Estabilidad acelerada y a largo plazo de una solución oftálmica estéril de timolol, fabricado por el laboratorio vitaline s a c
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(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. IC A. A Dios Por tantas bendiciones que recibo en mi diario caminar. O. Q. UI. M. y por llevarme en sus brazos en los momentos difíciles.. BI. A Mis Padres, Luis y Zoila. Y. Por ser los bastiones de mi vida.. IA. Sin ellos y su apoyo incondicional. RM. AC. ningún reto podría ser superado.. FA. A mis hermanas. DE. Deysi, Brenda y Ana, cómplices de travesuras. Por su respeto y comprensión, por superar unidas. BI. BL. IO. TE. CA. los retos de la vida y ser mis compañeras incondicionales.. A Percy y Sebastian Fernando Mi compañero para toda la vida y el fruto de nuestro amor. Por ser luz en mi camino, motores de mi vida, por su amor, paciencia y comprensión.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. AGRADECIMIENTO. M. Un agradecimiento especial a mi asesor Mg. Víctor Villarreal La Torre por su apoyo. UI. constante y desinteresado, por su amistad, por compartir sus enseñanzas y disposición en. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. la conducción del desarrollo de este trabajo de investigación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI. AC. IA. Y. BI. O. Q. ……………………………………………. Prof. Segundo M. Miranda Leiva PRESIDENTE. M. IC A. JURADO DICTAMINADOR. …..……….………………………… Prof. Víctor Villarreal La Torre ASESOR. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. ……………………………………… Prof. Ericson Castillo Saavedra MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. ….……………….…………………………… AUTORA Br. NARCISO AGUILAR, CHRIS KAREN. UI. M. IC A. AUTORA. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. IC A. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO: En cumplimiento de las normas dispuestas en el reglamento interno de la Facultad de. UI. O. Q. consideración el Informe de Prácticas Pre – Profesionales, intitulado:. M. Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a su. BI. Estabilidad Acelerada y a Largo Plazo De Una Solución Oftálmica Estéril De Timolol,. AC. IA. Y. Fabricado Por El Laboratorio Vitaline S.A.C.. RM. Dejo a vuestra consideración señores miembros del jurado la calificación del siguiente. FA. trabajo.. _________________________ Chris Karen Narciso Aguilar. BI. BL. IO. TE. CA. DE. Trujillo, Enero 2015.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. ÍNDICE. M. Pág.. Q. UI. RESUMEN .......................................................................................................... i. IA. Y. BI. O. ABSTRACT ....................................................................................................... ii. INTRODUCCIÓN...................................................................................... 1. II.. MATERIAL Y MÉTODO ......................................................................... 6. III.. RESULTADOS ........................................................................................ 14. IV.. DISCUSIÓN ............................................................................................. 16. V.. CONCLUSIONES .................................................................................... 20. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:……………………………….….21. VII.. ANEXOS………………………………………………………………..…..25. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. I.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. En el presente trabajo se determinó la estabilidad acelerada y a largo plazo de una. IC A. solución oftálmica estéril de timolol, elaborada por el laboratorio VITALINE S.A.C.. M. el cual se realizó bajo las condiciones planteadas por la Dirección de Insumos,. UI. Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en la “Directiva técnica de estabilidades de. Q. medicamentos”; se evaluaron las características fisicoquímicas (aspecto, pH y. BI. O. valoración) y microbiológicas (esterilidad).. Las condiciones de almacenamiento en el caso de estudio de estabilidad acelerada son. Y. temperatura 40°C ± 2 °C y humedad relativa de 75% ± 5% (estudio realizado hasta los. AC. IA. 6 meses de vida útil) y para los estudios de estabilidad a largo plazo son temperatura 30°C ± 2°C y humedad relativa 65% ± 5% (se realiza hasta la fecha de caducidad);. RM. para el presente informe se tomaron datos sólo hasta el primer año de vida útil del. FA. medicamento.. Los análisis se realizaron según la técnica analítica establecida por el laboratorio en. DE. base a la farmacopea americana USP N° 37; así mismo las especificaciones son. CA. establecidas en un documento oficial del sistema de gestión de calidad. Después de realizar los ensayos respectivos se obtuvo un resultado conforme, dentro. TE. de las especificaciones establecidas, en cuanto a las características físicoquímicas y. BL. IO. microbiológicas del producto en estudio.. BI. Palabras Claves: Solución Oftálmica Estéril, estudio de estabilidad, características físicoquímicas y microbiológicas.