalidades.
2.3 Sepsis: Definiciones y términos relacionados. 2.3.1 Infección.
2.3.2 Bacteriemia.
2.3.3 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. 2.3.4 Sepsis.
2.3.5 Sepsis grave y shock séptico. 2.4 Respuesta inmunológica a la sepsis.
2.4.1 Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas. 2.4.1.1 Citocinas proinflamatorias.
6 2.- ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA:
2.1. HISTORIA
La sepsis del griego, “sepsis”, podredumbre, acompaña al hombre desde sus orígenes; la peste, la fiebre tifoidea, la gangrena, la peritonitis y las infecciones puerperales, entre otras, desencadenan procesos como sepsis, las cuales muestran un enfrentamiento de orígenes remotos entre bacterias invasoras y organismos pluricelulares.
Las manifestaciones clínicas de las sepsis son conocidas desde la época de Hipócrates (460-377 a.C), que introdujo la expresión de “putrefacción de la herida” y recomendó el uso de vino o agua para lavar las heridas. Posteriormente Avicena (980-1037 d.C) relacionó este estado con la fiebre, pero hasta el siglo XVIII estas manifestaciones clínicas no se relacionaron con las enfermedades infecciosas.
Posteriormente, las investigaciones clínicas se orientaron hacia la búsqueda de microorganismos piógenos (productores de pus) y/o sus productores de toxinas. Sólo hasta 1920, no se indagó sobre el papel del huésped dentro del contexto de la infección, exploraciones, que en el periodo de 1950 a 1970 permitieron determinar que en el modelo infeccioso intervenían elementos bacterianos como por ejemplo, la endotoxina (LPS).
La década de 1980 destacó por los hallazgos de algunos mediadores patogénicos endógenos fundamentales, en especial, las citocinas y los metabolitos derivados del ácido araquidónico. Lewis Thomas popularizó la teoría de que “es la respuesta del huésped la que provoca la enfermedad”, lo que se tradujo en el inicio de una línea de investigación clínica y experimental basada en las interacciones del microorganismo con la respuesta inmunitaria del huésped. Este concepto fue recogido por Roger Bone13, cuando definió la respuesta inmunitaria sistémica (SIRS) y los conceptos de “sepsis” y sepsis grave”.
El descubrimiento de que los mediadores inflamatorios y no sólo los microorganismos invasores desempeñan un papel importante en la sepsis ha abierto una puerta a la investigación de los mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y, por tanto, a su mejor diagnóstico y tratamiento. Históricamente se creía que el estado de sepsis obedecía única y exclusivamente a una hiperactivación del sistema inmunitario, que se traducía en una cascada inflamatoria secundaria a un insulto, ya fuera infeccioso
7 o no. Sin embargo, actualmente se sabe que esta hiperactivación del sistema inmunitario no explica la mortalidad global. Parece que, superada esta primera fase, los pacientes con sepsis entrarían en una fase de inmunosupresión, con la activación de señales intracelulares que produciría un estado de “parálisis inmunitaria”. Paralelamente a estos efectos en el sistema inmunitario, hoy en día se conoce que existen otros sistemas biológicos, además del inmunitario, que participan activamente en la enfermedad, como son la coagulación y el sistema nervioso autónomo14. Algunas de estas modificaciones humorales y citológicas que se producen son mensurables y cuantificables, y por ello su aplicación en la práctica clínica habitual es de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de la infección.
Las diferentes respuestas del organismo a las infecciones, la corta vida media de algunos marcadores, la existencia de factores inhibidores de estas sustancias o el alto coste que conlleva su análisis, son algunos de los factores que han hecho que muchas de estas moléculas no hayan pasado del plano de la investigación clínica o hayan tenido una pobre implantación en la práctica clínica diaria.
2.2. GENERALIDADES.
La sepsis y sus complicaciones representan uno de los mayores desafíos de la medicina. Además de ser promotora de morbilidad elevada, constituye también, la causa más frecuente de muerte en unidades de cuidados intensivos de los EE.UU.1, así como también, de muchos países15.
La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la infección, y es subsiguiente, a una compleja respuesta del huésped a esta condición en la que interactúa el endotelio vascular, la respuesta inmune y el sistema de coagulación, que de no revertir, evolucionan a disfunción multiorgánica16.
