Sintesis enantioselectiva de [4] y [5] helicenoquinonas con quiralidad axial o planar

(1)

Facultad de Ciencias

Departamento de Química Orgánica

Tesis Doctoral

Síntesis enantioselectiva de [4] y

[5]helicenoquinonas con quiralidad axial o planar

ALFONSO LATORRE LOZANO

Directores: Prof. Carmen Carreño García Dr. Antonio Urbano Pujol

9 de Julio de 2010

(2)

(3)

ABREVIATURAS EMPLEADAS

En esta tesis doctoral se han empleado las abreviaturas y acrónimos recomendadas en “Guidelines for Authors” (J. Org. Chem. 2005, 70, 26A-27A).

También se han empleado las indicadas a continuación:

AIBN 2,2’-azoisobutironitrilo

cod 1,5-Cicloctadieno

dba Dibencilidenacetona

DBMP 2,6-Diterc-butil-4-metil-piridina

DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene

DDQ 2,3-Diciano-5,6-dicloro-1,4-benzoquinona

DHQ Dihidroquinina

DHQD Dihidroquinidina

DMAP 4-Dimetilaminopiridina

DMP Dimetilpirrolidina

DMPI 1,3-Dimetil-2-fenilimidazolidina

DMPU N,N´-dimetil-N,N´-propilenurea

dppp 1,3-Bis(difenilfosfino)propano

ed Exceso diastereomérico

ee Exceso enantiomético

equiv Equivalentes

KHMDS Hexametildisililamiduro potásico LDA Adición nucleófila asistida por ligando

NBS N-bromosuccinimida

Ni-Ra Niquel Raney

NMO N-óxido de N-metilmorfolina

PMB p-Metoxibencilo

Rdto. Rendimiento

ta Temperatura ambiente

TAPA Ácido 2-(2,4,5,7-tetranitro-9-fluorenilidenaminoxi) propanoico

TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio

(4)

(5)

Índice.

I Índice

1. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS 1

1.1. Introducción. 1

1.2. Objetivos. 15

2. SÍNTESIS DE HELICENOQUINONAS CON QUIRALIDAD AXIAL. ¹⁹

2.1. Antecedentes. 19

2.1.1. Métodos generales de síntesis de [5]. [6], [7] y [9]helicenos. 19 2.1.2. Métodos generales de síntesis de [4]helicenos. 38 2.1.3. Métodos de síntesis de helicenos aril sustituidos. 44 2.1.4. Antecedentes del grupo de investigación en síntesis de

helicenoquinonas.

49

2.2. Síntesis de biaril-[5]helicenoquinonas. 57

2.2.1. Análisis retrosintético. 57

2.2.2. Síntesis de (±)-5-aril-6-metoxi-3-vinil-1,2,9,10-tetrahidrofenantrenos y los (±)-5-aril-8-metoxi-3-vinil-1,2,9,10-tatrahidrofenantrenos.

59

2.2.2.1. Antecedentes. 59

2.2.2.2 Síntesis de la 5-bromo-6-metoxi-1,9,10,10a-fenantren-3(2H)-ona y la 5-bromo-8-metoxi-1,9,10,10a-fenantren-3(2H)-ona.

62

2.2.2.3. Síntesis de (±)-6-metoxi-5-(1-naftil)-3-vinil-1,2,9,10- tetrahidronaftaleno y (±)-5-(2,4-dimetoxifenil)-6-metoxi-3-vinil-1,2,9,10-

tetrahidronaftaleno. 66

2.2.2.4. Síntesis de (±)-8-metoxi-5-(1-naftil)-3-vinil-1,2,9,10-

(6)

Índice.

tatrahidronaftaleno y (±)-5-(2,4-dimetoxifenil)-8-metoxi-3-vinil-1,2,9,10- tatrahidronaftaleno.

70

2.2.2.5. Síntesis de (±)-8-metoxi-5-(2-bifenil)-3-vinil-1,2,9,10- tetrahidrofenantreno

74

2.2.3. Reacciones de Diels-Alder: Síntesis de biaril-[5]helicenoquinonas. 79 2.2.3.1. Reacciones de Diels-Alder de (±)-(5)-aril-6-metoxi-3-vinil-

1,2,9,10-tetrahidrofenantreno.

79

2.2.3.2. Reacciones de Diels-Alder de (±)-5-aril-8-metoxi-3-vinil-1,2,9,10- tatrahidrofenantreno.

91

2.2.4. Resolución de los derivados de 5-biaril-3-vinil-1,2,9,10- tetrahidrofenantrenos.

97

2.3. Síntesis de biaril-[4]helicenoquinonas. 101

2.3.1. Análisis retrosintético. 101

2.3.2. Síntesis de 5-aril-3-vinil-1,2-dihidronaftalenos. 102

2.3.2.1. Antecedentes. 102

2.3.2.2. Resultados 106

2.3.3. Reacciones de Diels-Alder de 5-aril-3-[1-(terc-butildimetilsililoxi)vinil]- 1,2-dihidronaftalenos.

113

2.4. Asignación configuracional y análisis conformacional de los derivados de [5] y [4]helicenoquinona aril sustituidas.

119

2.4.1. Asignación de la configuración absoluta de helicen-1-oles: Método de Katz.

119 .4.2. Determinación de la configuración absoluta de las biaril-[5] y

[4]helicenoquinonas.

122

(7)

Índice.

III

2.4.2.1. Configuración absoluta del fragmento helicénico. 122 2.4.2.2. Asignación de la configuración absoluta del eje quiral. 130 2.4.3. Análisis de la estructura cristalina. Difracción de rayos X. 139 2.4.4. Estudio conformacional de 14-(2-bifenil)-11-metoxi-3-metil-

5,7,8,9,10,14c-hexahidro-[5]-helicenoquinona y 12-(2-bifenil)-5,7,8,12b-

tetrahidro-[4]helicenoquinona. 142

2.4.4.1. Análisis conformacional de derivados de 1,4-ciclohexadieno-1- sustituidos.

144

2.4.4.2. Análisis estructural y conformacional de 12-(2-bifenil)-5,7,8,12b- tetrahidro-[4]helicenoquinona (M,aS,R)-215 y 14-(2-bifenil)-11-metoxi-3-

metil-5,7,8,9,10,14c-hexahidro-[5]-helicenoquinona (P,aS,R)-216. 149 2.5. Curso estereoquímico de las reacciones de Diels-Alder: Resolución de

dienos.

157

2.5.1. Reacciones de Diels-Alder. 157

2.5.2. Estereoquímica de la aromatización de los derivados de 1,4- ciclohexadieno 215 y 216.

162

2.6. Estabilidad configuracional en las biaril-[4]helicenoquinonas. 174

2.6.1. Antecedentes. 174

2.6.2. Cálculo experimental de las barreras de interconversión en las biaril- [4]helicenoquinonas 12-aril sustituidas.

176

2.6.3. Cálculos teóricos de las barreras de interconversión. Interpretación de resultados.

184 3. SÍNTESIS DE HELICENOQUINONAS CON QUIRALIDAD PLANAR. 189

3.1. Antecedentes 189

(8)

Índice.