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. In this paper the accelerated stability was determined and long-term sterile timolol. M. ophthalmic solution, prepared by the laboratory VITALINE SAC which was. UI. performed under the conditions set by the Directorate of Supplies, Medicines and. Q. Drugs (DIGEMID) in the "Technical Directive stabilities of drugs"; physicochemical. BI. O. characteristics (appearance, pH and titration) and microbiological (sterility) were evaluated.. Y. The storage conditions in the case of accelerated stability study are temperature 40 ° C. AC. IA. ± 2 ° C and relative humidity of 75% ± 5% (study until 6 months of life) and for studies of long-term stability are temperature 30 ° C ± 2 ° C and relative humidity 65%. RM. ± 5% (done until the expiration date); Data for this report were taken only to the first. FA. year of life of the drug.. Analyses were performed according to analytical technique established by the. DE. laboratory based on US Pharmacopeia No. 37; Likewise specifications are established. CA. in an official document of the quality management system. After performing the respective assays was obtained as an outcome within the. TE. specifications, in terms of physicochemical and microbiological characteristics of the. BL. IO. product under study.. BI. Keywords: Sterile Ophthalmic Solution, stability study, physicochemical and microbiological characteristics.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. Los medicamentos están destinados a atender una necesidad tan esencial como. IC A. es la salud de las personas, por lo que deben acreditar su calidad, seguridad y eficacia en todas las etapas, desde su diseño y formulación, hasta su fabricación y control de. M. calidad, hasta su disposición al público. Para la industria farmacéutica una de las. Q. UI. características más importantes de toda la empresa es la calidad de sus productos, ya. O. que de esta dependerá tanto el prestigio como el desarrollo económico y el crecimiento. BI. de la misma. Es así que las normas establecidas como Buenas Prácticas de Manufactura. Y. (BPM), constituyen una exigencia de cumplimiento de las autoridades de salud para las. AC. IA. industrias farmacéuticas. 1,2,3,4. RM. Las autoridades en todo el mundo fijan normas muy estrictas a la industria farmacéutica; éstas están documentadas en las farmacopeas, compendios oficiales de. FA. normas farmacéuticas reconocidas. Como instrumentos legales de protección de los. DE. consumidores, las farmacopeas garantizan el uso seguro de los medicamentos. Solamente a través de los procedimientos de medición y prueba dentro del marco del. CA. control de los medicamentos se identifica cada medicamento y se le autoriza o no. Para. TE. asegurar el cumplimiento de estos estrictos requerimientos de calidad y seguridad, es 1,2,3,5. BL. IO. necesario contar con instrumentos y métodos fiables.. Para la salida al mercado de un producto farmacéutico se debe asegurar la. BI. estabilidad del mismo, la cual se define, según la farmacopea americana USP N° 37, como el grado hasta el cual un producto conserva, dentro de límites especificados y durante todo el período de almacenamiento y uso (es decir, su vida útil), las mismas propiedades y características que poseía al momento de su fabricación (físico químicas. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. y microbiológicas). Las entidades internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Conferencia Internacional en Armonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH),. IC A. respaldan los estudios de estabilidad como un factor determinante en la obtención de. M. productos farmacéuticos de calidad. Esto en nuestro país es regulado por la Dirección. UI. General de Medicamentos, Insumos y Drogas que emitió en Noviembre del 2009 la. Q. “Directiva Sanitaria que reglamenta los estudios de estabilidad de medicamentos”, 1,2,6. BI. O. siendo una exigencia en los Laboratorios que elaboran productos farmacéuticos.. Y. Los factores que pueden influenciar en la estabilidad de un producto. AC. IA. farmacéutico son ambientales, factores asociados a las formas farmacéuticas. Respecto a los primeros tenemos la exposición a temperaturas diversas, a la luz, a la humedad y al. RM. dióxido de carbono. En el caso de los segundos, tenemos el tamaño de partícula, el pH,. FA. la compatibilidad de aniones y cationes, el envase primario, los aditivos químicos 7,8. DE. específicos y la unión molecular entre fármacos y excipientes.. CA. Los estudios de estabilidad son ensayos físico químicos y microbiológicos que permiten obtener información para establecer la vida útil de un producto farmacéutico. TE. en su envase original, en las condiciones de almacenamiento especificadas, para definir. IO. su tiempo de vida útil y eficacia. En el caso de ensayos físicoquímicos tenemos los de. BL. aspecto, pH, desintegración, tamaño de particular, valoración, entre otros; para los. BI. ensayos microbiológicos tenemos la prueba de esterilidad, pirógenos o endotoxinas. bacterianas, etc.; estos análisis son realizados según la forma farmacéutica, según lo indicado en la “Directiva técnica de estabilidad de medicamentos”. 7. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Existen diversos tipos de estudios de estabilidad, tales como los estudios de estabilidad acelerada (a corto plazo), los cuales han sido diseñados con el fin de aumentar la velocidad de degradación química o física de un producto en su envase. IC A. original, para monitorear las reacciones de degradación y predecir el período de vida. M. bajo condiciones normales de almacenamiento; también tenemos estudio de estabilidad. UI. a largo plazo que se realiza bajo condiciones de almacenamiento durante el tiempo de. Q. vida útil en su envase final. Estos estudios se realizan teniendo en cuenta las. BI. O. condiciones climáticas de la zona. Según la OMS, para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen en cuatro Zonas climáticas en el mundo:. Y. Zona I, templada; Zona II, subtropical, posiblemente con humedad elevada; Zona III,. AC. IA. cálida y seca; y por último la Zona IV, cálida y húmeda. Dentro de la zona IV encontramos dos subdivisiones una Zona IVa como zona tropical húmeda y la Zona IVb. RM. como zona tropical muy húmeda. Esta zona IVa es la zona dentro de la cual se. FA. encuentra nuestro país; y las condiciones para estabilidad acelerada son temperatura 40°C ± 2 °C y humedad relativa de 75% ± 5% y para los estudios de estabilidad a largo. CA. DE. plazo son temperatura 30°C ± 2°C y humedad relativa 65% ± 5%. 6.,7,8,9,10. Las fechas para la realización de los análisis físicoquímicos y microbiológicos. TE. correspondientes. están. determinadas. “Directiva. técnica. de. estabilidad. de. IO. medicamentos”, según la fecha de inicio del estudio, se plantea: para el caso de. BL. estabilidad a largo plazo se realiza hasta la fecha de vencimiento iniciando a los seis. BI. meses y continuando anualmente, en el caso de la estabilidad acelerada se realiza hasta los seis meses realizando el primer control a los 3 meses. En el caso de las soluciones oftálmicas se debe determinar, en los periodos indicados líneas arriba, su aspecto, pH, valoración, productos de degradación y esterilidad. 5. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El producto Timox 0,5% Solución Oftálmica Estéril es fabricado bajo altos estándares de calidad, además dentro del Laboratorio VITALINE S.A.C. se asegura que su presentación, como producto terminado, sea óptima para la función que este. IC A. medicamento debe cumplir, realizándose un control de calidad desde la materia prima. M. hasta el rotulado final, tal como se indica en las normas nacionales e internacionales. El. UI. producto mencionado es analizado según la norma americana, Farmacopea USP, de esta. Q. se obtienen las pautas para realizar el análisis físico químico así como las. BI. O. especificaciones que dicho producto debe cumplir. 8. Y. En este caso de la solución oftálmica de Timolol se debe realizar la evaluación. AC. IA. del aspecto, medición de pH, valoración por método Cromatografía Líquida de alta Performance (HPLC); en el caso del fabricante además de las pruebas descritas. RM. anteriormente se realiza una prueba de volumen para mantener el estándar de contenido. FA. en cada uno de los frascos elaborados, lo cual se contempla en la técnica analítica y especificación técnica del producto terminado. Es de suma importancia realizar un. DE. estudio de estabilidad para este producto dado su requerimiento en el mercado por su. CA. uso en el tratamiento de presión intraocular, en el tratamiento de glaucoma, siendo de. TE. amplia demanda en el mercado nacional. 11,12. IO. Se han realizado varios informes de estabilidad de productos elaborados en el. BL. Laboratorio VITALINE S.A.C. Tenemos por citar algunos a el Informe titulado. BI. “Estudio de estabnilidad acelerada y a largo plazo de una solución oftálmica” realizado por Vigo13, en el año 2013, donde se realizó el estudio de estabilidad acelerada y a largo. plazo de una solución oftálmica de ciprofloxacino, concluyendo que el producto era estable durante el periodo de vida útil.