Aldehidos y Cetonas Reacciones

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Chapter 14

Aldehydes and Ketones:

Nucleophilic Additions Reactions

Capítulo 14

Aldehídos y Cetonas:

5. Reactividad en el grupo carbonilo

Adición al doble enlace C=O

Sustitución del hidrógeno del carbono α

5. Reactividad del grupo carbonilo

• Reaccionará con nucleófilos en el carbono

• Se forma un producto tetraédrico, el carbono pasa a sp3

• Es una reacción de adición nucleofílica

• Los aniones H- y R- son bases muy fuertes, malos grupos salientes y no son desplazados por el reactivo.

=> =>

5.1 Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

Aldehídos y cetonas reaccionan en forma reversible con agua para dar 1,1-dioles, or dioles geminales (gem)

• El equilibrio favorece al carbonilo por razones estéricas

Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

Compuesto K_eq Conversión a hidrato (%) Velocidad relativa formaldehido _{2300 >99.9 2200} acetaldehido 1.0 50 1.0 2,2-dimetilpropanal 0.2 17 0.09 acetona 0.0014 0.14 0.0018 hexafluoroace tona 22000 100

Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

• Otros hidratos estables, esta vez por factores electrónicos (más importantes que los

factores estéricos), son

• Hidrato de cloral • Ninhidrina H O C l C l C l H O H C l C l C l O H H₂O O O O O O O H O H H₂O

Es una reacción en dos etapas, en donde la primera es la determinante de la reacción. El cambio de hibridación sp2 _ sp3 _{se desarrolla parcialmente} en el primer estado de transición.

5.2 Reacciones de Adición

Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas

Reacción de adición Nucleofílica

• :Nu– se acerca al enlace C=O en un ángulo de 75° y se une al carbono

electrofílico del C=O

• El carbono Carbonilo se rehibridiza a sp3

• El par de electrones se mueve del enlace C=O al oxígeno electronegativo produciendo un ion

alcóxido tetraédrico como intermediario

• El Intermediario se protona para dar el alcohol neutro

Reacciones de Adición Nucleofílica a

Aldehidos y Cetonas

Alternativamente, el alcóxido tetraédrico intermediario (o el

alcohol intermediario) puede eliminar H₂O y formar un

enlace C=Nu

Adición Nucleofílica a Aldehidos y

Cetonas: reactividad relativa

Los Aldehídos son más reactivos frente a la adición nucleofílica que las cetonas

• Los Aldehídos tienen menos impedimento estérico que

Adición Nucleofílica a Aldehidos y

Cetonas: reactividad relativa

• El efecto estérico sobre la reactividad relativa es más evidente en la formación del

intermediario, cuando el carbono carbonilo se ha rehibridado a sp3.

• En la geometría tetraédrica, los grupos

unidos al carbono están más próximos unos de otros y el volumen que ocupe cada uno será significativo.

Adición Nucleofílica a Aldehidos y

Cetonas: reactividad relativa

• Los Aldehídos son más reactivos que las cetonas por

factores electrónicos

Adición Nucleofílica a Aldehidos y

Cetonas: reactividad relativa

• Los efectos electrónicos también resultan de los efectos inductivos de grupos unidos al

carbono carbonilo.

• Los aldehídos y cetonas aromáticos son

menos reactivos que los alifáticos, debido a que el anillo aromático ejerce un efecto

inductivo donador de electrones sobre el

carbono carbonilo, reduciendo así su afinidad por los nucleófilos.

Adición nucleofílica a aldehídos y

cetonas.

1. Adición de –CN: formación de cianhidrinas 2. Adición de reactivos de Grignard: Formación

de alcoholes con más átomos de carbono que el compuesto carbonilo original.

3. Adición de hidruros: formación de alcoholes

con el mismo número de carbonos que el compuesto carbonilo original.

4. Adición de agua y alcoholes: formación de

hidratos, hemiacietales y acetales

5. Adición de amoniaco y compuestos

5.3.1 Adición nucleofílica de HCN:

formación de cianohidrinas

• Su utilidad radica en las transformaciones que pueden hacerse después sobre el

producto.

• La reactividad del sustrato sigue el orden HCHO>RCHO>ArCHO>R₂CO>>Ar₂CO,

cetonas impedidas CH₃CH₂ C O CH₃ + C CH₃CH₂ CH₃ HO CN HCN => CH₃CH₂ C O CH₃ + C CH₃CH₂ CH₃ HO CN HCN =>

Formación de cianohidrinas:

condiciones de reacción

• La reacción es lenta cuando se usa HCN puro.

• La reacción es rápida cuando se tiene el equilibrio HCN/CN, lo que se logra con la adición de una pequeña cantidad de base.

• El pH de la reacción en óptimas condiciones es cercano a 8 o 9.

5.3.2 Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes

El reactivo de Grignard reacciona con el grupo C=O de aldehídos o cetonas para dar un intermediario

tetraédrico que es un alcóxido de magnesio

El intermediario se hidroliza para producir un alcohol neutro

Adición Nucleofílica de Reactivos de

Grignard: Formación de Alcoholes

5.3.3: Adición Nucleofílica de Hidruros :

Formación de Alcoholes

De manera análoga, la reacción de aldehídos y cetonas con hidruros puede representarse como la adición

nucleofílica de un ion (:H–_{) al carbono C=O}

Adición Nucleofílica de Hidruros :

Formación de Alcoholes

• El NaBH₄ es más fácil de manejar y por lo mismo

se emplea más que el LiAlH₄

• Es muy selectivo y generalmente no reacciona

con grupos carbonilo menos reactivos que aldehídos y cetonas.