3.1.1. Síntesis de helicenos organometálicos. 191

3.1.2. Síntesis de [5] y [4]helicenofanos. 196

3.1.3. Resolución cinética en ferrocenos quirales. 298

3.2. Síntesis de ferroceno-[4]helicenoquinona. 202

3.2.1. Análisis retrosintético. 202

3.2.2. Síntesis de la 2-ferrocenotetralona. 203

3.2.3. Síntesis del 3-vinil-1,2-dihidrofenilferroceno. 205

3.2.4. Reaciones de Diels-Alder. 206

3.2.5. Reacción de aromatización. Síntesis de ferroceno- [4]helicenoquinonas.

211

3.3. Asignación configuracional y estudio conformacional de la ferroceno- 5,7,8,11b-tetrahidro-[4]helicenoquinona (pS,S,P)-268.

214

3.3.1. Asignación configuracional. 214

3.3.2. Estudio conformacional. 214

3.4. Curso estereoquímico de las reacciones de Diels-Alder: Resolución del dieno.

217

3.4.1. Reacciones de Diels-Alder. 217

3.4.2. Transferencia de quiralidad central a helicoidal. 219

4. CONCLUSIONES. 221

5. PARTE EXPERIMENTAL. 223

5.1. Procedimientos generales. 223

(9)

Índice.

V

5.1.1. Técnicas y aparatos. 223

5.1.2. Disolventes, reactivos y condiciones de reacción. 224

5.2. Preparación de precursores. 226

5.2.1 Síntesis de quinonas. 226

5.2.2. Síntesis de 8-aril-2-tetralonas. 233

5.2.3. Síntesis de la ferroceno-2-tetralona. 244

5.3. Síntesis de [5]helicenoquinonas con quiralidad axial. 247

5.3.1. Síntesis de dienos. 247

5.3.2. Reacciones de Diels-Alder. Síntesis de biaril-[5]helicenoquinonas. 263 5.3.3. Síntesis de ésteres derivados del ácido (-)-alcanfánico. 275 5.4. Síntesis de [4]helicenoquinonas con quiralidad axial. 280

5.4.1. Síntesis de dienos. 280

5.4.2. Reacciones de Diels-Alder. Síntesis de biaril-[4]helicenoquinonas. 288 5.4.3. Síntesis de (P,aS)-12-(2-Bifenil)-6-(tert-butildimetilsililoxi)-7,8-dihidro-

[4]-heliceno-bis(–)-camfanoil-hidroquinona.

293

5.5. Sintesis de [4]helicenoquinonas con quiralidad planar. 295 5.5.1. Síntesis de (±)-1,2-(3-vinil-1,2-dihidrobenzo)ferroceno (±)-28. 295 5.5.3. Resolución cinética por reacción de Diels-Alder. Síntesis de ferroceno-

[4]helicenoquinonas.

296

(10)

Capítulo 1. Introducción y objetivos.

(11)

Capítulo 1. Introducción y objetivos.

- 1 - 1. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS.

1.1. Introducción.

Desde el año 1928 en que fue descrita la reacción de Diels-Alder,¹ la investigación en síntesis orgánica ha permitido establecer que esta cicloadición es una de las herramientas más poderosas que existen en el arsenal sintético para construir anillos de ciclohexeno altamente funcionalizados, de una forma directa y totalmente regio y estereocontrolada.

Las aplicaciones de la reacción de Diels-Alder en la síntesis total de moléculas de interés, tanto racémicas como enantiopuras, constituyen hoy en día objetivos sobresalientes que vienen siendo abordados por numerosos grupos de investigación en todo el mundo.² La clave del éxito de estas aplicaciones se debe, entre otras cosas, a la posibilidad que ofrece este proceso para generar hasta cuatro centros estereogénicos en una única etapa sintética. Estas cicloadiciones [4+2] transcurren a través de un mecanismo pericíclico concertado, que facilita enormemente la consecución de procesos asimétricos con alta eficacia. Las reacciones de Diels-Alder asimétricas han sido ampliamente estudiadas tanto con filodienos como con dienos quirales.^3,4 Los procesos de catálisis asimétrica,⁵ también han sido objeto de intensa atención y su aplicabilidad e interés sigue creciendo en la actualidad.

Esta reacción bimolecular permite acceder de forma muy convergente a compuestos policíclicos altamente funcionalizados. Este hecho ha motivado su utilización sistemática en la construcción de los esqueletos de algunos productos naturales, como por ejemplo, las

1 O. Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem. 1928, 460, 98.

2 a) U. Pindur, G. Lutz, C. Otto, Chem. Rev. 1993, 93, 741. b) E. Winterfeldt, Chem. Rev. 1993, 93, 827. c) J.D. Winkler, Chem. Rev. 1996, 96, 167.

3 a) E. Marsault, A. Toró, P. Nowak, P. Deslongchamps, Tetrahedron, 2001, 57, 4243. b) K.C. Nicolaou, S.A. Zinder, T.

Montagnon, G. Vassilikogiannakis, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668. c) R. Williams, Angew. Chem. Int. Ed.

2003, 42, 3078. d) K.I. Takao, R. Munakata, K.-I. Tadano, Chem. Rev. 2005, 105, 4779.

4 a) M.C. Aversa, A. Barattucci, P. Bonaccorsi, P. Giannetto, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1339. b) M.C. Aversa, A. Barattucci, P. Bonaccorsi, P. Giannetto, ARKIVOC 2002, 11, 79.

5 a) H.B. Kagan, O. Riant, Chem. Rev. 1992, 92, 1007. b) J.S. Johnson, D.A. Evans, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 325. c) E.J. Corey, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650. d) Y. Hayashi, en Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, 2002, Eds. S. Kobayashi, K.A. Jorgensen, Wiley. e) L. Lin, X. Liu, X. Feng, Synlett, 2007, 2147-2157. f) J. Shen, C-H.

Tan, Org. Biomol. Chem, 2008, 18, 3229-3236. g) S. Reymond, J. Cossy, Chem. Rev. 2008, 108, 12, 5359-5406. h) H. Pellissier, Tetrahedron, 2009, 65, 2839–2877. i) P. Merino, E. Marques-Lopez, T. Tejero, R Herrera, Synthesis, 2010, 1-26.

(12)

1.1. Introducción

antraciclinas⁶ y las anguciclinas,⁷ que presentan una actividad biológica apreciable como antibióticos y anticancerígenos.⁸

Todas estas características han determinado que, durante los últimos años, nuestro grupo de investigación haya centrado su atención en las reacciones de Diels-Alder asimétricas.

Aprovechando la experiencia previamente adquirida en la explotación asimétrica de los sulfóxidos como inductores quirales en distintos tipos de reacciones,⁹ se diseñó un nuevo tipo de filodieno enantiopuro, las sulfinilquinonas¹⁰ que pudieron sintetizarse mediante una metodología que se mostró muy general para acceder a numerosos derivados de benzo y naftoquinona.

