Cribado de cáncer
de pulmón
Lung cancer screening
Informes de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias
avalia-t Núm. 2007 / 06
INFORMES, ESTUDIOS E INVESTIGACIÓN
MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL
Cribado de cáncer
de pulmón
Lung cancer screening
avalia-t Núm. 2007 / 06
Cribado de cáncer de pulmón / Aida Fernández Rubio ; Alberto Ruano Raviña . – Madrid : Ministerio de Ciencia e Innovación ; 2009.
140 p. ; 24 cm + 1 CD-ROM. – (Informes, Estudios e Investigación ; avalia-t num. 2007/06)
NIPO: 477-09-028-5 ISBN: 978-84-95463-64-7 Depósito Legal: C 2451-2009
1. Evaluación de Tecnología Biomédica – España 2. Estudios Observacionales 3. Toma de Decisiones 4. Estudios de Seguimiento I. España. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (avalia-t)
Este documento se ha realizado en el marco de colaboración previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud elaborado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, al amparo del convenio de colaboración suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Ciencia e Innovación, y Fundación Escola Galega de Administración Sanitaria (FEGAS)
Para citar este informe:
Fernández Rubio A, Ruano Raviña A. Cribado de cáncer de pulmón. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Política Social. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia; 2007. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias: avalia-t Nº. 2007 / 06
Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia agradece al Dr. Miguel Souto Bayarri, del Servicio de Radiología del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago, al Dr. Alberto Fernández Villar, del Servicio de Neumología del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo y al Dr. Esteve Fernández i Muñoz, del Servicio de Prevención y Control del Cáncer del Hospital Durán i Reynals (Instituto Catalá de Oncología) su colaboración desinteresada y los comentarios aportados.
Los revisores externos del documento no suscriben necesariamente todas y cada una de las conclusiones y recomendaciones finales, que son responsabilidad exclusiva de los autores.
Este documento puede ser reproducido parcial o totalmente para uso no comercial, siempre que se cite explícitamente su procedencia.
Conflicto de intereses:
Los autores declaran la ausencia de conflictos de interés en la elaboración del presente documento.
Edita: Ministerio de Ciencia e Innovación
NIPO: 477-09-028-5 ISBN: 978-84-95463-64-7 Depósito Legal: C 2451-2009 Impresión: Tórculo Artes Gráficas, S.A
Cribado de cáncer
de pulmón
Índice
Lista de abreviaturas . . . .9 Lista de tablas . . . .11 Lista de figuras . . . .13 Resumen . . . .15 Summary . . . .19 1 . Introducción . . . .231.1. Epidemiología del cáncer de pulmón . . . .23
1.1.1. Epidemiología del cáncer de pulmón en España. . . .24
1.1.2. Supervivencia del cáncer de pulmón . . . .24
1.2. Factores de riesgo del cáncer de pulmón . . . .25
1.2.1. El tabaco y el cáncer de pulmón . . . .25
1.2.2. Otros factores de riesgo del cáncer de pulmón . . . .27
1.3. Historia natural, tipos histológicos y estadiaje del cáncer de pulmón . . . .29
1.4. Diagnóstico del cáncer de pulmón. . . .31
1.4.1. Pruebas clínicas de diagnóstico y confirmación diagnóstica . . .32
1.5. Características de un programa de cribado . . . .33
1.5.1. Cribado de cáncer de pulmón . . . .36
1.5.2. Pruebas de cribado para el cáncer de pulmón . . . .37
1.5.3. Otras pruebas potenciales para el cribado del cáncer de pulmón . . . .39
2 . Objetivos . . . .41
2.1. Objetivos principales . . . .41
2.2. Objetivos secundarios . . . .41
3 . Métodos . . . .43
3.1. Búsqueda de literatura . . . .43
3.2. Selección de los estudios . . . .44
3.3. Contextualización . . . .46
3.3.1. Fuentes de información . . . .46
3.3.2. Cálculo del número de personas susceptibles de ser cribadas . . . .46
4 . Resultados . . . .49
4.1. Resultados de la búsqueda . . . .49
4.3. Resultados de revisiones sistemáticas . . . .51
4.4. Resultados de estudios individuales . . . .57
4.4.1. Resultados para pruebas de imagen combinadas o no con pruebas biológicas . . . .57
4.4.2. Resultados para otras pruebas. . . .60
4.5. Resultados de coste-efectividad . . . .63
4.6. Estudios en marcha . . . .67
4.7. Resultados de contextualización de la situación española . . . .68
4.7.1. Tabaquismo en España . . . .68
4.7.2. Modalidad de cribado . . . .69
4.7.3. Población susceptible de ser cribada a nivel nacional y por Comunidades Autónomas . . . .70
5 . Discusión . . . .79
5.1. Discusión del método . . . .79
5.1.1. Discusión de la búsqueda . . . .79
5.1.2. Discusión de los criterios de inclusión y exclusión . . . .79
5.1.3. Discusión de la contextualización . . . .81
5.2. Discusión de los resultados de efectividad . . . .83
5.2.1. Cribado universal frente a cribado selectivo . . . .83
5.2.2. Cribado con pruebas de imagen combinadas o no con pruebas biológicas . . . .83
5.2.3. Cribado con otras pruebas . . . .88
5.2.4. Limitaciones de los estudios existentes . . . .89
5.3. Discusión de los resultados de seguridad . . . .92
5.4. Discusión de los costes . . . .93
5.5. Discusión de los resultados de contextualización . . . .94
5.5.1. Aspectos organizativos . . . .95
5.6. Discusión de la periodicidad del cribado . . . .96
6 . Conclusiones . . . .97
7 . Recomendaciones . . . .99
Bibliografía . . . .101
Anexos . . . .113
ANEXO A. Estrategia de búsqueda . . . .115
ANEXO B. Estudios incluidos . . . .119
ANEXO C. Estudios excluidos . . . .121
ANEXO D. Revisiones sistemáticas incluidas . . . .131
ANEXO E. Estudios primarios incluidos sobre cribado de cáncer de pulmón . . . .137
Lista de abreviaturas
ACCP: American College of Chest Physicians. ADN: ácido desoxirribonucléico.
AHRQ: Agency for Health Research and Quality. AJCC: American Joint Committee on Cancer. ALCA: Anti-Lung Cancer Association. AVG: años de vida ganados.
CPCP: cáncer de pulmón de célula pequeña. CPCNP: Cáncer de pulmón de célula no pequeña.
DARE: Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness. EBUS: ultrasonografía endobronquial.
Gadolinio-DTPA: gadolinio ácido dietilenotriamina pentaacético. HRCT: high resolution computed tomography.
HTA: health technology assessment.
IARC: International Agency for Research on Cancer. I-ELCAP: International Early Lung Cancer Action Project. IME: Índice médico español.
JHLP: Johns Hopkins Lung Project. LDCT: low dose computed tomography.
MSKLP: Memorial-Sloan Kettering Lung Project. NCI: National Cancer Institute.
NHS CRD: National Health Service Centre for Reviews and
NHSEED: National Health Service Economic Evaluation Database. NLST: National Lung Screening Trial.
NY-ELCAP: New York Early Lung Cancer Action Project. OMS: Organización Mundial de la Salud.
PAAF: punción aspirativa con aguja fina. PET: positron emission tomography. QALY: quality-adjusted life year. RMN: resonancia magnética nuclear.
SEER: Surveillance, Epidemiology and End Results.
SEPAR: Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network
TC: tomografía computarizada.
TCEFS o SPECT: tomografía de emisión fotónica simple. TCMC: tomografía computarizada multicorte o multidetector. VOC: volatile organic compounds.