La fisiopatología de esta condición constituye un tema ampliamente analizado y discutido, además de estar sometido a constantes y nuevas evidencias que la plantean como una respuesta estereotipada del huésped, donde su reacción determina la evolución y mortalidad, y no la magnitud de la infección ni el tipo de está17.
Se conoce que el síndrome de sepsis se genera cuando las bacterias y otros microorganismos causantes de un foco infeccioso, liberan exotoxinas o constituyentes bacterianos en el medio ambiente local o sistémico del huésped. Estos productos
8 estimulan la generación de citocinas proinflamatorias tanto a nivel local como sistémico, las cuales ejercen efectos múltiples, como son la estimulación de la producción y liberación de otros mediadores, desencadenando el denominado síndrome
de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) como consecuencia de la infección.
La siguiente fase en la respuesta de las citocinas a la infección es contraria a su actividad proinflamatoria causando el síndrome de respuesta antiinflamatoria
compensatoria (CARS).
Por lo tanto el sistema de las citocinas en la sepsis da lugar a citocinas inflamatorias, citocinas antiinflamatorias e inhibidores de las citocinas. Es precisamente el balance entre esas citocinas en períodos diferentes de tiempo, lo que determina las diferentes manifestaciones clínicas y el desenlace exitoso o fatal en la sepsis18.
El objetivo de esta respuesta proinflamatoria, mayoritariamente originada en el lugar de la infección, es el de facilitar la llegada de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y otras células proinflamatorias para que ejerzan su función defensora. Cuando la infección es severa, los mediadores proinflamatorios son también medibles en el torrente circulatorio. Diversos estudios han demostrado una buena correlación entre concentraciones de citocinas proinflamatorias, la severidad de la infección y su pronóstico19 (Figura 1).
9
Injuria –Sepsis
Activación mecanismos de defensa huésped
SIRS
Mediadores humorales Mediadores celulares
(Citocinas) (Monocito-macrófago, neutrófilo) Proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-8, IL-6)
Antiinflamatorias (IL-4, IL-10)
CARS
Equilibrio SIRS-CARS
SI NO
Homeostasis Persistencia respuesta inflamatoria Daño generalizado célula endotelial
Recuperación progresiva Daño miocárdico Fallo circulatorio
SHOCK
FMO
Figura 1. Fisiopatología de la sepsis.
- SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica.
- CARS: Síndrome de Respuesta Antitinflamatoria Compensadora. - TNF-: Factor de Necrosis tumoral alfa.
- IL: Interleucina.
10 2.3. SEPSIS: Definiciones y términos relacionados.
Durante décadas se emplearon conceptos que generaban confusión (septicemia, síndrome séptico, shock séptico) como sinónimos de sepsis y dificultaron el avance en su investigación, lo que suponía un freno en la posibilidad de validación de resultados y por lo tanto de avances en la terapéutica. Por este motivo en 1992 y en base a los conceptos del Dr.Roger C. Bone sobre las diferentes fases de la respuesta inflamatoria sistémica, el American Collage of Chest Physiciansy la Society of Critical Care
Medicine patrocinaron una Conferencia de Consenso que sirvió para unificar las
definiciones y conceptos entre los que incluyeron el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), la sepsis, la sepsis grave, el shock séptico, y el síndrome de disfunción orgánica, siendo su objetivo fundamental el de mejorar la capacidad de diagnosticar y tratar la sepsis (Tabla I).
Posteriormente en 2001 estas definiciones fueron revisadas en la Conferencia
Internacional de Definiciones de la Sepsis12 donde se examinaron los conceptos y
definiciones de la sepsis de acuerdo a su adecuación a los nuevos avances. Se formaron subgrupos de trabajo para evaluar la rentabilidad diagnóstica de signos y síntomas, marcadores celulares, citocinas, datos microbiológicos y parámetros de coagulación, en esta conferencia no se encontró ninguna prueba que apoyara un cambio de definiciones de sepsis, pero si se constató la mayor importancia del uso de biomarcadores para el diagnóstico precoz de sepsis. Esta lista de signos y síntomas fue posteriormente adaptada en 2004 por el Healthcare Improvement, lo que ha dado valor a las investigaciones epidemiológicas, a la unificación de la terminología, a la comparación de diferentes hospitales entre si y al conocimiento real de la incidencia del problema.