Después de explorar su comportamiento en las reacciones de Diels-Alder,¹¹ se pudo establecer que estos derivados quinónicos quirales reaccionaban con una total selectividad endo así como con una alta diastereoselectividad π-facial, permitiendo obtener los correspondientes productos de reacción ópticamente puros. Además, los aductos inicialmente formados sufrían, de forma espontánea, la eliminación pirolítica del sulfóxido. Este proceso dominó de cicloadición y eliminación pirolítica, permitía recuperar el esqueleto de quinona en una única etapa sintética.

Esquema 1.1.1.

6 P. Vogel, Curr. Org. Chem. 1998, 2, 255. b) K. Krohn, Angew. Chem. 1986, 98, 788.

7 K. Krohn, J. Rohr, Top. Curr. Chem. 1997, 188, 127. b) M.C. Carreño, A. Urbano, Synlett, 2005, 1.

8 a) F.M. Arcamone, Anticancer Agents from Natural Products, 2005, 299. b) J.Rohr, R. Thiericke, Nat. Prod. Rep.

1992, 9, 103.

9 a) M.C. Carreño, Chem. Rev. 1995, 95, 1717. b) M. C. Carreño, G. Hernández-Torres, M. Ribagorda, A. Urbano, Chem. Commun. 2009, 41, 6129-6144.

10 M.C. Carreño, J.L. García Ruano, A. Urbano, Synthesis, 1992, 651.

11 a) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, M.A. Toledo, A.Urbano, C.Z. Remor, V.Stefani, J.Fischer, J. Org. Chem. 1996, 61, 503. b) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, A. Urbano, M.A. Hoyos, J. Org. Chem. 1996, 61, 2980. c) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, A. Urbano, M.I. López-Solera, J. Org. Chem. 1997, 62, 976. d) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, C.Z. Remor, A. Urbano, J. Fischer, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 9077. e) M.C. Carreño, S. García-Cerrada, A. Urbano, C. Di Vitta, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 2965. f) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, C. Lafuente, M.A. Toledo, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 1119. g) M.C. Carreño, J. L. García Ruano, A. Urbano, C.Z. Remor, Y. Arroyo, J.

Org. Chem. 2000, 65, 453. h) M.C. Carreño, J.L. García Ruano, M. A. Toledo, Chem. Eur. J. 2000, 6, 288. i) M.C.

Carreño, J.L. García Ruano, A. Urbano, C.Z. Remor, Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 4279. j) M.C. Carreño, A.

Urbano, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4117.

(13)

- 3 -

En el ejemplo recogido en el Esquema 1.1.1., la (+)-(SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-1 reacciona con el piperileno, a través de este proceso dominó, originando la (5S)-5-metil- 5,8-dihidro-1,4-naftoquinona 3 ópticamente pura. El cicloaducto 2 inicialmente formado, no se consiguió aislar en ningún caso, ya que la disposición cis del sulfóxido y el hidrógeno del carbono contiguo facilitaba la eliminación sin-pirolítica de ácido p-toluenosulfénico, incluso a bajas temperaturas, recuperándose el esqueleto quinónico de forma espontánea.11a,d,i,12

Estas reacciones, que se dan de forma secuencial, permiten considerar a las sulfinil quinonas como equivalentes sintéticos quirales de la benzoquinona con triple enlace, desconocida.

Este proceso dominó¹³ ha sido aplicado posteriormente a la construcción enantioselectiva del esqueleto tetracíclico de los antibióticos de la familia de las anguciclinas (Esquema 1.1.2.).¹⁴ En este caso, la quiralidad del sistema tiene su origen en la (SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4- naftoquinona 4 enantioméricamente pura, que da lugar, en el proceso de cicloadición con un vinil ciclohexeno adecuadamente sustituido, al esqueleto tetracíclico quinónico, característico de estos productos naturales, en una única etapa. Así, la reacción entre la (SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4- naftoquinona (SS)-4 y el vinilciclohexeno quiral racémico 5 adecuadamente sustituido, conduce, en un proceso dominó de cicloadición y eliminación pirolítica del sulfóxido, a la quinona tetracíclica 6, precursor común de varios de los productos que se agrupan en esta familia de compuestos. La reacción entre la sulfinilquinona 4 y el dieno 5 tuvo lugar de forma altamente estereoselectiva, a través de un proceso de doble inducción asimétrica,^14,15 produciéndose de forma simultánea la resolución cinética del sistema diénico quiral 5.

Esquema 1.1.2.

12 M.C. Carreño, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2755.

13 a) L.F. Tietze, U. Beifuss, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131. b) L.F. Tietze, Chem. Rev. 1996, 96, 115. b) H.

Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 1619. c) H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 2143.

14 M.C. Carreño, A. Urbano, J. Fischer, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1621.

15 M.C. Carreño, A. Urbano, C. Di Vitta, J. Org. Chem. 1998, 63, 8320.

(14)

Esta metodología fue posteriormente aplicada con éxito a la síntesis de distintos antibióticos del grupo de las anguciclinonas, concretamente la (+)-rubiginona B2 y la (+)-ocromicinona,¹⁶ así como la (-)-8-desoxitetrangomicina¹⁷ (Figura 1.1.1.).

Figura 1.1.1.

Utilizando una sulfinilnaftoquinona racémica 8 y un vinilciclohexeno enantiopuro como 9 (Esquema 1.1.3.), se ha descrito posteriormente la síntesis enantioselectiva de algunas Anguciclinonas que poseen un sustituyente oxigenado adicional en el C-4. Según se indica en el Esquema 1.1.3., el esqueleto tetracíclico de la Rubiginona C2

12,18

se construyó en una única etapa a través de la reacción entre el dieno enantiopuro 9 y el derivado de naftoquinona 8, que se utilizó racémico ya que la quiralidad estaba definida en el componente diénico. La síntesis del dieno enantiopuro 9 se logró a partir del (SS)-p-[(p-tolilsulfinil)metil]-p-quinol 10, a través de la secuencia de reacciones indicada en la que la etapa clave corresponde a la adición conjugada, altamente estereoselectiva de AlMe3,¹⁹ que permite generar el centro estereogénico metil sustituido con la configuración existente en el producto natural, gracias a la inducción asimétrica que proporciona el sulfóxido.

16 M.C. Carreño, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem. Commun. 1999, 817.

17 M.C. Carreño, A. Urbano, C. Di Vitta, Chem. Eur. J. 2000, 6, 906.

12 M.C. Carreño, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2755.

18 M.C. Carreño, M. Ribagorda, A. Somoza, A. Urbano, Chem. Eur. J. 2006, 12, en prensa.

19 M.C. Carreño, M. Pérez-González, M. Ribagorda, K.N. Houk, J. Org. Chem. 1998, 63, 3687.

(15)

- 5 -

Esquema 1.1.3.