Lista de tablas
Tabla 1. Criterios de una enfermedad para ser objeto de un programa
de cribado. . . .34
Tabla 2. Criterios de la prueba y el programa de cribado. . . .34
Tabla 3. Diferencias entre las pruebas diagnósticas de un programa de cribado y las de la práctica asistencial. . . .35
Tabla 4. Pruebas potenciales de cribado del cáncer de pulmón. . . .40
Tabla 5. Resumen de las revisiones sistemáticas y los ensayos clínicos incluidos . . . .50
Tabla 6. Valoración de la calidad de los estudios incluidos. . . .51
Tabla 7. Resultados de estudios comparativos de las revisiones sistemáticas. . . . .56
Tabla 8. Resultados de los estudios primarios incluídos. . . .61
Tabla 9. Coste-efectividad por año de vida ganado en un programa de cribado de cáncer de pulmón. . . .64
Tabla 10. Costes totales del cribado. . . . .65
Tabla 11. Fumadores diarios por sexo y Comunidad Autónoma. . . .71
Tabla 12. Fumadores diarios de ≥ 20 cigarrillos/día por sexo y Comunidad Autónoma. . . . .72
Tabla 13. Fumadores diarios por sexo y edad en España. . . .73
Tabla 14. Fumadores diarios de ≥ 20 cigarrillos/día por sexo y edad en España. . . .73
Tabla 15. Estimación de la población a cribar en mujeres. . . .75
Tabla 16. Estimación de la población a cribar en hombres. . . . .76
Tabla 17. Estimación de la población a cribar en ambos sexos. . . .77
Tabla 18. Resumen de recomendaciones de diferentes instituciones sobre el cribado de cáncer de pulmón con distintas pruebas. . . .87
Lista de figuras
Fig. 1. Historia natural y niveles de prevención del cáncer. . . . .36
Fig. 2. Resultados de la búsqueda bibliográfica. . . . .50
Fig. 3. Esquema estudio NLST. . . .67
Fig. 4. Modelo de cáncer. . . .86
Fig. 5. Lead-time bias. . . .90
Fig. 6. Length bias. . . .90
Resumen
Introducción:
1. el cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte en los países industrializados, ocupando el segundo lugar solamente por detrás de las enfermedades cardiovasculares. A pesar de su alta incidencia y mortalidad, presenta una baja prevalencia debido a que la mayoría de los casos son detectados en estadíos tardíos, por lo que sería muy importante disponer de pruebas de cribado capaces de detectar la enfermedad lo antes posible. El tabaco es el principal factor de riesgo, siendo el causante del 85-90% de todos los casos.
Objetivos:
2. el objetivo principal de este informe es analizar la efectividad de diferentes pruebas propuestas para el cribado del cáncer de pulmón: tomografía computarizada helicoidal de baja resolución, radiografía de tórax y citología de esputo en el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón. Además, se pretende conocer el potencial de otras pruebas de cribado y estimar la población susceptible de ser cribada para el cáncer de pulmón en España y por comunidades autónomas.
Métodos:
3. se ha realizado una revisión sistemática de la literatura científica hasta enero de 2009 en diferentes bases de datos: a) bases de datos especializadas en revisiones sistemáticas, b) bases de datos específicas para Guías de Practica Clínica, c) bases de datos generales como Medline (PubMed), EMBASE, ISI Web of Knowledge, Índice medico español, y d) páginas especializadas. Se elaboraron estrategias de búsqueda específicas para cada base de datos utilizando los correspondientes descriptores y diferentes palabras clave. Dos revisores independientes revisaron y seleccionaron los artículos obtenidos siguiendo unos criterios de selección previamente establecidos, entre los que se fijaron: idioma, diseño y tipo de publicación, tamaño muestral y objetivo del estudio entre otros. Para conocer el número de personas susceptibles de ser cribadas en España, desglosadas por sexo y por comunidades autónomas, se obtuvo información sobre la población entre 50 y 74 años, prevalencia de fumadores y prevalencia de fumadores de más de 20 cigarrillos/día. De este modo se calculó el número de fumadores que deberían ser cribados en un hipotético programa de cribado de cáncer de pulmón.
Resultados:
4. la bibliografía acerca del cribado de cáncer de pulmón es muy abundante y de diversa procedencia. Se localizaron 1.939 artículos de los que finalmente se seleccionaron 11 que cumplían los criterios de selección previamente establecidos (6 revisiones sistemáticas y 5
estudios individuales). La mayoría de los estudios tratan del cribado de cáncer de pulmón con pruebas de imagen, principalmente tomografía computarizada de baja dosis y todos incluyen población de riesgo. El resto de las pruebas (biológicas o moleculares) sirven para complementar a las de imagen ya que por sí solas no son capaces de detectar con precisión el cáncer de pulmón. Ninguno de los estudios refleja reducción de la mortalidad aunque en algunos se observa mejora de la supervivencia del grupo cribado frente al no cribado. Todos ellos concluyen que el cribado de cáncer de pulmón no reduce la mortalidad y que no es eficaz en el momento actual. En cuanto al número de personas que se deberían cribar en un hipotético programa de cribado de cáncer de pulmón en España serían un total de 1.298.469, 889.000 varones y unas 408.000 mujeres aproximadamente. Las diferencias son grandes en función de la población de cada comunidad autónoma. Estos datos dan idea de la dificultad organizativa y de los costes que entrañaría un programa de cribado de cáncer de pulmón en el caso de que se demostrase un beneficio para la población.
Discusión:
5. los estudios incluidos presentan limitaciones metodológicas. Muchos de ellos no tienen un período de seguimiento adecuado que permita conocer la verdadera efectividad del cribado de cáncer de pulmón, también se utilizan criterios variables para seleccionar a la población de riesgo (rango de edad, hábito tabáquico, etc). Sin embargo, existe coincidencia en indicar que actualmente el cribado de cáncer de pulmón no es efectivo para esta enfermedad. Muchos estudios tampoco tienen protocolos establecidos acerca de cómo manejar los nódulos sospechosos y tampoco valoran las repercusiones sobre la seguridad de los pacientes de los sucesivos cribados con TAC helicoidal (sometiéndolos quizás a un exceso de radiación innecesaria). Por otra parte, en caso de realizar un cribado de cáncer de pulmón, existirían graves repercusiones organizativas y económicas dado el elevado número de personas susceptibles de ser cribadas en España.
Conclusiones:
6. a) No existe una prueba de cribado de cáncer de pulmón que disminuya la mortalidad ni aumente la proporción de curaciones, por lo que no se recomienda, en la actualidad, realizar un programa de cribado para el cáncer de pulmón. b) La modalidad de cribado más adecuada para el cáncer de pulmón es el cribado selectivo en fumadores. c) De todas las pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas en el momento actual para un hipotético cribado. La tomografía computarizada es la que ofrece mayor sensibilidad y especificidad. d) Las pruebas de imagen suponen la exposición a radiación. Se debe ser cuidadoso cuando se
realizan pruebas de imagen repetitivas y valorar adecuadamente si son realmente necesarias. e) Los estudios publicados sobre cribado de cáncer de pulmón presentan deficiencias metodológicas y no puede descartarse la presencia de sesgos que afecten a los resultados.
Recomendaciones:
7. la mejor manera de evitar el cáncer de pulmón es no fumar. Es más útil invertir los recursos de un programa de cribado de cáncer de pulmón en programas de prevención y abandono del tabaquismo bien diseñados. Para conocer la verdadera eficacia de las pruebas disponibles para el cribado de cáncer de pulmón son necesarios ensayos aleatorizados, bien diseñados, con un seguimiento amplio y homogéneo y con puntos finales bien definidos. Los estudios NELSON y National Lung Screening Trial (NLST) ofrecerán una buena información para conocer la eficacia del cribado con tomografía computarizada de baja dosis (LDCT). Es necesario conocer con más detalle qué características de los fumadores serían las más adecuadas para incluirlos en un programa de cribado de cáncer de pulmón. Para conocer la efectividad de un hipotético programa de cribado en España es necesaria la existencia de buenos datos sobre el consumo de tabaco de la población a nivel nacional, desglosados por comunidades autónomas, por intensidad de hábito tabáquico, por sexo y edad. También sería muy útil disponer de información unificada de base poblacional sobre mortalidad e incidencia del cáncer de pulmón a nivel nacional y autonómico. Sería conveniente revisar este informe en 2011, cuando se disponga de nuevos datos sobre estudios publicados y también sobre la efectividad de las nuevas pruebas biológicas disponibles o de nuevas pruebas de imagen.