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el año 2014, Rodríguez14, reporta un estudio de estabilidad de una solución oftálmica de Fenilefrina donde determina la estabilidad de dicho producto. En este mismo año tenemos un estudio de estabilidad de Sulfacetamida sódica, realizado por. IC A. Portilla15, donde se describe que este principio activo disminuye su concentración en el. M. tiempo, pero a los ensayos físicoquímicos realizados el resultado es conforme,. UI. incluyendo la valoración, ya que se encuentran dentro de las especificaciones planteadas. Q. por el laboratorio, concluyendo que el producto es estable dentro de su tiempo de vida. BI. O. útil.. Y. Por lo expuesto para el presente trabajo se planteó el siguiente problema ¿La. AC. IA. solución oftálmica de timolol cumple con las especificaciones técnicas determinadas en. RM. los estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo?. FA. Objetivo General:. Determinar la estabilidad de una solución oftálmica bajo condiciones aceleradas y a. DE. largo plazo.. CA. Objetivos Específicos:. 1. Determinar la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de una Solución. TE. Oftálmica Estéril de Timolol, fabricado por el laboratorio VITALINE SAC., bajo. IO. procedimientos de estudio acelerado.. BL. 2. Determinar la estabilidad fisicoquímica de una Solución Oftálmica Estéril de. BI. Timolol, fabricado por el laboratorio VITALINE SAC., bajo procedimientos de estudio a largo plazo, durante doce meses.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. 1.. MATERIAL Y MÉTODO. MATERIAL Y EQUIPO DE LABORATORIO:. IC A. 1.1. Material de Estudio:. M. Se muestrearon 79 unidades de la solución oftálmica estéril de Timolol,. UI. frasco gotero x 5 mL del lote 102213, obteniendo 50 unidades para el. Q. estudio de estabilidad a largo plazo y 29, acelerada. La obtención de la. BI. O. muestra se realiza de las unidades con el rotulado final, según procedimiento del sistema de gestión de calidad del Laboratorio VITALINE. Y. S.A.C. 5,8. AC. 1.2.1. Material de vidrio. IA. 1.2. Material de Laboratorio:. RM. El de uso común en laboratorio verificado ante patrones.. FA. 1.2.2. Equipos. Cromatógrafo de líquidos de Alta Performance HPLC. DE. Marca: Lachrom Hitachi. CA. Alcance: Rango UV. BI. BL. IO. TE. Modelo: L-7100 Bomba L-7200 Inyector automático L-7350 Horno L-7400 Detector Serie: 1041-134 Bomba 1265-010 Inyector automático 64261 Horno 1040-078 Detector 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Identificación: CC2000 Potenciómetro Marca: HANNA. IC A. Modelo: H1225. M. Alcance: -2,00 a 16,00 pH. UI. Serie: 1677477. Q. Identificación: CC1800. BI. O. Balanza Analítica Serie: No indica. Y. Modelo: HZK-210. AC. IA. Rango de pesada: 0 – 210 g. Precisión de lectura: 0,1 mg. RM. Identificación: CC2800. FA. Balanza de Precisión Serie: No indica. DE. Modelo: HZK-JA510. CA. Rango de pesada: 0 – 510 g. BI. BL. IO. TE. Precisión de lectura: 1 mg Identificación: CC3000. 1.2.3. Reactivos Acetonitrilo grado HPLC Metanol grado HPLC Fosfato monobásico de sodio Ácido fosfórico Estándar de Timolol maleato 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODOLOGIA 2.1. Recolección de la muestra: Las muestras fueron escogidas al azar y se encontraron en sus envases primarios. IC A. perfectamente sellados y almacenados a 30°C ± 2°C y 35% ± 5% H.R. en las. M. cabinas climáticas de estabilidad a largo plazo y a 40°C ± 2°C, y no más de 25%. UI. H.R. en la cabina climática de estabilidad acelerada del Laboratorio Vitaline. Q. S.A.C. 5. BI. O. 2.2. Trabajo experimental:. 2.2.1. Muestra: Solución Oftálmica Estéril Frasco gotero x 5mL, lote 102213,. Y. siendo almacenadas en condiciones apropiadas hasta su análisis.. AC. IA. 2.2.2. Modo Operativo. 2.2.2.1.Estudio de estabilidad acelerada. RM. Condiciones de estabilidad acelerada para medicamentos contenidos en envases. FA. impermeables. 5,8. CA. DE. Condiciones Temperatura Humedad Relativa (H.R.) Selección de Lotes Duración de Estudio Frecuencia de Evaluación. Especificaciones 40°C ± 2°C No más de 25% 3 lote industriales 6 meses 0,3,6 meses. Fuente: Datos obtenidos del POE “Estudios de Estabilidad en Productos Terminados (Ed.03)”, CC.ES.POE.01, del laboratorio VITALINE S.A.C.. TE. 2.2.2.2.Estudio de estabilidad a largo plazo. IO. Condiciones de estabilidad a largo plazo para medicamentos contenidos en. BI. BL. envases impermeables. 5,8 Condiciones Temperatura Humedad Relativa (H.R.) Selección de Lotes Duración de Estudio Frecuencia de Evaluación. Especificaciones 30°C ± 2°C 60% ± 2% 3 Lote industrial 12 meses 0,6, 12.. Fuente: Datos obtenidos del POE “Estudios de Estabilidad en Productos Terminados (Ed.03)”, CC.ES.POE.01, del laboratorio VITALINE S.A.C.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.3. Ensayos realizados Se tomaron como referencia los parámetros de las características físicoquímicas. S.A.C. para la Solución Oftálmica Estéril, basada en la USP 37. 8,10,11. IC A. establecidos en la técnica Analítica interna, propuesta por el Laboratorio Vitaline. M. Las características que se tomaron en cuenta son: descripción, volumen. UI. promedio, pH y valoración. 