Se reconoce actualmente como sepsis, la respuesta inmunológica del huésped ante una infección.
Muchos de los enfermos con sepsis evolucionan hacia el síndrome de disfunción multiorgánica, definido como un síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una disfunción progresiva, pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas, inducida por diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. A medida que aumenta el número de órganos disfuncionantes, se eleva también la mortalidad del proceso
11 Tabla I. Definiciones de sepsis y términos relacionados.
I
INNFFEECCCCIIÓÓNN:: Fenómeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria ante la presencia de microorganismos, o por la invasión de los tejidos estériles del cuerpo por estos microbios.
B
BAACCTTEERRIIEEMMIIAA:: Presencia de bacterias viables en la sangre.
S
SÍÍNNDDRROOMMEE DDEE RREESSPPUUEESSTTAA IINNFFLLAAMMAATTOORRIIAA SSIISSTTÉÉMMIICCAA ((SSIIRRSS)): Respuesta :
inflamatoria sistémica a variados estímulos clínicos graves. La respuesta se manifiesta por 2 o más signos de los siguientes criterios:
Temperatura > 38º C (fiebre) ó < 36º C (hipotermia). Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto (taquicardia).
Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones /minuto, o PaCO2 < 32 mmHg. Leucocitos en sangre > 12.000 células/l ó < 4000 células/l ó > 10% de formas
inmaduras de polimorfonucleares.
S
SEEPPSSIISS:: Respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos o más de las anteriores condiciones. Deben representar una alteración aguda respecto a la basal en ausencia de otras causas que las justifiquen (SIRS + diagnóstico de infección).
S
SEEPPSSIISS GGRRAAVVEE: Sepsis asociada a disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión. :
La hipotensión y las alteraciones de la perfusión pueden incluir, pero no están limitadas, a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental.
S
SHHOOCCKK SSÉÉPPTTIICCOO:: Sepsis con hipotensión, a pesar de una adecuada restitución de líquidos, asociados a alteraciones de la perfusión que pueden incluir, pero no están limitadas a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental. Los pacientes con tratamiento inotrópico o vasopresor pueden no estar hipotensos en el momento en el que se les miden las alteraciones de la perfusión.
12
S
SÍÍNNDDRROOMMEE DDEE DDIISSFFUUNNCCIIÓÓNN MMUULLTTIIOORRGGÁÁNNIICCAA ((SSDDMMOO)): Presencia de :
alteraciones de la función orgánica en un paciente con enfermedad aguda, que es incapaz de mantener su homeostasis sin ayuda.
Members of the American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Comitee.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 20: 864-74.
2.3.1. INFECCIÓN.
Fenómeno microbiológico caracterizado por la respuesta inflamatoria frente a la agresión microbiana, o la invasión de los tejidos del huésped normalmente estériles, por microorganismos.
Las infecciones bacterianas son generalmente más virulentas, e inducen más frecuentemente una sepsis grave que las infecciones fúngicas o víricas, las cuales provocarán una reacción sistémica grave más habitualmente en pacientes debilitados o inmunodeprimidos. El tipo de bacteria es de menor importancia, así aunque inicialmente la endotoxina, o lipopolisacarido (LPS) de membrana, de las bacterias gram-negativos (BGN) se reconoció como un potente activador de la respuesta séptica con un patrón hemodinámica determinado, actualmente sabemos que las exotoxinas de las bacterias gram-positivas (BGP) pueden generar una respuesta séptica muy similar20.
2.3.2. BACTERIEMIA.
Es la presencia de bacterias viables en la sangre, y aunque no constituye un requerimiento para el diagnóstico de sepsis, un 50% de los pacientes con sepsis grave tienen bacteriemia documentada21, a pesar de que se ha descrito que la incidencia de shock hemodinámico es mayor cuando la bacteriemia esta presente, otros estudios no encuentran esta asociación22. Este hecho podría explicarse porque muchos pacientes desarrollan infecciones graves mientras reciben un tratamiento antibiótico que
13 negativiza el cultivo en sangre. El término “septicemia” se refiere a la asociación de sepsis y bacteriemia, pero se ha venido empleando de forma que inducía a confusión, y actualmente está en desuso.
La bacteriemia es una complicación grave de las infecciones bacterianas, con importantes implicaciones pronósticas, que se presentan en general en pacientes hospitalizados.