Otra importante aplicación sintética de las reacciones de Diels-Alder con sulfinilquinonas enantiopuras que se ha desarrollado en nuestro grupo de investigación, directamente relacionada con el trabajo que se presenta en esta tesis doctoral, corresponde a la síntesis enantioselectiva de estructuras poliaromáticas helicénicas, que no presentan centros estereogénicos. Los helicenos²⁰ se caracterizan por la existencia de una serie de anillos aromáticos orto condensados en su estructura.²¹ Cuando el sistema es tetracíclico o posee un número superior de anillos, el compuesto no puede ser plano debido a las interacciones que aparecen entre los anillos terminales o los sustituyentes existentes en ellos. Para liberar estas interacciones el producto

20 A. Urbano, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3985.

21 a) R.H. Martin, Angew. Chem. Int. Ed. 1974, 13, 649. b) W.H. Laarhoven, W.J. Prinsen, Top. Curr. Chem. 1984, 125, 63. c) K.P. Meurer, F. Vögtle, Top. Curr. Chem. 1985, 127, 1. d) F. Vögtle en Fascinating Molecules in Organic Chemistry; Wiley and Sons: New York, 1992, 156, y referencias allí citadas. e) H. Osuga, H. Suzuki, J. Synth. Org.

Chem. Jpn. 1994, 52, 1020. f) H. Hopf en Classics in Hydrocarbon Chemistry; Wiley-VCH: Weinheim, 2000, 321. g);

T. J. Katz, Angew. Chem., Int. Ed., 2000, 39,1921–1923; i) Y. Xu, Y. X. Zhang, H. Sugiyama, T. Umano, H. Osuga K.

Tanaka, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 6566–6567. j) S. K. Collins, M. P. Vachon, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2518- 2524. k) A. Rajca, Syntheses and Strategies, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 543–577. l) A. Rajca , M. Miyasaka, Functional Organic Materials, 2007, 547-581. m) A. Rajca, S. Rajca, M. Pink, M. Miyasaka, Synlett, 2007, 12, 1799- 1822. n) G. Pieters, A. Gaucher,D. Prim, J. Marrot, Chem. Commun., 2009, 4827–4828. o) M. S. M. Pearson, D. R.

Carbery, J. Org. Chem., 2009, 74, 5320–5325; p) J. Coté, S. K. Collins, Synthesis, 2009, 1499–1505; q) L.

Adriaenssens, L. Severa, T. Salova, I. Cisarova, R. Pohl, D. Saman, S. V. Rocha, N. S. Finney, L. Pospisil, P.

Slavicek, F. Teply, Chem. Eur. J., 2009, 15, 1072–1076; r) Ch. Li, J. Shi, L. Xu, Y. Wang,Y. Cheng, H. Wang, J. Org.

Chem., 2009, 74, 408–411. s) G. Lamanna, C. Faggi,F. Gasparrini, A. Ciogli, C. Villani, P. J. Stephens, F. J. Devlin, S.

Menichetti, Chem. Eur. J., 2008, 14, 5747–5750; t) J. Ichikawa, M. Yokota, T. Kudo, S. Umezaki, Angew. Chem., Int.

Ed.,2008, 47, 4870–4873.

(16)

adopta una estructura de hélice que dispone los anillos terminales fuera del plano (Figura 1.1.2.).

Si la barrera de interconversión entre los dos isómeros es suficientemente grande, el heliceno presenta actividad óptica y se puede resolver en enantiómeros.²²

(P)-PLUS (M)-MINUS

Figura 1.1.2.

Hasta el momento, ya se ha descrito en nuestro grupo de trabajo el acceso a estructuras de [4], [5], y [7]helicenoquinonas y bisquinonas de forma altamente enantioselectiva.23,24,25,26

En el ejemplo indicado en el Esquema 1.1.4., la síntesis asimétrica de la dihidro[5]helicenoquinona (P)-12 ópticamente pura, se logró mediante la reacción entre el derivado de 6-vinil-7,8-dihidrofenantreno 11 y la (SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-1, a través del proceso dominó de cicloadición, eliminación pirolítica del sulfóxido, al que se sumó la aromatización parcial del intermedio tetrahidroaromático generado inicialmente, debido a la presencia de un exceso de (SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-1 en el medio de reacción, que actúa como oxidante (Esquema 1.1.4.).²⁵ La secuencia global permite una eficiente transferencia de quiralidad desde el sulfóxido al sistema helicoidal, que carece de centros estereogénicos.

22 La notación configuracional utilizada en este tipo de moléculas con quiralidad helicoidal se determina al observar la molécula desde el anillo aromático que se encuentra más cercano al observador hasta el extremo más alejado. Así, si el sentido de giro que resulta es el mismo de las agujas del reloj, la configuración será P o PLUS, y si el sentido es el contrario al de las agujas del reloj será M o MINUS.

23 a) M.C. Carreño, S. García-Cerrada, M.Jesús Sanz-Cuesta, A. Urbano, Chem. Commun. 2001, 1452-1453. b) M. C.

Carreño, A. Enríquez, S. García-Cerrada, M. J. Sanz-Cuesta, A. Urbano, F. Maseras, A. Nonell-Canals, Chem. Eur. J.

2008, 14, 603-620.

24 M.C. Carreño, R. Hernández-Sánchez, J. Mahugo, A. Urbano, J. Org. Chem. 1999, 64, 1387-1390.

25 a) M. C. Carreño, S. García Cerrada, A. Urbano, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7929-7930. b) M. C. Carreño, S.

García Cerrada, A. Urbano, Chem. Commun. 2002, 1412-1413. c) M. C. Carreño, S. García Cerrada, A. Urbano, Chem. Eur. J. 2003, 9, 4118-4131.

26 M. C. Carreño, M. González-López, A. Urbano, Chem Commun. 2005, 5, 611-613.

(17)

- 7 -

Esquema 1.1.4.

También se pudo sintetizar la [7]helicenobisquinona eantiopura (M)-14, de forma altamente convergente a partir de la (+)-[(S)S]-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-1 por reacción con un doble dieno: el 3,6-divinil-1,2,7,8-tetrahidrofenantreno 13. En este caso, tiene lugar un proceso de doble reacción de Diels-Alder y eliminación sin pirolítica del sulfóxido. La aromatización posterior de los anillos B y F generados en la cicloadición en presencia de DDQ condujo a la síntesis de la [7]helicenobisquinona final (M)-14.²⁶

Esquema 1.1.5.

A la vista de estos resultados, se planteó como objetivo de esta tesis doctoral extender estos resultados a la síntesis enantioselectiva de nuevas estructuras quirales carentes de centros estereogénicos. Los nuevos elementos estructurales quirales que se consideraron corresponden a ejes quirales y planos quirales. Las moléculas quirales que carecen de centros estereogénicos, tienen una importancia creciente en el ámbito de la química orgánica debido a que presentan

(18)

propiedades de interés fundamentalmente en el campo de los productos naturales, de los nuevos materiales,²⁷ y de la catálisis asimétrica.²⁸

Entre las moléculas que poseen ejes quirales, los biarilos se encuentran formando parte de gran cantidad de compuestos naturales o bioactivos,²⁹ y son la base de muchos de los ligandos y catalizadores que se han sido utilizado en catálisis asimétrica.³⁰ La quiralidad axial que presentan estos biarilos surge cuando la rotación alrededor del enlace que une ambos arilos se encuentra restringida y los sustituyentes situados en las posiciones orto- de un mismo arilo son diferentes (Figura 1.1.3.).³¹

Figura 1.1.3.