5,8,10,11. Q. 2.3. Análisis físicoquímico de la muestra:. BI. O. 2.3.1. Descripción:. Realizado mediante la precepción sensorial, empleando luz natural. Y. adecuada. Se basó en la observación de dos puntos, en la transparencia y el 10,11. AC. IA. color de la solución con referencia a los parámetros ya establecidos. 2.3.2. Volumen Promedio:. RM. Se agitó individualmente las muestras y evitando la formación de burbujas. FA. se vertió suavemente el contenido de cada frasco en probetas graduadas, limpias y secas. Luego de menos de 30 minutos se observó la ausencia de. DE. burbujas de aire realizándose luego las anotaciones del volumen encontrado.. CA. El volumen promedio del líquido obtenido a partir de los envases utilizados no es menor del 100% del volumen declarado en la etiqueta. 10,11. TE. 2.3.3. pH:. IO. Determinado en un potenciómetro con electrodo de vidrio previamente. BI. BL. calibrado en la solución buffer adecuada. Se sumergió el electrodo de modo que el bulbo quedó cuatro centímetros por debajo de la superficie de la muestra. La lectura fue realizada directamente cuando el equipo quedó estable a 25°C. 10,11. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.3.5. Valoración de Timolol: Solución amortiguadora de fosfato de pH 2,8: Se disolvió 11,1 g de Fosfato monobásico de sodio en 1000 mL de agua, ajustando con ácido. IC A. fosfórico a un pH de 2,8 ±0,05, se filtró y desgasificó. 10,11. M. Diluyente: Se preparó una mezcla de acetonitrilo y solución amortiguadora. UI. de fosfato pH 2,8 ±0,05 ˂2:1˃. 10,11. Q. Fase móvil: Se preparó una mezcla de solución amortiguadora de fosfato. BI. O. de pH 2,8 y metanol ˂65:35˃. 10,11. Preparación estándar: Se pesó aproximadamente 34 mg de estándar. IA. Y. Timolol Maleato, transfiriéndose a una fiola de 25 mL que fue disuelto y. AC. diluido a volumen con agua y mezclado. Se midieron 5 mL de esta solución a una fiola de 50 mL, agregando 15 mL de diluyente y diluyendo. RM. a volumen con agua se mezcló, obteniendo una concentración 0,1 mg/mL. FA. de Timolol Maleato aproximadamente. Se filtró una porción de esta solución mediante una membrana de Nylon de tamaño de poro 0,45 μm.. DE. Se colocó e identificó la solución filtrada en viales tapa rosca. (6)(8). CA. Preparación de valoración: Se transfirió 1 mL de la solución oftálmica estéril de Timolol a una fiola de 50 mL agregar 15 mL de diluyente, se. mg/mL de Timolol aproximadamente. Se filtró una porción de esta solución mediante una membrana de Nylon de tamaño de poro 0,45 μm. Se colocó e identificó la solución filtrada en viales tapa rosca. 10,11. BI. BL. IO. TE. diluyó y mezcló a volumen con agua, obteniéndose una concentración 0,1. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Sistema cromatográfico: (6)(8) Método: HPLC Columna: L1 de 150 mm x 4,6 mm, 5 μm. IC A. Detector: 295 nm.. M. Temperatura: 40°C. UI. Velocidad de flujo: 1,2 mL/min.. Q. Volumen de inyección: 10 μL. BI. O. Requisitos de Aptitud. - El factor de asimetría en el estándar no es mayor de 2,0. Y. - La eficiencia de la columna no es menos de 3 600 platos teóricos.. AC. IA. - La desviación estándar relativa para inyecciones repetidas no es más de 2,0%.. RM. Cálculos:. 𝑨𝒎 × 𝑾𝑺𝒕 × 𝟓 × 𝟓𝟎 × 𝑷𝒐𝒕 × 𝟑𝟏𝟔, 𝟒𝟑 𝑨𝑺𝒕 × 𝟐𝟓 × 𝟓𝟎 × 𝑽𝒎 × 𝟒𝟑𝟐, 𝟒𝟗. DE. Donde:. FA. 𝒎𝒈𝑻𝒊𝒎𝒐𝒍𝒐𝒍/𝒎𝑳 =. WSt = Peso en mg del estándar.. CA. Vm = Volumen de muestra analizada en mL.. BI. BL. IO. TE. Am = Área de la solución muestra. ASt = Área de la solución estándar.. Pot = Potencia del estándar en mg/mg 316,43 = Peso molecular del Timolol. 432,49 = Peso molecular del Timolol Maleato. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.4. Control Microbiológico (Ensayo de Esterilidad: Método de Filtración por. membrana) 10,11 Descripción. 2.4.1.. IC A. a) Para la prueba de esterilidad se procedió del siguiente modo: Usando. M. indumentaria apropiada (uniforme estéril completo) se retiraron los. UI. frascos* (Muestras por analizar) de la bolsa que contiene alcohol a. Q. 70%, el cual se usa sólo para desinfectar la superficie de los envases.. O. b) El filtro de membrana fue humedecido (Porosidad no mayor de. BI. 0,45μm) con ± 200 mL de peptona al 0,1%. Se vertió el contenido de. Y. los frascos** y pasó a través del filtro de membrana del equipo de. AC. IA. filtración con ayuda de vacío; como el producto puede contener conservantes o propiedades antimicrobianas (antibióticos), se lavó la. RM. membrana cinco veces, con 100 mL de peptona al 0,1% que contiene. FA. 1% de polisorbato 80.. c) La membrana fue removida asépticamente, después de cortar en dos. DE. mitades, se sumergió la mitad de la membrana en ± 20 mL del Medio. CA. de Digerido de Caseína y Soja (TSB), dejándose a incubar a 22,5 ± 2,5ºC por no menos de 14 días, de igual manera la otra mitad de la. TE. membrana se sumergió en ± 20 mL de Medio Líquido de Tioglicolato,. BI. BL. IO. dejándolo incubar a 32,5 ± 2,5ºC por no menos de 14 días.. d) A intervalos durante el período de incubación, y al momento de su finalización, se examinaron los medios en busca de evidencias macroscópicas de crecimiento microbiano. e) Si no se hallan evidencias macroscópicas de crecimiento microbiano, el producto examinado CUMPLE con la prueba de esterilidad. Si se hallan. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. pruebas de crecimiento microbiano NO CUMPLE con la prueba de esterilidad, a menos que pueda demostrarse claramente que la prueba resultó invalida por causas no relacionadas con el producto examinado.. IC A. f) Se realizó un control negativo enjuagando el filtro solo con agua. M. peptona 0,1% y agua peptona 0,1% que contiene 1% de polisorbato 80,. Q. microbiano alguno para dar conforme esta prueba.. UI. continuándose con el paso “c”. No debe observarse crecimiento. BI. O. *El número mínimo de artículos evaluados en relación con la partida inicial, para preparaciones oftálmicas es de 20 para una partida mayor a. Y. 500 artículos.. AC. IA. **La cantidad mínima (cantidad por envase) usados para cada medio. RM. líquido fue no menos de la mitad del contenido del envase.. FA. 2.5. Especificaciones de las pruebas 11. ESPECIFICACIÓN. Solución incolora transparente.. NORMA CC.CC.ETT.28 (Laboratorio Vitaline S.A.C.). 5,0 – 5,7 ml 6,5 – 7,5. USP 37. Cantidad declarada de Timolol No menos de 90% y no más de 110%.. USP 37. Estéril, Método de filtración por membrana.. USP 37. CA. Volumen Promedio. CC.CC.ETT.28 (Laboratorio Vitaline S.A.C.). TE. Descripción. DE. PRUEBAS EFECTUADAS. IO. pH. BL. Valoración. BI. Estéril. Fuente: Especificación Técnica de Producto Terminado Timox 0,5% solución Oftálmica Estéril (CC.CC.ETA.28) Elaboración propia. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS. Cuadro 01: Estabilidad Acelerada de la Solución Oftálmica Estéril de. INICIAL. 3 MESES. Conforme. Conforme. M. ESPECIFICACIÓN. 6 MESES. transparente.. O. Solución incolora. Conforme. 6,5 – 7,5. FA. Valoración de. Ensayo de. 6,66. 6,72. 4,98 mg/mL. 5,10 mg/mL. 5,13 mg/mL. filtración por. Estéril. ***. Estéril. membrana.. BL. IO. TE. Esterilidad. 6,67. Estéril, Método de. CA. (mg/mL). 5,2 mL. DE. 4,5 - 5,5 mg/mL. Timolol. 5,0 mL. IA. pH. 5,2 mL. AC. 5,0 – 5,7 mL. RM. Volumen (mL). Y. BI. Descripción. Q. UI. ENSAYO. IC A. Timolol. BI. ***El ensayo de esterilidad se realiza al inicio y final del estudio de estabilidad. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 02: Estabilidad Largo Plazo de la Solución Oftálmica Estéril de. transparente.. Q. 6 MESES. 12 MESES. O. Solución incolora. INICIAL. Conforme. Conforme. Conforme. pH. 6,5 – 7,5. 5,2 mL. 5,0 mL. 5,2 mL. 6,67. 6,72. 6,70. 4,98 mg/mL. 5,00 mg/mL. 5,10 mg/mL. Estéril. ***. ***. AC. 5,0 – 5,7 mL. FA. RM. Volumen (mL). IA. Y. Descripción. ESPECIFICACIÓN. BI. ENSAYO. UI. M. IC A. Timolol. Valoración de. CA. (mg/mL). DE. 4,5 - 5,5 mg/mL. Timolol. TE. Ensayo de. filtración por membrana.. BL. IO. Esterilidad. Estéril, Método de. BI. ***El ensayo de esterilidad se realiza al inicio y final del estudio de estabilidad. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSIÓN. Según los resultados del ensayo de descripción del producto en análisis, como se. IC A. muestra en los cuadros 01 y 02, se puede observar que se conservan sus características. M. durante su tiempo de estudio, 3 y 6 meses para el estudio de estabilidad acelerada y 6 y. UI. 12 meses para el largo plazo, almacenados con parámetros de temperatura según. Q. corresponda la zona climática IVa, 40°C ± 2°C, y no más de 25% H.R. en la cabina. BI. O. climática, para el primer caso y; 30°C ± 2°C y 35% ± 5% H.R. en las cabinas climáticas para el segundo caso. No se presentó turbidez, ni precipitados, se conservó el. Y. color y transparencia de tal manera que cumple la especificación establecida, que lo. AC. IA. describe como una solución incolora, transparente. 8,11,12,14. RM. En la prueba de volumen se evidenció que los resultados corresponden a lo. FA. establecido en la especificación del laboratorio (anexo I) para los dos tipos de estudio de estabilidad. Esto muestra un adecuado control del volumen durante el proceso de. DE. envasado del producto, no significando que la variación de este parámetro determina un. CA. riesgo en la eficacia del producto. Cabe resaltar que durante el envasado se realizan controles de volumen, la frecuencia está determinada según procedimientos descritos en. TE. el Sistema de Gestión de Calidad. El lote en estudio fue envasado en línea de. IO. producción 1 – Blow Seal Fill – 301 (BFS-301), dicho equipo envasa en serie de 6. BL. frascos (denominados scraper), en el caso de envasar 5 mL de producto por frasco se. BI. obtienen 1300 unidades por hora, aproximadamente, tomándose muestras cada dos horas, iniciando el área de Producción y luego el área de Control de Calidad y así sucesivamente, se les realiza la prueba de volumen y según los resultados obtenidos éste se regula con la programación de la máquina envasadora. 