2.3.3. SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS).
La respuesta inflamatoria generalizada, inducida por la infección, no es específica y puede observarse en ausencia de ésta. Por ello se ha propuesto el término de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, para describir este proceso inflamatorio independientemente de su causa (Figura 2).
Las causas no infecciosas responsables de SIRS incluyen: grandes quemados, pancreatitis graves, traumatismos severos, isquemia, shock hemorrágico, lesiones inmunológicas y otras. Se han descrito diferencias importantes en la activación de la cascada inflamatoria/inmunológica en función de la noxa desencadenante, por ejemplo los radicales libres de oxígeno parecen jugar un papel más importante en el traumatismo con isquemia-reperfusión, y las proteasas lo juegan en la pancreatitis grave23.
14 Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al. Chest. 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al.
Crit Care Med. 2000; 28:381-2.
Figura 2. Relación entre SIRS, Infección, Sepsis y sepsis grave.
Como he comentado anteriormente cualquier noxa externa (incluyendo infección, trauma, etc), origina como respuesta, la activación de mecanismos inmunológicos de defensa, en un intento de limitar los daños y restablecer la homeostasis. El conjunto de estos mecanismos constituye lo que se conoce con el nombre de Síndrome de respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), provocando la activación de una respuesta inflamatoria, mediado por una gran variedad de agentes intermediarios, mediadores humorales y celulares. Esta respuesta es inmediata, generalizada y a distancia.
El SIRS es muy sensible para predecir sepsis grave, pero resulta muy poco específico. Pittet et al24 encuentran que el SIRS tiene una sensibilidad del 100%, pero una especificidad del 14% para predecir sepsis; otros autores no encontraron diferencias pronosticas entre pacientes con y sin SIRS25 .
15 Bone describe tres fases en el desarrollo de SIRS26:
Fase 1, como respuesta a la agresión, se liberan localmente citocinas destinadas a la curación de heridas y el reclutamiento de células del sistema inmunitario, los niveles bajos in situ tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es fundamental para controlar y eliminar los microorganismos.
Fase 2, si la agresión es de suficiente magnitud se desarrolla y caracteriza por la liberación hacia la circulación de pequeñas cantidades de citocinas que amplifican la respuesta local. De manera, que el TNF-, IL-1 y la IL-6 aparecen en la circulación, se reclutan macrófagos y plaquetas.
En esta etapa se presentan los signos clínicos y de laboratorio, que ponen de manifiesto la activación de la cascada inflamatoria (SIRS). Pueden aparecer
síntomas sistémicos como fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas relacionadas con el estrés, además en el hígado se sintetizarán los reactantes de fase aguda, tales como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de antagonistas endógenos (receptores solubles TNF, antagonistas del receptor de IL-1, Il-4 e IL-10), con propiedades antiinflamatorias. Esta situación persiste hasta que ocurre la reparación tisular o curación de la herida, la infección se resuelve la homeostasis se restaura. Pero en ocasiones, esta homeostasis no se resuelve evolucionando a la siguiente fase.
Fase 3, también denominada reacción sistémica masica, donde el estímulo de numerosas citocinas activan numerosos mediadores humorales e inflamatorios que disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de órganos distantes al sitio del daño inicial. Estos cambios fisiopatológicos explicarían la mayoría de los síntomas que aparecen en la sepsis27.
Este mismo autor, describe una fase 4 en los pacientes que sobreviven a la reacción sistémica masiva. En estos pacientes los mecanismos antiinflamatorios han sido capaces de controlar la inflamación, pero esta reacción compensadora puede ser excesiva,
16 apareciendo la inmunosupresión28. Ese síndrome explica la incrementada susceptibilidad a las infecciones en pacientes quemados graves, hemorragias graves, politraumatismos y pancreatitis aguda grave.
Clínicamente confirmamos que un paciente está desarrollando un SIRS cuando cumple dos ó más de los siguientes criterios12:
1) Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto 2) Temperatura >38º C o < 36º C
3) Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto o niveles de PaCO2 < 32 mmHg
4) Recuento leucocitario > 12000/mm3 o < 4000/mm3 ó más del 10 % de formas inmaduras en la fórmula leucocitaria
La Conferencia de consenso del 2001 estableció que lo más importante en la sepsis es el diagnóstico precoz en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria a la infección, por lo que es prioritario identificar síntomas y signos que sugieran la sospecha de sepsis12, 29.