27 a) S. B. Colbran, S. T. Lee, D. G. Lonnon, F. J. D. Maharaj, A. M. McDonagh, K. A. Walker, R. D. Young Organometallics 2006, 25, 2216-2224. b) R. P. Lemieux, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 2033–2045. c) S. MacQuarrie, S, M. P. Thompson, A. Blanc, N. J. Mosey, R. P. Lemieux, M. Crudden, M. Cathleen, J. Am. Chem. Soc .2008,130,14099-14101. d) Heck, Juergen; Dede, Markus Ferrocenes, 2008, 319-392. e) K. Anish, K Shobhana J.

Phys. Org. Chem. 2009, 22, 661–669.

28 a) R. Noyori, T. Ohkuma, C. Sandoval, A. Christian K. Muniz, Asymm. Synth. 2007, 321-325. b) C. Nájera, J. M.

Sansano, J. M. Saa, Europ. J. Org. Chem. 2009, 15, 2385-2400. c) A. J. Minnaard, B. L. Feringa, L. Lefort, J. G.

Vries, Acc. .Chem. Res. 2007, 40, 1267-1277. d) N. Debono, A. Labande, E. Manoury, J-C Daran, R Poli, Organometallics, 2010, 29, 1879-1882. e) W. Chen, H-U. Blaser, Phosphorus Ligands in Asymmetric Catalysis, 2008, 1, 345-359. f) O. B. Sutcliffe, M. R. Bryce, Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 2297-2325. G. C. Fu, Pure and Applied Chemistry, 2002, 74, 33-36.

29 a) M. Kozlowski, B. J. Morgan, E. C. Linton, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 3193-3207. b) “Biaryls in Nature”: G.

Bringmann, C. Günther, M. Ochse, O. Schupp, S. Tasler, in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Vol. 82 (Eds.: W. Herz, H. Falk, G. W. Kirby, R. E. Moore), Springer, Vienna, 2001, pp. 1–249.

30 a) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2005, 105, 857–897. b) H. Shimizu, I. Nagasaki, T. Saito, Tetrahedron, 2005, 61, 5405- 5432. c) P. Kocovsky, S. Vyskocil, M. Smrcina, Chem. Rev., 2003, 103, 3213–3245; d) Y. Chen, S. Yekta, A. K. Yudin, Chem. Rev., 2003, 103, 3155–3211; e) R. Noyori, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 2008–2022. f) M. Mc Carthy, P.

J. Guiry, Tetrahedron 2001, 57, 3809–3844. g) C. Rosini, L. Franzini, A. Raffaelli, P. Salvadori, Synthesis, 1992, 503–

517.

31 La notación configuracional de este tipo de moléculas se determina a partir del análisis de las proyecciones de Newman a lo largo del eje quiral. El orden de prelación de los sustituyentes orto- más cercanos al observador será primero y segundo, mientras que los más lejanos serán tercero y cuarto. El orden de prelación entre los grupos orto- cercanos y lejanos se determina según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog. A continuación, se realiza un giro desde el grupo prioritario hasta el tercero, pasando por el secundo. Si el giro realizado sigue el sentido de las agujas del reloj, la configuración del eje será aR, mientras que el giro contrario determina la configuración aS.

(19)

- 9 -

La importancia de estos compuestos ha conducido al desarrollo de diferentes métodos de síntesis que permiten la obtención de biarilos atroposelectivamente.³² Aunque los métodos de síntesis asimétrica más eficaces descritos para acceder a los biarilos se comentarán con detalle más adelante, es importante indicar ahora que las estrategias generales se pueden agrupar en tres bloques (Esquema 1.1.6.). El primero de ellos consiste en la formación directa asimétrica de enlaces C-C entre dos arilos, siendo la inducción asimétrica controlada mediante el empleo de agentes quirales externos o internos.³³ La segunda aproximación se basa en la transformación atroposelectiva de un biarilo ya existente en la estructura y cuya quiralidad no se encontraba definida, mediante la resolución del correspondiente eje estereolábil.³⁴ La tercera alternativa sintética se basa en reacciones en las que se construye un segundo arilo a partir de precursores quirales no aromáticos, enlazados previamente al primer anillo aromático.

Esquema 1.1.6.

32 G. Bringmann, A. J. P. Mortimer, P. A. Keller, M. J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5384–5427.

33 a) W-W. Chen, Q. Zhao, M-H Xu, G-Q Lin, Org. Lett. 2010, 12, 1072-1075. b) Y. Uozumi, Y. Matsuura, T. Arakawa, Y. Yamada, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2708-2710. c) A. Bermejo, A. Ros, R. Fernandez, J. M. Lassaletta, J.

Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15798-15799. d) K. Sawai, R. Tatumi, T. Nakahodo, H. Fujihara, Angew. Chem., Int. Ed.

2008, 47, 6917-6919. e) O. Baudoin, Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4223-4229. f) T. D. Nelson, R. D. Crouch, Cu, Ni, and Pd Mediated Homocoupling Reactions in Biaryl Syntheses: the Ullmann Reaction in Organic Reactions, Vol. 63, Wiley, New Jersey, 2004, pp. 265 – 555. g) K. Kamikawa, M. Uemura, Synlett, 2000, 938–949. h) P. Lloyd-Williams, E. Giralt, Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 145–157. i) J. Hassan, M. Sévignon, C. Gossi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem.

Rev. 2002, 102, 1359–1469

34 a) J. Clayden, S. P. Fletcher, J. J. W. McDouall, S. J. M. Rowbottom, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331–5343. b) T.

Ashizawa, T. Yamada, Tohru Chemistry Letters, 2009, 38, 246-247. c) T. Ashizawa, S. Tanaka, T. Yamada, Organic Letters, 2008, 10, 2521-2524. d) K. Khanbabaee, Nachr. Chem. 2003, 51, 163–166. e) G. Bringmann, M. Breuning, R.

M. Pfeifer, W. A. Schenk, K. Kamikawa, M. Uemura, J. Organomet. Chem. 2002, 661, 31–47; f) G. Bringmann, S.

Tasler, R.M. Pfeifer, M. Breuning, J. Organomet. Chem. 2002, 661, 49–65; g) G. Bringmann, D. Menche, Acc. Chem.

Res. 2001, 34, 61 –624; h) G. Bringmann, M. Breuning, S. Tasler, Synthesis, 1999, 525–558.

(20)

El grupo sulfinilo también se ha empleado con éxito como inductor quiral en la preparación de biarilos ópticamente activos. El primer ejemplo fue desarrollado en el grupo de Baker y Sargent,³⁵ que demostró la utilidad de los sulfóxidos en la síntesis atropoisomérica de binaftilos a través de la reacción de sustitución nucleófila aromática entre un reactivo de Grignard, y un sulfinil derivado aromático enantiopuro. En este proceso, el sulfóxido actúa como grupo saliente.