Summary
Introduction:
1. Lung cancer is one of the leading causes of death in industrialised countries, ranking second only after cardiovascular diseases. Despite its high incidence and mortality, lung cancer has a low prevalence due to the fact that most cases are detected in the late stages, so that it would be of the utmost importance to have screening tests which were capable of detecting the disease as early as possible. Smoking is by far the principal risk factor, though only about 15% of heavy smokers get to develop lung cancer.
Objectives:
2. The principal aim of this report was to analyse the effectiveness of the different lung-cancer screening tests proposed, i.e., low-resolution computerised helical tomography, chest radiography and sputum cytology, for early diagnosis of lung cancer. Furthermore, we sought to ascertain the potential of other screening tests and to estimate the population eligible for lung cancer screening in Spain, both as a whole and by autonomous region (comunidad autónoma).
3. Methods: We conducted a systematic review of the scientific literature
published until January 2009, targeting different databases, namely: a) specialised systematic-review databases; b) specific databases for Clinical Practice Guidelines; c) general databases, such as Medline (PubMed), EMBASE, ISI Web of Knowledge and Spanish medical index; and d) specialised web pages. Specific search strategies were drawn up for each database using the relevant descriptors and different key words. Two independent reviewers examined and selected papers retrieved in accordance with pre-established selection criteria that specified language, design and type of publication, sample size and study objective, among other criteria. To ascertain the number of persons eligible for screening in Spain, broken down by sex and autonomous region, data were obtained on the population aged 50 to 74 years, prevalence of smokers, and prevalence of smokers of over 20 cigarettes/day. This information was then used to calculate the number of smokers who ought properly to be screened under a hypothetical lung cancer screening programme.
4. Results: The bibliography on lung cancer screening is very abundant and
of diverse origin. Of the total of 1,939 papers located, 11 (6 systematic reviews and 5 individual studies) that met the pre-established selection criteria were selected. Most studies addressed lung cancer screening based on imaging tests (mainly low-resolution computerised helical
tomography), and all included the risk population. The remaining tests (whether biological or molecular) served to complement the imaging tests, since in themselves the former cannot accurately detect lung cancer. None of the studies reported a reduction in mortality, though in some an improvement in survival in the screened versus the unscreened group was observed. All concluded that lung cancer screening did not reduce mortality and was not as yet effective. With regard to the number of persons who should be screened under a hypothetical lung cancer screening programme in Spain, the target population would total 1,298,469, made up of approximately 889,000 men and 408,000 women. There were great differences in terms of the populations of the respective autonomous regions. These data give an idea of the organisational difficulty and costs which a lung cancer screening programme would entail, if it were shown to be of benefit to the population.
Discussion:
5. The studies reviewed display methodological limitations. In addition to their failure to have an adequate follow-up period that would enable the true effectiveness of lung cancer screening to be known, many use variable criteria to select the risk population (age range, tobacco habit, etc.). Nevertheless, they all coincide in indicating that, at the present time, lung cancer screening is not effective for this disease. Moreover, many studies have neither established protocols governing how suspicious nodules are to be managed, nor assessed the repercussions on patient safety of successive screening with helical CT (thereby possibly subjecting such patients to unnecessary excess radiation). Furthermore, in the event that lung cancer screening were to be implemented, there would be severe organisational and economic repercussions in view of the high number of persons eligible for screening in Spain.
Conclusions:
6. a) There is no lung cancer screening test that reduces mortality or increases the proportion of cures, so that currently the implementation of a lung cancer screening programme is not to be recommended. b) The most appropriate method of lung cancer screening is selective screening of smokers. c) Of all the tests available, imaging tests are currently the most appropriate for hypothetical screening. Computerised tomography is the test that affords greatest sensitivity and specificity. d) Imaging tests involve exposure to radiation. Care is called for when conducting repeated imaging tests and proper assessment should be made as to whether these are really necessary. e) Studies published on lung cancer screening display methodological deficiencies, and the presence of biases that may affect the results cannot be ruled out.
Recommendations:
7. The best way of preventing lung cancer is to refrain from smoking. It is more useful to invest the hypothetical lung cancer screening programme resources in well-designed smoking-prevention and cessation programmes. To ascertain the true efficacy of available lung cancer screening tests, well-designed randomised trials are needed, with uniform, sufficiently long follow-up periods and well-defined final points. The NELSON study and National Lung Screening Trial (NLST) will furnish sound data for measuring the efficacy of screening with low-dose computerised tomography. More detailed information is required on the characteristics of those smokers who would be best suited for inclusion in a lung cancer screening programme. To ascertain the effectiveness of a hypothetical screening programme in Spain, good data are required on population tobacco use at a national level, broken down by autonomous region, intensity of tobacco habit, sex and age. It would likewise be very useful to have unified, population-based data on national and regional lung cancer mortality and incidence. This report should be reviewed and revised in 2011, when there are new data on published studies and the effectiveness of any new biological or imaging tests available.
1.
INTRODUCCIÓN
El cáncer representa la segunda causa de muerte en los países industrializa-dos, solo por detrás de las enfermedades cardiovasculares. En estos países el cáncer de pulmón es la primera causa de muerte de origen tumoral entre los hombres y la tercera, después del cáncer de mama y colon, entre las mujeres. El principal factor de riesgo del cáncer de pulmón es el tabaco. La incidencia en Europa es elevada, sobre todo en Europa Central y del Este, y no solo en hombres, ya que el número de nuevos casos es cada vez mayor entre las mujeres debido al aumento del tabaquismo entre ellas, especialmente en el Norte de Europa. En el año 2006 se diagnosticaron 386.300 casos de cáncer de pulmón en Europa, significando un 12,1 % de todos los tipos de cáncer (1).
En EUA, según el registro SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), que agrupa datos epidemiológicos de 17 estados norteamericanos, para el año 2008 se habían diagnosticado en torno a 215.020 nuevos casos de cáncer de pulmón (114.690 hombres y 100.330 mujeres) y se producirían un total de 161.840 muertes (2). Considerando cada sexo se puede observar que el cáncer de pulmón es el segundo más frecuente tanto en hombres como en mujeres. Respecto a la mortalidad es el tipo de cáncer que ocasiona más muertes (3).
1.1. Epidemiología del cáncer de pulmón
La incidencia anual del cáncer de pulmón a nivel mundial es de 1,4 millo-nes de casos (3), y casi la mitad de estos tumores (49,9 %) se localizan en los países industrializados (4). En determinados países, como EUA, Canadá, Dinamarca, Reino Unido o Australia, se ha llegado a una fase meseta y su incidencia ha disminuido entre los hombres, mientras que en otros como España, China o Japón, estas cifras están aumentando (4). En 2006 se es-timaron para Europa unas 335.000 muertes (19,7 % del total de muertes) relacionadas con el cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón resulta ser, por tanto, la primera causa de muerte por cáncer, seguida del cáncer colorrectal, del de mama (en mujeres) y del de estómago. En la Unión Europea, en ese mismo año, se produjeron 236.000 muertes por cáncer de pulmón (172.000 muertes por esta patología entre los hombres, representando el 26,3 % del total de muertes por cáncer y 64.000 muertes entre las mujeres que se corres-ponde con el 12,5 % del total de muertes por cáncer) (1).
1.1.1. Epidemiología del cáncer de pulmón en España
La situación en España es similar a la del resto de los países industrializados. El cáncer de pulmón es el tipo de cáncer más frecuente en hombres (sin con-tar el cáncer de piel no-melanoma) y el que tiene mayor tasa de mortalidad, con una frecuencia siempre mayor en hombres que en mujeres (5).