Ninguno de los signos relatados con anterioridad (SIRS) son específicos de sepsis y el diagnóstico microbiológico, puede tardar incluso días. Sin embargo de no iniciar un tratamiento enérgico (fluidoterapia, drogas vasoactivas y antibioterapia empírica), el riesgo de desarrollar FMO y por tanto del fallecimiento del paciente, es alto30.
Más del 66% de los pacientes de una UCI general reúnen criterios de SIRS y si se trata de una UCI quirúrgica puede llegar a más del 80%. También se ha comprobado una correlación positiva entre el aumento en el número de criterios de SIRS y una mayor mortalidad31, 32.
2.3.4. SEPSIS.
Es la respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos más de las condiciones descritas anteriormente. Debe representar una alteración aguda respecto a la basal en ausencia de otras causas que la justifiquen.
17 Sepsis es un término médico muy antiguo, que deriva del griego “σεπσιν”, que significa putrefacción; durante muchos años se ha considerado sinónimo de infección, dado al papel preponderante atribuido al microorganismo en la sepsis. Hoy reconocemos la sepsis como la respuesta inmunológica del huésped a la agresión microbiana, más que el efecto directo del microorganismo agresor. Esta respuesta sistémica está constituida por una serie de signos clínicos, hematológicos, bioquímicos e inflamatorios23.
Utilizando las nuevas definiciones, la incidencia de sepsis en pacientes de UCI oscila entre 4.5 y el 49%, según las diferentes series publicadas24, 25, 31.
Aunque los signos clínicos de sepsis constituyen una larga lista (fiebre, hipotermia, taquicardia, taquipnea, etc.), ninguno de estos signos es sensible ni especifico, especialmente en los pacientes críticos.
2.3.5. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO.
La sepsis y sus complicaciones representan un continuum de severidad clínico y fisipatológico. La infección, como indicador del evento, puede evolucionar a sepsis con disfunción orgánica y shock séptico. El grado de severidad parece afectar de modo independiente al pronóstico.
Pittet et al24 describen una incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en la UCI quirúrgica del 49%, 16% y 7% respectivamente. Rangel et al31 encuentran que la incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en pacientes de UCI, es respectivamente del 26%, 18% y 4%. Salvo et al25 confirman que los términos sepsis, sepsis grave y shock séptico identifican a una serie de pacientes con un riesgo de muerte que se incrementa de forma progresiva.
Aunque la comparación de los datos de unas series a otras es difícil, se estima que la mortalidad en la sepsis no complicada está alrededor del 15-20%, en la sepsis grave del 30-40%, y en el shock séptico del 50-60%. Estos estudios demuestran que la historia natural de la respuesta inflamatoria a la infección es una progresión desde el SIRS hasta el shock séptico.
El “síndrome séptico” es un término acuñado por Roger Bone, para definir la asociación de sepsis con alteración de la perfusión y/o función orgánica. Para muchos autores esta terminología es claramente redundante, ya que sepsis en sí misma ya es un
18 síndrome clínico. Además sería poco homogénea ya que incluye a pacientes con sepsis grave, shock séptico y fracaso multiorgánico, con y sin shock, por todo ello, actualmente se denomina:
Sepsis Grave (SG) sepsis que se asocia a disfunción de órganos, hipoperfusión o hipotensión en el contexto de una sepsis. Presentará, entre otros, alguno de los siguientes signos33:
o Hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg o una reducción > 40 mmHg a partir de los valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensión.
o Hiperlactatemia o acidosis láctica (Lactato > 2 mmol/L). o Oliguria (diuresis < 0.5 ml/Kg/h durante al menos 2 horas) o Alteración aguda del nivel de conciencia.
Shock Séptico (SS) sepsis con hipotensión refractaria a fluidoterapia junto con signos de hipoperfusión o disfunción orgánica. Los pacientes que reciben fármacos inotrópicos o vasopresores pueden no estar hipotensos a pesar de presentar anomalías de perfusión33.
2.2.6. SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA (SDMO).
Síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una disfunción progresiva, pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas, inducida por diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. Se prefiere el término disfunción, de naturaleza dinámica, al concepto de fallo o fracaso, que sería la presencia o ausencia del mismo; la disfunción multiorgánica es un proceso más que un evento33 .