Así, la reacción entre el reactivo de Grignard 15 y el sulfinil derivado (R)-16 condujo al binaftilo (M)-17 con buenos rendimientos y excelente estereocontrol (Esquema 1.1.7.). Aunque en este ejemplo los resultados son excelentes, el método presenta algunos inconvenientes ya que la reacción no tiene lugar con organomagnésicos estéricamente impedidos, y los excesos enantioméricos disminuyen considerablemente cuando se emplean derivados de p-tolilsulfóxido, más accesibles que los de terc-butilsufóxido.

Esquema 1.1.7.

En otro ejemplo desarrollado por el grupo de Colobert, se utilizó una cadena α-metoxi-β- sulfinil sustituida situada en la posición contigua al centro de reacción como inductor quiral en la síntesis atroposelectiva de biarilos a través de la reacción de Suzuki. Así, la reacción del sulfinil derivado iodado 18 con diferentes ácidos borónicos, generó los correspondientes biarilos 19 con excelentes rendimientos e inducciones asimétricas (Esquema 1.1.8.).³⁶ La presencia de los dos centros estereogénicos de la cadena resultaron ser indispensables para el estereocontrol de la reacción. El empleo de sulfonas en lugar de sulfóxidos provocó un descenso en la

35 a) R.W. Baker, G. R. Pocock, M. V. Sargent, E. Twiss (née Stanojevic), Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2423–2426 b) R.W. Baker, M. V. Sargent, Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2143–2150; c) R.W. Baker, D. C. R Hockless, G. R.

Pocock, M. V. Sargent, B. W. Skelton, A. N. Sobolev, E. Twiss, A. H. White, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995, 1, 2615–2629.

36 P. E. Broutin, F. Colobert, Org. Lett. 2003, 5, 3281–3284.

(21)

- 11 -

atropodiastereoselectividad, y la inversión del centro estereogénico del grupo metoxilo originó un par no cooperante que dio como resultado inducciones asimétricas prácticamente nulas.

Esquema 1.1.8.

Entre los derivados que poseen quiralidad planar, los derivados de ferroceno 1,2- disustituidos han resultado ser elementos estructurales clave en el diseño de ligandos quirales para su empleo en catálisis asimétrica.³⁷ Además, los sistemas formados por ferrocenos quirales en conjunción con sistemas aceptores de electrones, han mostrado excelentes propiedades aplicables en el campo de la óptica no lineal.³⁸ La quiralidad planar de estos derivados surge por la pérdida total de simetría en la estructura, una vez que uno de los anillos se sustituye con dos restos diferentes (Figura 1.1.4.).³⁹

37 a) A. Togni, en: Metallocenes – Synthesis Reactivity, Applications, Vol. 2, (Eds.: A. Togni, R. L. Halterman), Wiley- VCH, Weinheim, 1998, p p. 685–718; b) C. J. Richards, A. J. Locke, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2377–2407. c) O. B. Sutcliffe, M. R. Bryce, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2297–2325. d) R. Gómez Arrayás, J. Adrio, J. C.

Carretero, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7674–7715. e) J.-C. Hierso, R. Smaliy, R. Amardeil, P. Meunier, Chem.

Soc. Rev. 2007, 36, 1754–1769 f) Y. Miyake, Y. Nishibayashi, S. Uemura, Synlett 2008, 1747–1758.

38 a) S. Di Bella, Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 355. b) G. G. A. Balavoine, J. C. Daran, G. Iftime, P. G. Lacroix, E.

Manoury, J. A. Delaire, I. Maltey-Fanton, K. Nakatani, S. Di Bella, Organometallics 1999, 18, 21. c) C. Iftime, G. G. A.

Balavoine, J. C. Daran, P. G. Lacroix, E. Manoury, C. R. Acad.Sci. Paris Série IIc 2000, 3, 139. d) K. Roque, F.

Barangeé, G. G. A. Balavoine, J. C. Daran, P. G. Lacroix, E. Manoury, J. Organomet. Chem. 2001, 637–639. e) A.

Togni, G. Rihs, Organometallics 1993, 12, 3368. f) V. Maman, I. Ledoux-Rak, S. Deveau, J. Zyss, O. Riant, Synthesis, 2003, 455. g) A. M. Asiri,G. A. Baghaffar, M. S. Al-Amoudi, A. G. Al-Sehemi, Optoelectronics and Advanced Materials, 2009, 34,364-370. h) S. Scuppa, L. Orian, D. Dini, S. Santi, M. Meneghetti, Moreno, J. Phys.

Chem. 2009, 113, 9286-9294. i) T. L. Kinnibrugh, S. Salman, Y. A. Getmanenko, V. Coropceanu, W. Porter, T. V.

Timofeeva, A. J. Matzger, J-L. Bredas, S. R. Marder, S. Barlow, Organometallics, 2009, 28, 1350-1357. j) F. Yang, X- L. Xu, Y-H Gong, W-W. Qiu, Z-R. Sun, J-W. Zhou, P. Audebert, J. Tang, Tetrahedron, 2007, 63, 9188-9194.

39 La configuración absoluta de estos ferrocenos 1,2-disustituidos se establece fácilmente mirando al ferroceno desde el anillo portador de los sustituyentes y estableciendo la prioridad de los mismos de acuerdo con las reglas de prelación establecidas por Cahn-Ingold-Preloj. Si el giro generado desde el sustituyente prioritario sigue el sentido de las agujas del reloj, la configuración del plano quiral es pR, mientras que el giro contrario determina la configuración pS.

(22)

Figura 1.1.4.

Dado el interés de este tipo de compuestos, son numerosas las aproximaciones sintéticas que se han desarrollado para sintetizarlos de forma enantiopura. En general, los métodos empleados para la preparación de ferrocenos con quiralidad planar se pueden agrupar en dos bloques: litiación enantioselectiva de ferrocenos proquirales empleando bases quirales y posterior reacción con electrófilos, y orto-metalación diastereoselectiva de ferrocenos portadores de grupos auxiliares quirales orto-directores como alquilaminas,⁴⁰ oxazolinas,⁴¹ sulfóxidos⁴² o acetales⁴³ (Esquema 1.1.9.).

Esquema 1.1.9.

Un ligando derivado de ferroceno con quiralidad planar que contiene un grupo sulfinilo y ha sido utilizado con éxito en catálisis asimétrica, fue descrito por el grupo de Carretero. Su síntesis en forma enantiopura se logró por orto-metalación dirigida del (SR)-ferrocenil-terc-butilsulfóxido gracias al efecto orto-director del grupo sulfinilo. Así, la desprotonación diastereoselectiva del

40 a) D. Marquarding, H. Klusacek, G. Gokel, P. Hoffmann, I. Ugi, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5389–5393. b) T.

Hayashi, M. Kumada, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 395–401. c) M. Sawamura, Y. Ito, Chem. Rev. 1992, 92, 857–871.