Respecto a la incidencia, hubo 18.820 nuevos casos (16.690 en hombres y 2.130 en mujeres) en el año 2006. Se observa que hay una gran heteroge-neidad en la incidencia dependiendo de la Comunidad Autónoma. Así, se observa que entre 1983-86 y 1993-97 las tasas de cáncer de pulmón aumen-tan entre los hombres en ambos períodos en torno a un 18 %, mientras que entre las mujeres estas tasas aumentan más debido a los diferentes patrones del consumo de tabaco entre ellas (5). La incidencia del cáncer de pulmón entre las mujeres españolas es menor que en otros países. La razón hombre/ mujer, en España, es de 8,5 hombres frente a 1 mujer. La mayor incidencia del cáncer de pulmón (> 50 %) se encuentra en mayores de 70 años (6).
En términos de mortalidad general, el cáncer de pulmón representa aproximadamente un 26 % del total las defunciones (por cualquier causa) y es, como para el resto de los países, la primera causa de muerte (de origen tumoral) en hombres y la tercera en las mujeres (1, 7). Con las tasas de mor-talidad ajustadas para cada provincia se puede tener información de dónde hay realmente más incidencia de cáncer de pulmón. Según esta información, la tasa de mortalidad en España, en 2006, es muy heterogénea y presenta grandes diferencias entre el valor máximo y mínimo tanto para hombres como para mujeres. Para los hombres, la tasa media es de 65,3 muertes por 100.000 habitantes. En el caso de las mujeres, la tasa es mucho menor (8).
1.1.2. Supervivencia del cáncer de pulmón
La supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja: está en torno al 10-15 % a los 5 años y no ha cambiado en las últimas décadas a pesar de los grandes esfuerzos realizados durante los últimos años en el diagnóstico precoz y en su tratamiento. Esto se debe a que la mayoría de los tumores se detectan en estadíos avanzados (9) los cuales presentan una supervivencia a los 5 años menor del 5 %, mientras que, si son diagnosticados en estadíos tempranos y tratados a tiempo, la supervivencia puede llegar al 50 % (3). La detección temprana de la enfermedad es el factor que más incide en el aumento de la supervivencia. Según datos del registro SEER, la supervivencia a los 5 años es del 49,5 % para tumores en estadíos tempranos, del 20,6 % para tumores localizados, del 2,8 % para tumores distales y del 8,3 % para tumores en es-tadíos no identificados (2). Según datos de un estudio realizado en 2009 en
Europa, la supervivencia a los 5 años (en menores de 60 años) presenta un rango del 11-20,5 % (10).
En España se ha estimado, para el período 2000-2002, una superviven-cia total a los 5 años del 12,2 %. Este valor es ligeramente mayor en hombres (12,5 %). Considerando la edad se observó que esta supervivencia es menor en edades más avanzadas (del 15,4 % en personas de 15-59 años, del 12,4 % entre 60 y 74 años y del 8,4 % entre 75-99 años) (10).
1.2. Factores de riesgo del cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es una enfermedad multifactorial. Sus factores de ries-go se pueden agrupar en dos grandes grupos: intrínsecos y extrínsecos. A diferencia de otros tipos de cáncer, donde los factores genéticos son los prin-cipales factores de riesgo de la enfermedad, en el cáncer de pulmón tienen mucha más influencia los factores extrínsecos. De entre todos los factores extrínsecos el tabaco es el principal factor de riesgo (11) por lo que una de las soluciones para poder evitar la mayoría de los casos de cáncer de pulmón es con buenos programas de prevención primaria para eliminar o reducir el tabaquismo.
1.2.1. El tabaco y el cáncer de pulmón
Numerosos estudios han confirmado que el tabaco es el principal factor de riesgo del cáncer de pulmón. El tabaco es el responsable del 80-90 % de los casos de cáncer de pulmón en hombres y del 55-80 % en mujeres, respecti-vamente (7). Sin embargo, solamente un 10-15 % de los grandes fumadores llegan a desarrollar cáncer de pulmón a lo largo de su vida (12), lo que su-giere que además del tabaco existen otros factores que hacen variar el riesgo de desarrollar la enfermedad. El tabaco contiene aproximadamente cuatro mil compuestos químicos, de los cuales unos cincuenta son carcinogénicos, algunos muy potentes. El riesgo de cáncer de pulmón es unas 15 veces ma-yor en fumadores que en no fumadores; se puede observar además que en este riesgo influyen varios aspectos relacionados con el hábito tabáquico (13). Un factor muy importante, incluso más que el número de cigarrillos fumados, es la duración del hábito, lo que nos da idea de la clara relación dosis-respuesta entre el tabaco y el desarrollo de cáncer de pulmón (14). Numerosos estudios han confirmado que el riesgo de cáncer de pulmón es notablemente mayor al aumentar el número de cigarrillos fumados por día o el número de paquetes fumados al año. También parecen tener influencia la intensidad de la inhalación, el uso o no de filtro o el tipo de tabaco (14, 15). El uso de filtros permite reducir la cantidad de alquitrán inhalada. Además,
la incorporación de poros de ventilación alrededor del filtro permite diluir el humo y con ello el contenido de alquitrán y nicotina (16).
Se ha observado que tanto el tabaco fumado como cigarrillos o como pipas está altamente relacionados con el cáncer de pulmón (13). Además, el humo del tabaco contiene alquitrán, en el que se encuentran muchos com-puestos químicos carcinogénicos (17) como hidrocarburos aromáticos po-licíclicos y nitrosaminas. Por último, aunque no hay muchos estudios que lo evalúen, se ha observado que el tipo de tabaco (rubio o negro) también influye en el desarrollo de cáncer de pulmón, habiéndose observado que las personas que fuman únicamente tabaco negro tienen mayor riesgo de desa-rrollar la enfermedad.
Otro dato importante referente al tabaquismo es que los exfumado-res, en función del número de años transcurridos desde que han dejado de fumar, parecen tener menor riesgo de desarrollar la enfermedad que los fu-madores; sin embargo, este riesgo sigue siendo mayor que en personas que no han fumado nunca (18). Se ha podido comprobar que el tabaco aumenta el riesgo de todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón (13). También es muy importante la exposición al humo del tabaco en los llamados “fuma-dores pasivos”. Esto se debe a que el humo presente en el ambiente tiene los mismos componentes que el que se inhala al fumar, aunque en menores proporciones (1-10 %). Se han encontrado gran cantidad de biomarcadores relacionados con el humo del tabaco en estas personas (19-22), por lo que el humo ambiental del tabaco también ha sido declarado como un carcinógeno humano (13).
A pesar de la gran cantidad de estudios realizados, no hay datos que confirmen que el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón entre las mujeres sea superior al de los hombres si ambos están expuestos a una misma canti-dad de tabaco (23).
Mientras que la prevalencia de fumadores en España parece que ha llegado a un valor máximo en los hombres, en las mujeres sigue aumentando cada vez más. En los últimos años la prevalencia ha pasado de un 6,1 % a un 44 % en determinadas regiones de España (9). Según datos la Encuesta Na-cional de Salud, en 2006 en torno al 26,4 % de la población mayor de 16 años es fumadora habitual; el 3,1 % es fumadora ocasional; el 20,5 % se considera ex fumadora y, finalmente, el 50,0 % nunca ha fumado (24). La distribución del tabaquismo en 2006 (entre fumadores diarios y mayores de 16 años) en España es bastante heterogénea, tanto si se considera en relación al sexo como a las diferentes Comunidades Autónomas. Respecto al sexo, el
porcen-taje de fumadores diarios es mayor entre los hombres que entre las mujeres (31,6 % frente a 21,5 %, respectivamente).
Teniendo en cuenta la edad se observa que la mayor proporción (34,7 %) de fumadores tiene entre 25 y 44 años. Esta proporción también es elevada (26,9 %) entre los 16 y 24 años, mientras que en mayores de 45 años apenas supera el 20 %.
Finalmente, considerando las diferencias geográficas, se puede obser-var que Cantabria es la región con mayor porcentaje de fumadores dia-rios (31,3 %) mientras que el País Vasco es la región con menor porcentaje (21,5 %). La prevalencia de fumadores ocasionales oscila entre el 2-4 % en todas las Comunidades Autónomas (24).