El conocimiento actual de la fisiopatología del SDMO es muy limitado, ya que concurren distintos factores en su aparición como:
-Una infección descontrolada. -Persistencia de hipoxia tisular.
19 Se han descrito dos tipos de SDMO, uno primario referido a la disfunción orgánica que ocurre inmediatamente después de un insulto agudo a la homeostasis y como una consecuencia directa del mismo, más frecuente en la población pediátrica; mientras que el SDMO secundario se desarrolla más tardíamente y ocurre como resultado de la respuesta del huésped al proceso patológico primario33, más frecuente en la población adulta, suele ocurrir en la población de pacientes críticos al tercer día de ingreso en UCI.
Ejemplos de SDMO primario sería una contusión pulmonar o la coagulopatía postransfusional, mientras el síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) y la coagulopatía asociada a una peritonitis, serían ejemplos del SDMO secundario.
Se exige la afectación de 2 o más órganos para establecer el diagnóstico, existiendo en la actualidad gran cantidad de escalas, clasificaciones o índices que nos permiten valorar el estado del paciente con SDMO. Este suele debutar con disfunción pulmonar, y si persiste la agresión se desarrollará el fracaso de otros órganos como renal, hemodinámico, hematológico, hepático y neurológico.
Existen una gran cantidad de factores de riesgo que predisponen al desarrollo del SDMO como son:
-Edad superior a 65 años.
-Enfermedades crónicas subyacentes, que reduzcan la reserva funcional de los órganos predisponiéndolos a la disfunción con situaciones de mínimo estrés, como enfermedad renal con uremia, enfermedad respiratoria crónica (obstructiva o restrictiva), insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad hepática, etc.
-Severidad de la lesión primaria y duración de esta.
-Tiempo transcurrido entre la lesión y el inicio del tratamiento.
-Deficiencias inmunitaria: Diabetes mellitus, enolismo crónico, malnutrición neoplasia, tratamiento crónico esteroideo, tratamiento quimioterapico, infección crónica VIH.
-Proceso infeccioso persistente con SIRS. -Predisposición genética.
20 Las manifestaciones clínicas del SDMO pueden ser:
-Disfunción cardiovascular: la hipotensión arterial es el signo clínico fundamental del shock séptico. Pueden estar presentes signos de hipoperfusión tisular en ausencia de hipotensión significativa.
El patrón hemodinámica del shock séptico se caracteriza por taquicardia, gasto cardiaco elevado y descenso de las resistencias vasculares sistémicas; un efecto depresor de la contractilidad miocárdica asociado a un gasto cardíaco bajo, se puede observar en pacientes con evolución desfavorable. La acidosis láctica y el metabolismo anaerobio en pacientes con shock séptico, medido por los niveles de ácido láctico, se correlacionan con el desarrollo de disfunción multiorgánica y con la mortalidad.
-Disfunción respiratoria: la insuficiencia respiratoria inicial suele presentarse como disnea, taquipnea e hiperventilación con alcalosis respiratoria; en los casos más graves se desarrolla un síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA), caracterizado por alteraciones en la microcirculación pulmonar que llevan a un aumento de la permeabilidad capilar, con edema alveolar y lesión del surfactante alveolar, que condiciona finalmente hipoxemia grave y necesidad de ventilación mecánica. Los parámetros utilizados para valorar esta disfunción son la relación PaO2/FiO2, así como la necesidad de ventilación mecánica.
-Disfunción renal: la oliguria es uno de los signos precoces en el shock séptico, como respuesta inicial compensadora a la hipotensión arterial. La persistencia del shock conduce a la necrosis tubular aguda, siendo el mecanismo inicial de disfunción la hipoperfusión renal, y también se ha descrito la acción causal de diferentes mediadores inflamatorios. Aunque la mayoría de insuficiencias renales agudas son oligúricas, el tratamiento precoz puede convertirlas en poliúricas. Para valorar la disfunción de este órgano se emplean el volumen de diuresis, y los niveles de creatinina sérica y urinaria.