41 a) T. Sammakia, H. A. Latham, D. R. Schaad, J. Org. Chem. 1995, 60, 10–11. b) C. J. Richards, T. Damalidis, D. E.

Hibbs, M. B. Hursthouse, Synlett, 1995, 74–76. c) Y. Nishibayashi, S. Uemura, Synlett 1995, 79–81.

42 a) F. Rebière, O. Riant, L. Ricard, H. B. Kagan, Angew. Chem. Int. Engl. Ed. 1993, 32, 568–570. a) D. Marquarding, H. Klusacek, G. Gokel, P. Hoffman, I. Ugi, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5389. b) D. Marquarding, H. Klusacek, G.

Gokel, P. Hoffman, I. Ugi, Angew. Chem. Int. Ed. 1970, 9, 371.

43 a) O. Riant, O. Samuel, T. Flessner, S. Taudien, H. B. Kagan, J. Org. Chem. 1997, 62, 6733. b) O. Riant, O. Samuel, S. Taudien, H. B. Kagan J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5835. c) H. Wölfe, H. Kopacka, K. Wurst, K. Ongania, H.-H.

Görtz, P. Preishuber-Pfügl, B. Bildstein, J. Organomet. Chem. 2006, 691, 1197.

(23)

- 13 -

(SR)-ferrocenil-terc-butilsulfóxido empleando ^tBuLi como base, y subsiguiente reacción del intermedio organolítico generado con diferentes clorofosfinas condujo a la formación de ferrocenil sulfinil fosfinas, que fueron posteriormente reducidas a los correspondientes ferrocenil sulfenil fosfinas 20 por simple tratamiento con HSiCl3 (Esquema 1.1.10.). Este tipo de compuestos derivados de ferroceno, denominados fesulphos, constituye una nueva familia de ligandos bidentados con coordinación P-S, que han sido empleados con éxito como ligandos quirales en varios tipos de reacciones ⁴⁴

Esquema 1.1.10.

El grupo de Johannsen, llevó a cabo la formación del intermedio litiado representado en el Esquema 1.1.11., de manera totalmente diastereoselectiva a partir de (SS)-ferrocenil-p- tolilsulfóxido y LDA. El intercambio litio-boro con este reactivo, permitió posteriormente la introducción de sustituyentes aromáticos mediante acoplamiento de Suzuki.⁴⁵ Los ferrocenil sulfóxidos enantiopuros resultantes como 21 han sido también empleados como ligandos quirales.

Esquema 1.1.11.

44 a) O. García Manchego, J. Priego, S. Cabrera, R. Gómez Arrayás, T. Llamas, J. C. Carretero, J. Org. Chem. 2003, 68, 3679–3686. b) S. Cabrera, R. Gómez Arrayás, J. C. Carretero, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394-16395. c) S.

Cabrera, R. Gómez Arrayás, I. Alonso, J. C. Carretero, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17938-17947. d) J. Hernandez- Toribio, R. Gómez Arrayás, J.C Carretero, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16150-16151.

45 J. G. Seitzberg, C. Dissing, I. Sotofte, P.-O. Norrby, M. Johansenn, J. Org. Chem. 2005, 70, 8332.

(24)

Teniendo en cuenta la experiencia de nuestro grupo de investigación en la síntesis asimétrica de helicenoquinonas, y el elevado interés intrínseco de estas moléculas quirales que carecen de centros estereogénicos, nos planteamos como objetivo para esta Tesis doctoral, la síntesis asimétrica de moléculas que poseyeran en su estructura quiralidad helicoidal y quiralidad axial o planar adicional.

(25)

- 15 - 1.2. Objetivos.

Los objetivos concretos planteados en este trabajo se pueden dividir en dos partes totalmente diferenciadas.

1.2.1.Síntesis asimétrica de helicenoquinonas con quiralidad axial.

La primera parte del trabajo recogido en esta Memoria se centró en el desarrollo de una metodología que diera acceso a derivados de helicenoquinona con quiralidad axial de forma enantioméricamente pura.

Aplicando una metodología similar a la comentada anteriormente para la síntesis de [4], [5] y [7]helicenoquinonas, se pretendía acceder a biaril-[4] y [5]helicenoquinonas, como las que se indican en la Figura 1.2.1.1. de forma enantiopura.

Figura 1.2.1.1.

Los antecedentes de nuestro grupo de investigación habían revelado que la estabilidad configuracional de las 12-alquil-[4]helicenoquinonas aumentaba a medida que lo hace el volumen estérico del sustituyente alquílico de la posición 12.^23b Sin embargo, hasta el momento de desarrollar este trabajo, se carecía de información relativa a la influencia de los sustituyentes de

23 b) M. C. Carreño, A. Enríquez, S. García-Cerrada, M. J. Sanz-Cuesta, A. Urbano, F. Maseras, A. Nonell-Canals, Chem. Eur. J. 2008, 14, 603-620.

(26)

1.2. Objetivos.

naturaleza aromática sobre la estabilidad configuracional de los helicenos. La síntesis de [4]helicenoquinonas 12-aril sustituidas también proporcionaría información sobre los valores de las barreras de interconversión entre los enantiómeros.

Teniendo en cuenta los antecedentes comentados realtivos al comportamiento de la 2-(p- tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona como filodieno en las reacciones de Diels-Alder asimétricas, se pensó utilizar el esquema retrosintético indicado en el Esquema 1.2.1.1. para la síntesis de [4] y [5]helicenoquinonas con quiralidad axial, además de la helicoidal. Si el proceso dominó que incluía la reacción de Diels-Alder, eliminación del sulfóxido y aromatización in situ del nuevo anillo generado, tuviera lugar también a la hora de acceder a los sistemas aril sustituidos, las reacciones entre la (SS)-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona(SS)-1, y un componente diénico derivado de fenantreno como 23, que tuviera incorporado un grupo arilo en su estructura, permitiría lograr una síntesis muy corta y convergente de las 14-aril-[5]helicenoquinonas 22. Si este mismo proceso también se diera con un dieno derivado de naftaleno como 24, sustituido adecuadamente con un grupo arilo, se podrían sintetizar las 12-aril-[4]helicenoquinonas 25.

Esquema 1.2.1.1.

La dificultad de obtener los derivados de biarilo diénicos 23 y 24 con una configuración determinada, hizo pensar en la posibilidad de sintetizar los dienos racémicos y evaluar la posibilidad de resolver el eje quiral a lo largo del proceso dominó. La síntesis de los dienos que se recogen el Esquema 1.2.1.2. ha sido puesta a punto en este trabajo para poder acceder a las quinonas policíclicas quirales objetivo.

(27)

- 17 -

Esquema 1.2.1.2.