Globalmente, el 42,3 % de los fumadores fuma más de 20 cigarrillos/ día y aunque el 44,4 % de la población continua fumando con la misma in-tensidad, se observa que el 32,9 % han reducido el consumo de cigarrillos mientras que en torno al 26,7 % han dejado de fumar en los últimos cuatro años (24).
1.2.2. Otros factores de riesgo del cáncer de pulmón
A pesar de que el tabaco es el principal factor de riesgo del cáncer de pul-món, hay otros factores que influyen en el riesgo de desarrollar esta en-fermedad, como los genéticos o las radiaciones ionizantes, y en concreto la presencia de radón, que es considerado como el segundo factor de riesgo más importante tras el tabaco (25). En el cáncer de pulmón, los factores genéticos no tienen tanta importancia en su desarrollo como en otros tipos de cáncer. Además, determinadas enfermedades pulmonares previas, como la tuberculosis o el asma pueden también incrementar el riesgo de padecer la enfermedad (11).
Las exposiciones ocupacionales y determinadas enfermedades ocasio-nadas por éstas como berilosis o silicosis también están relacioocasio-nadas con el riesgo de cáncer de pulmón. En este caso, los compuestos más importantes son el asbesto, la sílice cristalina, el arsénico y sus derivados, el níquel o el cromo. Se calcula que, aproximadamente, un 13-18 % de los casos de cáncer de pulmón se deben a exposiciones ocupacionales (26).
Otro factor que influye es la contaminación atmosférica, por lo que los casos de cáncer de pulmón son ligeramente más frecuentes en las zonas urbanas que en las rurales (27). Sin embargo, es muy difícil determinar esta
influencia, debido a la complejidad y posibles factores de confusión a la hora de evaluar la exposición a estos factores.
Diversos estudios epidemiológicos han comprobado que una dieta po-bre en verduras podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón (28) mien-tras que otros afirman que el vino tinto podría proteger frente a la aparición de la enfermedad (29).
Otros aspectos que también influyen en la aparición del cáncer de pul-món son:
Raza
• : se ha observado que tanto la incidencia como la mortalidad es mayor en afroamericanos que en caucásicos, americanos blancos o asiáticos. La supervivencia a los 5 años en afroamericanos está en torno al 14 % (3). Esto también está relacionado con el nivel socioeconómico debido al menor acceso a los recursos sanitarios y a la mayor exposición a factores de riesgo.
Nivel socioeconómico
• : se ha visto que a nivel mundial el cáncer de pulmón es más frecuente en grupos de bajo nivel socioeconómico. Una posible explicación sería que un nivel socioeconómico bajo está asociado con una mayor exposición a factores de riesgo (mayor tabaquismo, mala dieta…) (15, 30-32).
Edad
• : tanto la incidencia como la mortalidad van aumentando con la edad, siendo muy raros los casos en edades tempranas. La mayor incidencia se encuentra en torno a los 65-70 años, y la edad de diagnóstico es siempre mayor en hombres que en mujeres. Esto se debe a que en los hombres la enfermedad también se desarrolla en edades más tardías. Además, cuantos más años se haya fumado mayor será el riesgo ya que la cantidad de alteraciones generadas por los carcinógenos será mayor.
No obstante, ninguno de los factores citados influye tanto en el desa-rrollo de cáncer de pulmón como el tabaco, teniendo algunos de ellos un fuerte efecto sinérgico (33).
1.3. Historia natural, tipos histológicos y
estadificación del cáncer de pulmón
Se define como historia natural de las neoplasias a la evolución previsible de un tumor desde su origen hasta que, una vez que éste se hace detectable,
se manifiesta clínicamente y se puede extender a los ganglios y a otros ór-ganos.
En el cáncer de pulmón se cumple el mismo esquema que para el resto de los cánceres. En él, la fase de exposición puede ser más o menos larga dependiendo de la duración e intensidad del consumo de tabaco así como del tipo histológico y la etapa en la que se detecte el cáncer. Esta fase puede incluso llegar a ser de hasta 20 años. Sin embargo, las fases posteriores (lesio-nes presintomáticas y enfermedad) son muy cortas por lo que es muy difícil tratar la enfermedad a tiempo. Así, la enfermedad evoluciona muy rápida-mente por lo que la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja.
Teniendo en cuenta el tipo celular que genera el tumor, el cáncer de pulmón se clasifica en distintos tipos histológicos. Desde el punto de vista clínico se diferencian dos tipos principales:
Cáncer de pulmón de célula no pequeña
• (CPCNP): representa
entre el 80-85 % de los casos de cáncer de pulmón. Dentro de este tipo se diferencian tres subtipos: carcinoma de células escamosas o epidermoide (directamente relacionado con el tabaco), el adenocarcinoma, que es más habitual en mujeres y carcinoma indiferenciado de células grandes. La mayoría de los pacientes (80%) presentan enfermedad metastásica siendo muy escasos los pacientes que presentan el tumor en estadíos localizados (34). Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) o microcítico
• :
representa el 15-20 % de los cánceres de pulmón. Sin embargo, a pesar de representar un porcentaje muy bajo es el de peor pronóstico debido a que suele estar diseminado en el momento del diagnóstico. Para la estadificación del cáncer se emplea el sistema TNM que aporta infor-mación detallada del tamaño del tumor (T), estado de los ganglios linfáticos (N) y metástasis (M). Según esta clasificación, el tamaño del tumor tiene un pronóstico bueno y se recomienda hacer una subclasificación en varios gru-pos dependiendo del tamaño (T1 a su vez dividido en T1a (≤ 2 mm) y T1b (> 2 mm - ≤ 3 mm), T2 también con T2a (> 3 mm - ≤ 5 mm) y T2b (> 5 mm - ≤ 7 mm) y T3 (> 7 mm) (35). Para la componente N (estado de los ganglios linfáticos) se diferencian 5 subgrupos (N0, Nx, N1, N2 y N3) dependiendo de que haya o no metábasis en los ganglios o no. Finalmente, para la compo-nente M (metástasis) se diferencian 3 subgrupos (M0, Mx y M1) según haya o no metástasis a distancia (36).
Respecto a la agrupación por estadíos se distinguen 8 tipos diferentes dependiendo de las posibles combinaciones de los tres componentes ante-riormente descritos. Estos estadíos son:
0: carcinoma in situ. • IA: T1 N0 M0 • IB: T2 N0 M0 • IIA: T1 N1 M0 • IIB: T2 N1 M0 ó T3 N0 M0 • IIIA: T3 N1 M0, T1 N2 M0, T2 N2 M0 ó T3 N2 M0. • IIIB: T4 N0 M0, T4 N01M0, T4 N2 M0, T1 N3 M0, T2 N3 M0, T3 N3 • M0 ó T4 N3 M0.
IV: cualquier T, cualquier N M1. •
Esta clasificación comenzará a utilizarse en febrero de 2010.
En el caso del CPCP se suele emplear, de forma práctica y con finalidad terapeútica, los términos de enfermedad limitada y extendida. Entendiendo que la enfermedad está limitada si todo el tumor conocido está localizado en el tórax y es susceptible de ser irradiado con intención radical mientras que la enfermedad extendida se considera cuando están afectados los ganglios linfáticos mediastínicos de ambos lados, los supraclaviculares ipsilaterales y hay obstrucción de la vena cava superior (36).
1.4. Diagnóstico del cáncer de pulmón
El gran problema en el diagnóstico del cáncer de pulmón es que los sínto-mas no suelen aparecer hasta que hay metástasis en tejidos cercanos des-pués de la primera transformación de células malignas, de aquí que sea una enfermedad asociada a una supervivencia tan baja. Los síntomas iniciales de la enfermedad tienen un cuadro muy inespecífico y compartido con otras enfermedades respiratorias. Algunos de estos síntomas están relacionados con la metástasis (37). Para un buen diagnóstico es necesario maximizar la rentabilidad de la prueba seleccionada, tanto para el diagnóstico como para la estadificación, y, por otra parte, hay que evitar la realización de pruebas invasivas innecesarias para el paciente (38).