-Disfunción neurológica: puede manifestarse como desorientación, agitación, confusión o letargia, siendo los signos focales y las convulsiones poco frecuentes. En la patogénesis de la encefalopatía séptica se han implicado a diferentes factores como la hipoperfusión cerebral, la hipoxemia, la diselectrolitemia, la presencia de falsos neurotransmisores o los efectos directos de algunos mediadores inflamatorios. La
21 valoración del grado de disfunción neurológica se mide con la escala de Glasgow Coma Score (GSC), aunque en la práctica, la necesidad de sedación de estos pacientes dificulta dicha evaluación.
-Disfunción hepática: su aparición en el transcurso de la sepsis es más tardía, y puede manifestarse desde una mínima elevación de enzimas hepáticas e ictericia, hasta una insuficiencia hepática aguda franca. La hiperbilirrubinemia suele ser a expensas de la bilirrubina conjugada, y el patrón analítico es de colestasis intrahepática. Su patogénesis es multifactorial, incluyendo mecanismos como la isquemia hepática, lesión directa por endotoxinas, mediadores inflamatorios y toxicidad por fármacos entre otros.
-Disfunción hematológica: la sepsis es la principal causa de coagulación intravascular diseminada (CID), caracterizada por trombosis, fibrinolisis y coagulopatía de consumo, jugando un papel importante en el desarrollo de SDMO. La trombocitopenia aislada es un signo frecuente y precoz de sepsis, empleándose como marcador de disfunción multiorgánica. Entre las causas de la trombocitopenia en la sepsis, se han descrito la coagulopatía de consumo, la lesión directa por endotoxinas, la inhibición de la trombopoyesis, y el daño plaquetario inmunológico, habiéndose detectado elevados niveles de Ig G asociados a las plaquetas en pacientes sépticos con trombocitopenia34, 35.
La aparición del SDMO ha hecho evolucionar y avanzar en las medidas de soporte de los pacientes ingresados en UCI. Actualmente se le considera la causa principal de los fallecimientos entre pacientes ingresados en unidades de críticos, siendo el responsable del 50-80% de todas las muertes. Su incidencia oscila entre el 10% y el 40% de los pacientes de UCI, según las series36 . La mortalidad del SDMO es muy elevada, oscilando entre el 30% y el 100%, estando relacionada con el número de órganos disfuncionantes, la gravedad y duración del fallo orgánico, aproximándose al 90-100% cuando disfuncionan tres o más órganos37.
2.4. RESPUESTA INMUNOLÓGICA EN LA SEPSIS.
La respuesta inmunológica en la sepsis, es una reacción normal y necesaria para combatir la infección. Inicialmente se hacía especial énfasis en la respuesta de los
22 mediadores proinflamatorios involucrados en propagar esta respuesta, sin embargo, actualmente se ha definido la respuesta inmunológica de la sepsis, como un proceso en el que intervienen unos mediadores proinflamatorios y otros antiinflamatorios. Todos estos mediadores actúan juntos para producir una respuesta final séptica, que puede ser diferente en los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad.
En la respuesta inmunológica de la sepsis, los mediadores pro y antiinflamatorios tienen papeles beneficiosos que ejercer, pero ambos pueden ser potencialmente dañinos para el paciente. Esta respuesta inmunológica compleja y variada, puede ser excesiva, en términos de liberación de mediadores, o inadecuada, o disregulada, como ocurre en la respuesta celular ante estímulos activadores que suele estar francamente disminuida en pacientes críticamente enfermos32.
Progresión de la respuesta inmune: Un microorganismo invasor, ya sea bacteriano, vírico o fúngico, es detectado por los sistemas de defensa del organismo, produciéndose una liberación local de mediadores proinflamatorios, en un intento de eliminar la infección, y de promover la restauración de los tejidos dañados. Posteriormente, se liberan los mediadores antiinflamatorios para controlar la inflamación y restaurar un balance pro/antiinflamatorio. El grado y duración de la respuesta inmune varía, y algunos pacientes presentan más dificultades para restaurar dicho balance (homeostasis inmunológica) que otros, con el potencial daño tisular, disfunción orgánica y muerte. No todos los pacientes con un insulto infeccioso grave desarrollarán shock séptico o fracaso multiorgánico; el por qué algunos pacientes desarrollan una respuesta sistémica excesiva y persistente, y otros no lo hacen, es aún incierto, pero puede ser debido a procesos subyacentes a la enfermedad, como factores genéticos que afecten a la situación inmune, mecanismos inmunoreguladores como la tolerancia a la endotoxina, o la cantidad y/o cualidad del insulto infeccioso38.