1.2.2. Síntesis asimétrica de helicenoquinonas con quiralidad planar.

La segunda parte del trabajo recogido en esta Memoria se centró en el desarrollo de una metodología que diera acceso a derivados de helicenoquinona con quiralidad planar de forma enantioméricamente pura. El trabajo se ha centrado en un sistema como el indicado en la Figura 1.2.2.1., donde un núcleo de ferroceno corresponde al elemento estructural que aporta la quiralidad planar que se suma al sistema helicoidal, y al que se pretendía acceder de forma enantiopura aplicando una metodología similar a la anteriormente comentada

Figura 1.2.2.1.

Para lograr la síntesis de esta estructura (26) se consideró un esquema retrosintético en el que la (SS)-5-metil-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-27 reaccionara con el dieno derivado de ferroceno hidroaromático (±)-28 para completar, a través del proceso dominó de Diels-Alder,

(28)

1.2. Objetivos.

pirólisis del sulfóxido y aromatización, la síntesis del esqueleto policíclico de forma muy convergente Esquema 1.2.2.1.

Esquema 1.2.2.1.

De nuevo, teniendo en cuenta la complejidad sintética que supondría acceder al fragmento de ferroceno existente en el dieno (±)-28 con una configuración determinada, se planteó la posibilidad de sintetizar el dieno en forma racémica y evaluar posteriormente si la aproximación de la (SS)-5-metil-2-(p-tolilsulfinil)-1,4-benzoquinona (SS)-27 sería capaz diferenciar las dos caras del dieno quiral racémico y conseguir la resolución de sus enantiómeros a través del proceso de cicloadición. La síntesis de este dieno racémico, también ha sido puesta a punto en este trabajo.

Finalmente, una vez sintetizada la ferroceno-[4]helicenoquinona 26, se estudiarían sus propiedades electroquímicas y fotocrómicas.

(29)

Capítulo 2. Síntesis de helicenoquinonas

con quiralidad axial.

(30)

Capítulo 2. Síntesis de helicenoquinonas con quiralidad axial.

2. SÍNTESIS DE HELICENOQUINONAS CON QUIRALIDAD AXIAL.

2.1. Antecedentes.

2.1.1. Métodos generales de síntesis de [5], [6], [7] y [9]helicenos.

La síntesis de sistemas helicénicos tanto racémicos como enantiopuros se ha descrito aplicando distintas aproximaciones que pueden dar acceso a derivados que contienen 4,5,6,7 y 9 anillos orto-condensados. Algunas estrategias han resultado ser más generales. En este capítulo, se comentarán todos los procesos descritos, tanto los más generales como los que sólo permiten sintetizar algunos derivados. Debido a la problemática, relativa a su estabilidad configuracional, que presentan los [4]helicenos, los antecedentes sintéticos se comentarán de forma agrupada al final del capítulo.

La primera síntesis descrita en la bibliografía del hexaheliceno representado en el Esquema 2.1.1.1., fue llevada a cabo por Newman⁴⁶ en el año 1956, a través de una secuencia sintética de diez etapas. Según se indica en el mismo esquema, partiendo del naftaldehído 29, una reacción de Knoevenagel con malonato de dietilo proporcionó el derivado 30 que tras la adición conjugada de bromuro de naftilmagnesio, reducción y transformación del diol resultante en el doble mesilato, condujo a la obtención del compuesto 31.

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(31)

2.1. Antecedentes.

- 20 -

Esquema 2.1.1.1.

La sustitución por cianuro de los restos OMs de 31 permitió acceder al esqueleto carbonado del producto final, tras hidrolizar los grupos ciano del compuesto resultante para generar 32, que mediante una acilación electrófila intramolecular dio lugar a 33. La reducción de la cetona resultante seguida de una nueva acilación intramolecular permitió acceder a la cetona 34. El compuesto hexahelicénico 35, resultante de la reducción de Wolf-Kishner de 34 se aromatizó finalmente al [6]heliceno 36 racémico.

La obtención de los correspondientes enantiómeros se llevó a cabo utilizando como agente de resolución el (+)-TAPA [ácido 2-(2,4,5,7-tetranitro-9-fluorenilidenaminoxi)propiónico], a través de la formación de los correspondientes complejos de transferencia de carga diastereoisoméricos y cristalización selectiva del (-)-hexaheliceno. Este enantiómero presentó un valor de rotación óptica específica muy elevado ([α]²⁰_D -3640, CHCl3), y empezó a racemizar únicamente al calentar por encima de su temperatura de fusión (266 ºC).

(32)

Aparte de esta síntesis, hasta principios de los años 90, el único método general viable para la obtención de helicenos era la electrociclación fotoquímica de diariletenos.⁴⁷ La utilidad de esta metodología se ilustra con la síntesis del [7]heliceno publicada por Martin en 1968.⁴⁸ Así, la irradiación en presencia de yodo del derivado de (Z)-estilbeno 37 mostrado en el Esquema 2.1.1.2. conduce al correspondiente benzofenantreno metilsustituido 38.

La formación del bromuro de trifenilfosfonio 39 por tratamiento sucesivo de 38 con NBS y PPh3 permite, tras reacción de Wittig con el 2-naftaldehído 40, obtener una mezcla E/Z de los diariletenos representados (Z/E-41). La ciclación fotoquímica de ambos isómeros conduce al [7]heliceno racémico 42 con un 20% de rendimiento.

Esquema 2.1.1.2.

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(33)

2.1. Antecedentes.

- 22 -

A pesar de los bajos rendimientos obtenidos, este método ha sido ampliamente utilizado para la síntesis de diferentes estructuras helicoidales con anillos fusionados tanto de benceno como de diferentes heterociclos.

Una mejora sustancial para la efectividad de este tipo de electrociclación fotoquímica fue descrita por Katz y colaboradores en 1991,⁴⁹ y consiste en la adición estequiométrica de I2 a la mezcla de reacción que se somete a irradiación, en lugar de cantidades catalíticas. Es fundamental, además, llevar a cabo la reacción bajo atmósfera de argón en lugar de aire y adicionar óxido de propileno al medio, que consume el HI que se libera durante la reacción, para evitar reacciones secundarias. En el Esquema 2.1.1.3. puede verse un ejemplo de las ventajas de utilizar estas modificaciones en la síntesis del heptaheliceno 42 a partir de 43.

Esquema 2.1.1.3.

Aunque esta metodología se ha seguido utilizando recientemente,⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³^,⁵⁴ tiene varios inconvenientes. Entre ellos, los más reseñables corresponden a la escasa funcionalización y

49 L. Liu, B. Yang, T. J. Katz, M. K. Poindexter, J. Org. Chem. 1991, 56, 3769-3775.

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(34)

variedad de derivados que se pueden obtener, así como a la limitación en la cantidad de compuesto obtenido. El método no permite una síntesis a gran escala debido a que debe realizarse bajo condiciones de alta dilución para evitar la fotodimerización del diarileteno. Por estas razones, durante los últimos años se han desarrollado una serie de alternativas sintéticas no fotoquímicas para la preparación de helicenos.^20,21Muchos de los casos descritos utilizan reacciones de Diels-Alder,⁵⁵ reacciones de formación de enlaces C-C,⁵⁶ C=C⁵⁷ y C- heteroátomo.⁵⁸

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