Ante la sospecha clínica de un cáncer de pulmón se deriva el paciente a neumología donde se le realizarán una serie de pruebas (39). Inicialmente se recomienda realizar a todos los pacientes una anamnesis y exploración fí-sica, radiografía de tórax, hemograma, bioquímica y pruebas de coagulación, electrocardiograma y tomografía de tórax y abdominal superior. A
conti-nuación para confirmar el diagnóstico se realizan diferentes pruebas como broncoscopia, PAAF guiada con radiografía o tomografía computarizada, citología de esputo, PAAF o biopsia, toracocentesis combinada o no con biopsia pleural y biopsia quirúrgica empleando diferentes pruebas (medias-tinoscopia, mediastinotomía, toracoscopia o toracotomía) (34). Hay que te-ner en cuenta que el diagnóstico del cáncer de pulmón depende del tamaño y localización del tumor primitivo, de la existencia o no de metástasis y de las posibilidades de tratamiento. De este modo, a aquellos pacientes con sospe-cha de carcinoma de células no pequeñas, en estadío aparentemente inicial y sin contraindicación quirúrgica, se les realiza toracotomía diagnóstica y terapéutica; mientras que a los pacientes con posibles carcinomas, tanto de células pequeñas (microcíticos) como no microcíticos con posible metásta-sis, se les realizan pruebas lo menos invasivas posible, como son la toraco-centesis en un derrame pleural, biopsia excisional de un ganglio periférico, broncoscopia o punción transtorácica con aguja (40).
Debe existir un buen protocolo de seguimiento para poder determinar cómo tratar los nódulos no calcificados (NCN) detectados con tomografía computarizada de baja dosis (LDCT) (41). Este protocolo puede variar en función de que se trate de un protocolo ante la detección de nódulos des-pués de que el presente debute con sintomatología, detección incidental de nódulos (42) o de que sea un protocolo específicamente desarrollado para un programa de cribado. Para programas de cribado se han propuesto algu-nos, uno de ellos es el siguiente:
Nódulos
• ≤ 5 mm deben ser examinados con LDCT un año después de ser diagnosticados.
Nódulos de 5-10 mm deben ser examinados con LDCT 3 meses •
después. Si no se observan cambios se vuelven a examinar con LDCT a los 6, 12 y 24 meses del test basal. En caso de observar aumento de tamaño se recomienda un diagnóstico histológico.
Nódulos > 10 mm deben ser sometidos a tomografía computarizada •
con contraste, PET combinado o no con diagnóstico histológico (depende del oncólogo, del radiólogo y del personal de cirugía torácica del centro hospitalario)
Se recomienda realizar LDCT con el fin de confirmar aquellos nódulos no calcificados que han resultado sospechosos en la radiografía de tórax (43).
Según datos del registro SEER (Estados Unidos), para la raza blanca, en el momento del diagnóstico un 52% de todos los casos presentan me-tástasis a distancia y otro 22% enfermedad regional, lo que da una idea del alcance de la enfermedad en el momento del diagnóstico para la mayoría de los casos.
1.4.1. Pruebas clínicas de diagnóstico y confirmación diagnóstica Tras la exploración física lo primero que se hace es una radiografía de tórax a aquellos pacientes con sospecha de cáncer de pulmón. En ella, se puede observar el tamaño, extensión y localización de las lesiones, aspecto, bor-des, presencia de lesiones en la pared torácica y evaluar la densidad de la radiografía para estimar si hay o no calcificación. Puede incluso dar una aproximación del estadificación del tumor. Además, se recomienda realizar radiografías para determinar lesiones que pueda haber en el pulmón como alteraciones en el mediastino, líquido en la pleura o lesiones de la pared torácica (44). A partir de los resultados de la radiografía se realiza un tomo-grama, para ver el rango de amplitud corporal que debe cubrir la posterior tomografía computarizada.
Existen otras pruebas de imagen que confirman los resultados de la radiografía como por ejemplo el escáner o tomografía computarizada (TC), la tomografía de emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética nuclear (RMN) con o sin contraste. Esta última tiene baja sensibilidad y especificidad para la estadificación ganglionar por lo que se debe hacer con contraste. Es muy útil para detectar metástasis en el cerebro o en la médula espinal.
Recientemente, se ha desarrollado una prueba, denominada ultrasono-grafía endobronquial (EBUS), que permite la estadificación de ganglios lin-fáticos mediastínicos en pacientes con sospecha o diagnosticados de cáncer primario o metastático (45).
Una vez obtenidos los resultados de las pruebas de imagen, se debe verificar la presencia de células tumorales tomando muestras biológicas. Las muestras histológicas o citológicas pueden obtenerse mediante broncosco-pias, citología de esputo, mediastinoscopia, toracocentesis o toracoscopia. Para el cáncer de pulmón en particular se usa la biopsia quirúrgica o la pun-ción aspirativa con aguja fina (PAAF) guiada por tomografía computariza-da o fluorescencia. El diagnóstico definitivo lo computariza-dará la presencia de células neoplásicas en la muestra obtenida.
Además, se realizarán estudios de extensión tumoral para investigar si hay o no metástasis. Un punto importante a tener en cuenta es que cada paciente debe recibir un tratamiento personalizado determinado por un grupo multidisciplinar de especialistas (neumólogos, oncólogos y cirujanos torácicos).
1.5. Características de un programa de cribado
Se define cribado a la aplicación de procedimientos de selección (cuestiona-rio, examen físico, test) a poblaciones de individuos aparentemente «sanos» con objeto de identificar, en la fase de latencia, a aquellos que pueden estar enfermos o que presentan un riesgo incrementado de padecer una deter-minada enfermedad porque presentan un determinado factor de riesgo. Es decir, se trata de diferenciar a las personas aparentemente sanas que proba-blemente padecen una enfermedad o presentan un factor de riesgo de las aparentemente sanas que probablemente no padecen la enfermedad o no presentan el factor de riesgo (46). Es muy importante destacar que el criba-do no es una prueba diagnostica definitiva (47).
La finalidad del cribado es disminuir tanto la morbilidad como la mor-talidad mediante una detección y tratamiento precoz y adecuado en la etapa presintomática, aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de las personas que padecen la enfermedad frente a los resultados de un diag-nóstico clínico habitual. Hay diferentes tipos de cribado pero los dos tipos principales son el cribado universal y el cribado selectivo.
Antes de poner en marcha un programa de cribado, se deben tener en cuenta una serie de principios o criterios establecidos ya en 1968 por Wil-son y Jungner y que siguen vigentes en la actualidad (48). La enfermedad a tratar debe ser un importante problema de salud, aunque esto no signifique que deba tener una alta prevalencia. Además, también serían de interés para realizar un cribado aquellas enfermedades que, si no se descubren o tratan a tiempo, tienen graves consecuencias para el individuo y sus familiares, así como las que sean moderadas para un individuo, pero que repercutan gra-vemente en la colectividad.
A todo esto debemos añadir una serie de criterios que deben cumplir tanto las enfermedades como los programas de cribado (tablas 1 y 2):
Tabla 1. Criterios de una enfermedad para ser objeto de un programa de cribado .
La enfermedad debe ser un problema de salud importante.
Se debe conocer correctamente la historia natural de la enfermedad.
La enfermedad debe tener una fase de latencia identificable o de síntomas incipientes, ya que para loca-lizar y tratar eficazmente las enfermedades en una fase temprana debe existir, evidentemente, un perío-do razonable en la evolución natural de la enfermedad durante el cual no estén presentes los síntomas. Deben existir unos criterios de diagnóstico bien establecidos con una norma sobre qué personas deben tratarse como enfermos y debe seguirse una política claramente definida respecto a los sujetos “dudosos”.
El tratamiento efectuado en la fase de subclínica debe ser más efectivo que el efectuado después del diagnóstico clínico habitual.
Fuente: Cerdá Mota, 2006 (49).
Tabla 2. Criterios de la prueba y el programa de cribado .
La prueba debe ser aceptada por los usuarios, es decir, debe ser segura, rápida, sencilla, fácil de aplicar, poco molesta y eficaz.
Los resultados de las pruebas de cribado deben ser válidos y fiables.