2.4.1. MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA: CITOCINAS.
Las citocinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son pequeñas moléculas cuya función principal es intervenir en la transmisión de señales (información) de una célula a otra; diferenciándose de las hormonas en que son producidas por varios tipos de células más que por órganos específicos, desempeñan un papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo son inducidas en respuesta a
23 estímulos externos que frecuentemente ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen a receptores específicos de sus células diana, provocando en estas células modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios como por ejemplo, liberación de otras citocinas, óxido nítrico, o metabólitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino).
La producción de citocinas, está iniciada por la fagocitosis, la adhesión de los microbios a la superficie celular. La mayoría de las citocinas son segregadas por más de una estirpe celular. Las citocinas además estimulan o inhiben la secreción de sí mismas o de otras.
Las estirpes celulares secretoras de la mayoría de las citocinas no ligadas a la respuesta inmunitaria especifica son cuatro: los monocitos/macrófagos, los linfocitos natural killer (LNK), los linfocitos T portadores del receptor antigénico y las células endoteliales. Los fagocitos mononucleares son productores de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e INF-). Las células endoteliales producen IL-1, TNF-α e IL-6 en respuesta a la presencia de TNF-α, IL-1, y al polisacárido de la pared de las bacterias. El efecto de las células endoteliales es importante debido a su número y localización en el interior del torrente circulatorio. Además, producen IL-8 que es un importante factor quimiotáctico para los leucocitos polimorfonucleares39.
Las principales citocinas proinflamatorias son el TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 y los interferones, la infección es el mayor estímulo para su producción por la acción de las moléculas bacterianas como la endotóxina (LPS), que son reconocidas por las células del sistema inmune; aunque otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera inducir su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria.
Por tanto las citocinas conforman un sistema de modulación de respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias de tal forma que regulan la respuesta del huésped a la sepsis. No obstante, queda por determinar la función o funciones de buena parte de ellas así como la ambivalencia dependiendo de las condiciones del medio donde se está desarrollando el proceso inflamatorio.
24 2.4.1.1. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
La sepsis es la respuesta inflamatoria del organismo a la infección, la producción de citocinas es un requerimiento para iniciar el proceso infeccioso; su producción exacerbada durante la inflamación grave, puede contribuir a la aparición de fatales consecuencias. La capacidad de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral TNF-α para inducir la generación de mediadores inflamatorios, contribuye a sus propiedades inflamatorias; así la IL-1 y el TNF-α, activan las vías de la fosfolipasa y cliclooxigenasa, produciendo la liberación de prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos, y factor activador plaquetario (PAF).
Otros mediadores producidos por células diana en repuesta a IL-1 y TNF- , son los radicales libres (superóxido, óxido nítrico, y enzimas proteolíticos). Otras citocinas incluyendo quimocinas tales como IL-8, o algunas derivadas de las células T, también están involucradas en la cascada de las citocinas proinflamatorias, que obtenidas por recombinación genética, imitan algunos de los parámetros clínicos observados en el paciente séptico; la administración de anticuerpos anticitocinas, previene en modelos animales de sepsis, algunos de sus efectos deletéreos40.
Factor de Necrosis Tumoral- (TNF-)
El TNF-, también llamado “caquectina”, es una proteína de 17 kDa constituida por 3 polipéptidos que forman un trímero compacto. Se produce fundamentalmente por monocitos y macrófagos en respuesta a determinados estímulos como la endotoxina. Otras células, como linfocitos, neutrófilos y células endoteliales, aunque en menor cantidad, también lo pueden secretar41.
La toxicidad del TNF- incluye, inestabilidad hemodinámica, fiebre, diarrea, acidosis metabólica, síndrome de fuga capilar, coagulación intravascular diseminada, hipoglucemia, inducción de un estado catabólico, neurotoxicidad, caquexia, alteraciones renales y hematológicas, disfunción pulmonar aguda, todos ellos, fenómenos asociados con el síndrome séptico y la génesis del SDMO. Estos efectos los produce a través del estímulo de diferentes células diana. Induce la producción de citocinas por parte del monocito, activa las células endoteliales produciendo un estado procoagulante mediante la inducción del factor de necrosis tisular, regulación de la trombomodulina y