14,15. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El pH es un factor determinante para que el fármaco se absorba. En el ojo la presencia de iones bicarbonato y carbonato contribuyen al mantenimiento del pH. IC A. mediante un efecto de regulación. En el cuadro 01 para el estudio de estabilidad. M. acelerada se muestra que hay una pequeña variación de pH que al inicio era de 6,66 y a. UI. los tres meses se ve un aumento a 6,67 y al final del estudio es de 6,72. Para el caso de. Q. la estabilidad a largo plazo se observa en el cuadro 02 que a los 6 meses el pH es de. BI. O. 6,72 y a los 12 meses es de 6,70. Éstos son aumentos y disminuciones no significativos, en ambos casos no se puede determinar que hay influencia en la eficacia del fármaco,. Y. dado que se encuentra dentro de la especificación establecida en la farmacopea. AC. IA. americana. A esto suma la utilización de polietileno de baja densidad como envase primario, que permite su estabilidad, manteniendo sus características físicas y químicas,. RM. como se refiere en un estudio de estabilidad de un colirio de pilocarpina 2 %, realizado. FA. en La Habana por Botet y col, donde determinaron la estabilidad y tiempo de vigencia de este medicamento envasado en frascos de polietileno de baja densidad, obteniendo. DE. resultados conformes; además tenemos un estudio de desarrollo tecnológico de una. CA. solución oftálmica de dorzolamida y timolol, realizado en la ciudad de La Habana por Gato del monte y col se utilizó polietileno de baja densidad para el envasado del. TE. producto, se obtuvieron resultados conformes para los ensayos físico químicos. BL. IO. realizados. 8,11,19,22. BI. El Timolol valorado por cromatografía líquida, determinando las áreas de los. picos presentados en los cromatogramas, éstos fueron asimétricos, así mismo no se evidenció picos extraños que en otros casos determinan impurezas o productos de degradación, como lo obtenido en un estudio de Romero y col, titulado “Determinación. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. simultánea de Clorhidrato de dorzolamida y Maleato de timolol en el colirio”, desarrollado en Centro de investigación y desarrollo de medicamentos, La Habana, Cuba, donde se buscaba desarrollar y validar un método analítico por cromatografía. IC A. líquida de alta resolución, aplicable al control de la calidad y estudio de estabilidad de. M. dorzolamida 2 % y timolol 0,5 % en el colirio; se determinó que la molécula de. UI. Timolol pierde potencia al ser expuesto a la luz ultravioleta y ante condiciones. Q. oxidantes. Según la forma de almacenamiento para cada estudio de estabilidad, de la. BI. O. solución oftálmica de Timolol en estudio no se sometió a exposición a los agentes. AC. IA. se evidencie la estabilidad de este producto. 8,20. Y. físicos y químicos anteriormente mencionados, pero es un punto de referencia para que. Para el ensayo de valoración de la solución oftálmica de timolol se obtuvo el. RM. resultado de 4,98 mg/mL, con el cual fue distribuido al mercado nacional. En el cuadro. FA. 01 se observan los resultados del estudio de estabilidad acelerada, que en el caso de los 3 meses es de 5,10 mg/mL y de 5,13 mg/mL a los 6 meses, habiendo una variación en. DE. incremento de 3% en ambos controles, respecto al porcentaje de aprobación del. CA. producto. La directiva para estudios de estabilidades propuesta por la DIGEMID, hace referencia a que los estudios de estabilidad acelerado son inválidos si hay una pérdida. TE. de más de 5% de concentración de principio activo; en este caso los valores obtenidos 7. BL. IO. son conformes, cumpliendo su especificación y la norma descrita.. BI. En el cuadro 02 tenemos los resultados de valoración de los 6 y 12 meses, donde. tenemos 5,00 mg/mL y 5,10 mg/mL, respectivamente, siendo un aumento poco significativo, ya que los resultados se encuentran dentro de especificación correspondiente. 12. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el cuadro 01 se observa que el ensayo de esterilidad realizado a la muestra de 6 meses de la solución oftálmica de timolol se conserva estéril, teniendo un resultado conforme referente a la especificación. El envase es un buen conservador del producto,. IC A. tiene buena resistencia física y química, además de ser hermético, impidiendo el paso de. M. contaminantes; también se debe tener en cuenta que el agua y el proceso de limpieza de. UI. equipos utilizados en la fabricación, en este caso se destaca el laboratorio al contar con. Q. un sistema adecuado para el tratamiento de agua y su distribución en el circuito de. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. desinfección. 14,19,20. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. La solución oftálmica de Timolol conserva sus características físicas,. IC A. químicas y microbiológicas en los estudios de estabilidad acelerada y a. M. largo plazo.. UI. 2. El estudio de estabilidad acelerada demuostró que las características físicas,. Q. químicas y microbiológicas de la solución oftálmica de Timolol son. BI. O. conforme.. 3. El estudio de estabilidad a largo plazo, demostró que después de un año del. Y. inicio del estudio, las características físicas y químicas la solución oftálmica. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. de Timolol son conforme.. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Comité de expertos. Organización Mundial de la Salud. Comité de expertos de. IC A. la OMS en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. Reporte 43°.. M. Ginebra. [En línea] 2007 [Fecha de Acceso: 18 de enero de 2015] Disponible en. UI. URL: http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Jh1790s/. Q. 2. Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID) “Manual de. O. buenas prácticas de manufactura de productos farmacéuticos”. Aprobado bajo. BI. Resolución Ministerial N° 055-99. SA/DM. Perú 1999; 23 – 25. Y. 3. Duran D. Análisis físico químico de productos farmacéuticos en las diferentes. AC. IA. etapas del proceso de la industria farmacéutica. Universidad de Carabobo. España. [En línea]. 2011 [Fecha de acceso: 14 de mayo de 2014] Disponible en. RM. URL: http://portal.facyt.uc.edu.ve/pasantias/informes/P75515319.pdf. FA. 4. Organización Mundial de la Salud. [OMS] Como desarrollar y aplicar una política farmacéutica nacional. [En línea]. 2002 [Fecha de acceso: 18 de mayo 2014]. DE. de. Disponible. en. URL:. CA. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js5410s/5.5.5.html 5. Morales C. Estudios de Estabilidad en Productos Terminados CC.ES.POE.01. 3º. TE. ed. VITALINE S.A.C. Perú. 2013.. IO. 6. Conferencia Internacional en Armonización de Requerimientos Técnicos para el. BL. Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano. – ICH – Q1A (R2). BI. Stability testing of new drug substances and products. [En línea]. 2003 [Fecha de. acceso:. 14. de. mayo. de. 2014]. Disponible. en. URL:. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation /guidances/ucm073369.pdf. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
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(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 15. Portilla D. Estabilidad Acelerada y a Largo Plazo de Sulfacetamida Sódica 10% Solución Oftálmica Estéril del Laboratorio VITALINE S.A.C. 1º ed. VITALINE S.A.C. Perú. 2014.. IC A. 16. Ministerio de Salud. Manual de buenas prácticas de laboratorio para el control. de. Setiembre. de. 2014]. Disponible. en. URL:. UI. 28. M. de calidad de productos farmacéuticos. Perú [En línea] 2013 [Fecha de acceso:. O. BI. mentosConsulta/P08_2013-08-09_RM_485-2013.pdf. Q. http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/Docu. 17. Velásquez R. Anatomía de la lágrima y córnea. México [En línea] [Fecha de 28. de. Setiembre. de. 2014]. Disponible. Y. acceso:. en. URL:. IA. http://www.imagenoptica.com.mx/pdf/revista48/anatomia.htm. AC. 18. Medicamentos. Tema 24. Fisiomedic – Escuela de salud. España. [En línea]. RM. [Fecha de acceso: 28 de Setiembre de 2014] Disponible en URL:. FA. http://www.fisiomedicvalencia.com/imgs/ficheros/Tema%2024%20Medicamentos.pdf. DE. 19. Romero J, Begue M, Gato del Monte A. Determinación simultánea de. CA. Clorhidrato de dorzolamida y Maleato de timolol en el colirio. Centro de investigación y desarrollo de medicamentos. Revista Cubana de Farmacia; 47. TE. (4): 436 – 445. España. [En línea]. 2013 [Fecha de acceso: 30 de Setiembre de. IO. 2014] Disponible en URL: http://scielo.sld.cu/pdf/far/v47n4/far03413.pdf. BL. 20. Botet M, García C y col. Estabilidad del colirio de pilocarpina 2%. Centro de. BI. investigación y desarrollo de medicamentos. Revista Cubana de Farmacia; 43 (4). Cuba [En línea]. 2009 [Fecha de acceso: 18 de enero de 2015] Disponible en URL:. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-. 75152009000400007. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
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(34) BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. VII. ANEXOS. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. ANEXO I: ESPECIFICACIÓN TÉCNICA DE LABORATORIO VITALINE S.A.C.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. ANEXO II: PROTOCOLOS DE LIBERACIÓN DE PRODUCTO TERMINADO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.
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