El programa de cribado debe ser eficaz (considerando los sesgos propios del programa de cribado: lead
time bias, length bias, sobrediagnóstico), efectivo y factible considerando la aceptabilidad, los costes, la
capacidad y el rendimiento del programa. Evaluar la relación entre el beneficio y el daño.
Fuente: Cerdá Mota, 2006 (49).
De los criterios anteriores es importante resaltar la relevancia de la validez y la fiabilidad de las pruebas de cribado (46, 47):
Validez
• : es el grado con que los resultados de la prueba son confirmados por exámenes diagnósticos posteriores, es decir, el grado de concordancia entre los resultados del examen de cribado y los de la prueba de referencia que da el resultado definitivo. Mide la sensibilidad y especificad de la prueba. Así, se debe escoger una prueba sensible cuando existe un grave perjuicio para el sujeto si no se detecta la enfermedad, y una prueba muy específica cuando los resultados falsos positivos puedan causar un daño físico, emocional o económico al paciente sometido al cribado.
Fiabilidad
• (reproducibilidad): el resultado de una prueba de cribado es fiable cuando es reproducible, es decir, cuando su repetición bajo las mismas condiciones ofrece los mismos resultados. Existen cuatro
fuentes de variabilidad de cribado: variabilidad biológica (inherente a la condición que se mide), fiabilidad del instrumento de medida, variabilidad interobservador y variabilidad intraobservador.
También es muy importante determinar el rendimiento de los casos detectados por el programa de cribado empleando indicadores como la pre-valencia detectada de la enfermedad preclínica y los valores predictivos de la prueba, sobre todo el valor predictivo positivo.
Sin embargo, aunque una enfermedad cumpla todos estos requisitos que permiten incluirla en un programa de cribado y se disponga de las pruebas apropiadas, no siempre se recomienda realizar el cribado. Hay que considerar que el programa de cribado incluye desde la identificación de la población en si-tuación de riesgo hasta el diagnóstico de la enfermedad o de sus signos precoces en algunas personas y su tratamiento. Por ello es necesario tener un protocolo perfectamente diseñado, tanto en el seguimiento como en el diagnóstico y en el tratamiento de aquellas enfermedades que tengan una prueba positiva (50).
Hay que tener en cuenta que todos los programas de cribado presen-tan una serie de sesgos que, en la mayoría de los casos son muy difíciles de eliminar. Estos sesgos son: lead-time bias, length bias y sobrediagnóstico que se explicarán más adelante.
En la tabla 3 se pueden ver las diferencias entre las pruebas diagnósti-cas de un programa de cribado y las de la práctica asistencial (49).
Tabla 3. Diferencias entre las pruebas diagnósticas de un programa de cribado y las de la práctica asistencial .
Prueba diagnóstica de cribado Prueba diagnóstica asistencial Aplicada a personas con buen estado de salud
aparente Aplicada a personas con problemas definidos Para un colectivo Individualizada
Menos precisa Más precisa
Más barata Más cara
No constituye base para un tratamiento Sí constituye base para un tratamiento
Fuente: Cerdá Mota, 2006 (49).
Puede deducirse por tanto que la aplicación de pruebas de cribado es sus-tancialmente diferente a las pruebas clínicas de diagnóstico, algo que se debe tener en cuenta cuando se diseñe un programa de cribado.
1.5.1. Cribado de cáncer de pulmón
Para que un programa de cribado sea efectivo y beneficioso, no solo debe ser capaz de detectar casos de cáncer de pulmón en estadíos tempranos sino que también debería ser capaz de poder modificar la evolución natural de la enfermedad que, en el caso particular del cáncer de pulmón, es muy rápida. Lo ideal sería que estos programas de cribado fueran capaces de reducir la mortalidad en la población cribada.
En la fig. 1 se puede observar la historia natural y los niveles de pre-vención del cáncer. Considerando este esquema, el programa de cribado ac-tuaría a nivel de una prevención secundaria, es decir, una detección precoz de la enfermedad.
Fig. 1 . Historia natural y niveles de prevención del cáncer .
F. riesgo Síntomas
Enfermedad
Diagnóstico/Tto DETECCIÓN PRECOZ
Exposición
Prevención primaria Prevención secundaria Punto de detección
Prevención terciaria Comienzo biológico Curación/muerte
Lesiones presintomáticas
Fuente: Díaz-Rubio, 2006 (51).
Para el cáncer de pulmón podemos partir de las siguientes cuestiones: ¿Hay razones para cribar?
1. : Sí, ya que hoy día se sabe que el cáncer de pulmón es la primera causa de muerte de origen tumoral en los países occidentales, por lo que es un gran problema de salud. Además, presenta altas tasas de incidencia y mortalidad, aunque baja prevalencia, ya que la mayoría de los casos son detectados en estadíos avanzados y, por tanto, la tasa de supervivencia es muy baja. Sería muy útil disponer de una prueba capaz de detectar el cáncer de pulmón en estadíos tempranos y que permita alargar la supervivencia e incluso aumentar el porcentaje de curaciones.
¿Hay pruebas que permiten detectar la enfermedad precozmente?
2. :
Existen pruebas para la detección precoz del cáncer de pulmón. En los últimos años se están desarrollando nuevas pruebas que podrían complementar las ya existentes en la detección y así evitar la realización de pruebas invasivas innecesarias.
Falsos positivos y negativos
3. : Es muy importante que las pruebas sean
capaces de minimizar la detección de falsos positivos y negativos, por lo que estas deberían ser válidas y lo más específicas y sensibles posible. Para el cáncer de pulmón las consecuencias tanto de un falso positivo como de un falso negativo son muy importantes, ya que llevan a la realización de pruebas invasivas innecesarias o bien a la pérdida de casos de enfermedad con sus consecuencias.
Costes
4. : Sería muy útil disponer de pruebas asequibles económicamente pero que al mismo tiempo sean lo bastante efectivas para poder detectar casos de cáncer de pulmón con la mayor exactitud posible y con los menores costes económicos y organizativos para el sistema sanitario.
¿Qué tipo de población cribar?
5. : El cáncer de pulmón está directamente
relacionado con el tabaco, pero además, hay un pequeño porcentaje de casos ocasionados por otros factores, como pueden ser las exposiciones ocupacionales o el radón. Lo ideal sería cribar a aquellos individuos fumadores, que tienen un mayor riesgo a priori, ya que el mayor número de casos de cáncer de pulmón se concentra en ellos.
1.5.2. Pruebas de cribado para el cáncer de pulmón
Se han propuesto diversas pruebas para el cribado de cáncer de pulmón. Lo más común es clasificar este tipo de pruebas en dos grupos: de imagen y biológicas. En función de su frecuencia de uso las pruebas más usadas en el cribado de cáncer de pulmón son la radiografía de tórax, la tomografía computarizada y la citología de esputo.
La radiografía de tórax (Rx) es una prueba no invasiva que permite, en el caso del cáncer de pulmón, determinar la presencia de manchas, masas o nódulos. Supone la exposición de una parte del cuerpo a una pequeña dosis de radiación ionizante.
La tomografía computarizada, también conocida con el nombre de CT por sus siglas en inglés (computed tomography), se denominó en un
prin-cipio tomografía axial computarizada (TAC) porque solo permitía realizar cortes axiales del cuerpo. En artículos científicos se emplea el término de to-mografía computarizada helicoidal de baja resolución (LDCT, por sus siglas en inglés) o de baja dosis. Es un procedimiento que produce imágenes en distintos planos que, al ser combinadas en un ordenador, aportan una visión más detallada del cuerpo (a diferencia de la radiografía normal, que da una única imagen).
Esta prueba proporciona información precisa sobre el tamaño, forma y posición de un tumor e incluso es capaz de ayudar a localizar ganglios linfáticos afectados. Es más sensible que la radiografía de tórax a la hora de detectar cánceres de pulmón en estadíos iniciales. Se han realizado una serie de modificaciones con el objetivo de aumentar la resolución temporal (el tubo de radiación gira en torno al paciente al mismo tiempo que el paciente es movido a través del escáner) y espacial, mejorar la calidad de la imagen y reducir la dosis de radiación (52). Se pueden distinguir varios tipos de tomografías:
Tomografía computarizada helicoidal de baja resolución
• (LDCT,
por sus siglas en inglés): permite obtener una imagen o sección del cuerpo por medio de radiografías realizadas a lo largo del eje axial del cuerpo.
Tomografía computarizada helicoidal de alta resolución
• (HRCT, por
sus siglas en inglés): permite obtener cortes más finos (de entre 1 y 2 mm) que la tomografía convencional, por lo que permite estudiar estructuras mucho más pequeñas y con mayor precisión (53).
Tomografía computarizada de emisión fotónica simple
• (TCEFS
o SPECT): muy útil para detectar metástasis a ganglios linfáticos mediastínicos.
Tomografía computarizada multicorte o multidetector
• (TCMC):
permite obtener una máxima resolución en tres planos cubriendo el máximo volumen en el mínimo tiempo posible. Actualmente es el estándar para las exploraciones torácicas. Presenta una serie de ventajas frente a la tomografía convencional como son la cobertura de regiones anatómicas más extensas, la optimización del uso de contraste intravenoso, una mejor adecuación de los tiempos de adquisición a la utilización de los contrastes yodados, una mayor capacidad de procesado y posprocesado de las imágenes, y reconstrucciones retrospectivas sin adquisición adicional de datos (53).
La citología de esputo es un método de diagnóstico sencillo y no inva-sivo, pero de rentabilidad muy variable. Consiste en un examen, al microsco-pio, de las células del pulmón que se encuentran en el esputo (moco y otras materias expulsadas desde los pulmones al expectorar). La recogida de las muestras debe ser en ayunas, después de una inspiración profunda y previo enjuague bucal. Para inducir el esputo se administra una solución salina al paciente (en caso de no conseguir esputo, se aumenta la concentración de sales hasta obtener la muestra necesaria).
1.5.3. Otras pruebas potenciales para el cribado del cáncer de pulmón
A pesar de que las anteriores son las tres pruebas más usadas, según la lite-ratura existen otras muchas que podrían servir como pruebas de cribado en un futuro próximo (tabla 4). Algunas de ellas se usan habitualmente en el diagnóstico clínico de la enfermedad y otras están comenzando a utilizarse en clínica, como la broncoscopia de autofluorescencia (54).
La tomografía de emisión de positrones, más conocida como PET por sus siglas en inglés, es una prueba que consiste en administrar un contraste con glucosa radiactiva que es absorbida por las células cancerosas haciendo que éstas produzcan una radiactividad que es detectada por una cámara es-pecial. Esta prueba puede ser muy útil en etapas tempranas para detectar si el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos o para comprobar si una mancha observada en una radiografía es cáncer. Para un mejor diagnóstico se puede combinar con tomografía computarizada.
El análisis de compuestos orgánicos volátiles (VOC) es una prueba no invasiva que consiste en analizar los cambios en la producción y metaboli-zación de los compuestos orgánicos volátiles de muestras del aire exhalado. Las muestras son recogidas en una habitación cerrada en la que el paciente inhala por la nariz y exhala por la boca durante 12 minutos, se guardan en un incubador que las mantiene a la temperatura corporal y se analizan en un colorímetro donde se representan diferentes colores dependiendo de la composición de compuestos orgánicos del aire. Esta prueba podría ser útil para el diagnóstico precoz del cáncer de pulmón ya que la composición del aire exhalado es diferente dependiendo de si hay o no cáncer de pulmón, aunque al haberse desarrollado recientemente no se conocen todavía sus índices de validez (55).
El análisis de condensación del aire exhalado en la respiración es otra prueba no invasiva en la que el aire exhalado entra en un sistema de
re-frigeración para condensarse (56). Este aire condensado contiene macro-moléculas, como por ejemplo proteínas, que pueden ser empleadas como herramienta para el diagnóstico de problemas pulmonares e incluso usadas como potenciales pruebas de cribado para el cáncer de pulmón (57-60). Sin embargo, el análisis de las proteínas analizadas con esta prueba puede verse afectado por determinados factores, como el tipo y cantidad de comida inge-rida antes de la recogida de la muestra, el humo del tabaco, medicamentos o la presencia de enfermedades sistémicas (61). Para poder solucionar algunos de estos problemas se suele realizar la recogida de las muestras tras un pe-ríodo de ayuno. Es muy específica (91,9 %) y sensible (71,4 %) en muestras seleccionadas (62).
El análisis de alteraciones en el ADN permite determinar alteraciones específicas en microsatélites de ADN, al poder observar diferencias entre el ADN de tejido normal y el tumoral. La proteómica consiste en analizar cambios genéticos producidos en la sangre o tejidos del tumor respecto al tejido normal, como puede ser la presencia de determinados anticuerpos específicos (63). Presenta un gran potencial para el diagnóstico de tumores tanto invasivos como preinvasivos (64). Estas dos últimas pruebas se en-cuentran en fases muy iniciales para aplicarse tanto en la clínica como en cribado. En la tabla 4 pueden observarse las diferencias entre las pruebas anteriormente mencionadas.
Tabla 4. Pruebas potenciales de cribado del cáncer de pulmón .*
Prueba estimadoCoste Disponibilidad en clínica Estado de desarrollo Potencial para su aplicación
en el cribado Invasivo PET +++ + ++ + + NO (exceptuando radiofármacos) VOC ++ + + ¿? NO Condensación aire exhalado +++ + + + NO Alteraciones en ADN ++ + + +++ SÍ (muestra de tejido) Proteómica ++ + + +++ (tumores preinvasivos e invasivos) SÍ (muestra de tejido o sangre) *Elaboración propia
2.
OBJETIVOS
2.1. Objetivos principales
Evaluar la eficacia y efectividad del cribado de cáncer de pulmón. •
2.2. Objetivos secundarios
Analizar la efectividad de la tomografía helicoidal de baja resolución •
en el cribado de cáncer de pulmón.
Analizar el papel la radiografía de tórax y de la citología de esputo en •
el cribado de cáncer de pulmón.
Conocer la potencial utilidad de otras pruebas de cribado de cáncer •
de pulmón.
Estimar la población potencial a cribar en un programa de cribado en •
3. MÉTODOS
Se han considerado tres secciones en este apartado: la búsqueda de la litera-tura, la selección de los estudios para elaborar el documento y, por último, el cálculo del número potencial de personas a cribar en un hipotético progra-ma de cribado de cáncer de pulmón en España.
3.1. Búsqueda de literatura
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos auto-matizadas:
Bases de datos especializadas en revisiones sistemáticas:
• Biblioteca
Cochrane y base de datos del NHS CRD (National Health Service Centre for Reviews and Dissemination), que incluye HTA (Health Technology Assessment) con informes de evaluación, DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects) con revisiones de efectividad y NHS EED (National Health Service Economic Evaluation Database) con documentos de evaluación económica. Bases de datos específicas para guías de práctica clínica (GPC): •
Tripdatabase.
Bases de datos generales:
• Medline (PubMed), EMBASE, ISI WEB of
Knowledge e Índice médico español.
Páginas especializadas: National Cancer Institute
• (NCI) de Estados
Unidos, National Cancer Institute (NCI) de Canadá, Agency for Health Research and Quality (AHRQ) de Estados Unidos.
Todo este proceso se completó con una búsqueda general en Google (con el fin de buscar otra información de interés) y con una revisión manual de las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados para recupe-rar aquellos estudios no identificados con la anterior estrategia de búsqueda. Se elaboraron estrategias de búsqueda concretas para cada base de datos utilizando los correspondientes descriptores y diferentes palabras clave (ver anexo A).
El marco temporal de la búsqueda ha sido diferente dependiendo del tipo de información buscada. Así, para las revisiones sistemáticas se han in-cluido aquellas publicadas desde el 1 enero de 2005 hasta la actualidad. Para el análisis de las diferentes pruebas de imagen se ha buscado información en