• Esto significa que reducirá aldehídos y/o cetonas

pero no afectará a ácidos carboxílicos y/o ésteres:

Adición Nucleofílica de Hidruros :

Formación de Alcoholes

• El LiAlH₄ no es selectivo y es un reductor muy poderoso, que reducirá también los grupos carbonilo menos reactivos que aldehídos o cetonas:

• Los aldehídos reaccionan para dar alcoholes primarios y las cetonas, secundarios.

O O O M e O H O H L iA lH₄ 1 ) H₃O+ 2 )

5.3.4 Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

La adición nucleofílica de agua a un aldehido o cetona es lenta en condiciones neutras pero es catalizada por

ácido y base

• Mecanismo de hidratación catalizada por Base

Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

• Mecanismo catalizado por ácido

• El oxígeno protonado hace al carbono C=O mas electrofílico

Adición Nucleofílica de H

₂

O:

Hidratación

En general, el equilibrio favorece el aldehído o cetona

frente a nucleófilos como H₂O, CH₃OH, HCl, HBr, or

5.3.4

Adición Nucleofílica de

Alcoholes: Formación de Acetales

Aldehidos y cetonas reaccionan de manera reversible con dos

equivalentes de un alcohol, en presencia de catálisis ácida para producir acetales, R₂C(OR′)₂, a veces llamados cetales si se derivan de una cetona

Adición Nucleofílica de Alcoholes:

Mecanismo de Formación de Acetales

• Se necesita catálisis ácida

• La adición nucleofílica reversible de alcohol al grupo

carbonilo da un hemiacetal

• Hemiacetal: un hidroxi éter análogo al gem diol

formado por adición de agua

• El ácido protona el grupo hidroxilo formando –OH₂+

• Pérdida de :OH₂ forma un ion oxonio, R₂C=OR+

• Adición Nucleofílica de una segunda molécula de

alcohol da un acetal protonado

• Deprotonación produce un acetal neutro y regenera

• Protonación del alcohol

• Ataque del alcohol nucleofílico

OH + + OH H+ O => HO OCH₃ + HO OCH₃ H HOCH₃ OH + HOCH₃ H₂OCH₃ + + => HO OCH₃ + HO OCH₃ H HOCH₃ OH + HOCH₃ H₂OCH₃ + +

Adición Nucleofílica de Alcoholes:

Formación de Acetales

• Adiciones nucleofílicas intramoleculares son comunes en carbohidratos (azúcares) dando hemiacetales cíclicos

Adición Nucleofílica de Alcoholes:

Formación de Acetales

Un equivalente de un diol como el etilenglicol da un acetal cíclico

Los acetales se forman únicamente en presencia de catálisis ácida, mientras que los hemiacetales pueden formarse por ataque de un ion hidróxido o alcóxido al carbono carbonilo, pero la reacción se detiene la formación del hemiacetal.

Si se trabaja con un alcohol monohidroxílico, como etanol, se consumen dos moles de alcohol por mol de carbonilo.

• Protonación del –OH y pérdida de agua

• Ataque de un segundo equivalente de alcohol + OCH₃ HO OCH₃ H + H+ HO OCH₃ HOH + => OCH₃ CH₃O OCH₃ CH₃O H + OCH₃ + HOCH₃ HOCH₃ => OCH₃ CH₃O OCH₃ CH₃O H + OCH₃ + HOCH₃ HOCH₃

Ejemplo 2

Prediga el producto de reacción entre una cetona y un alcohol

Muestre la estructura del acetal que se obtendría por la reacción catalizada con ácido de pentan-2-ona con propano-1,3-diol

Recuerde que

• La reacción entre un aldehido o cetona con 2 equivalentes de un alcohol monohidroxílico o con un equivalente de un diol, produce un

acetal, en el cual el oxígeno del carbonilo es reemplazado por dos grupos –OR del alcohol

Aplicación de la formación de acetales

Reacciones de protección

• Si se desea modificar una parte de una

molécula sin alterar un grupo carbonilo, éste se puede proteger, es decir, se transforma en otro grupo funcional menos reactivo.

• Los acetales, al ser éteres, son estables en medio básico, pero se regeneran al grupo carbonilo en medio ácido.

• Los aldehídos forman acetales más fácilmente que las cetonas.

• Generalmente se usa un diol como reactivo protector.

Ejemplo

O C O H CH₂ CH₂ HO OH O C O O H+ => O C O H CH₂ CH₂ HO OH O C O O H+ => O C O O CH₃MgBr C O O O _CH 3 MgBr+ _ H₃O+ C O H HO CH3 => O C O O CH₃MgBr C O O O _CH 3 MgBr+ _ H₃O+ C O H HO CH3 =>

5.3.5 Adición Nucleofílica de Aminas:

Formación de Iminas y Enaminas

Aminas primarias, RNH₂, se adicionan a aldehídos y

cetonas para dar iminas, R₂C=N

El grupo C=N es el análogo nitrogenado del grupo carbonilo

• Las iminas son intermediarios biológicos importantes

Adición Nucleofílica de Aminas:

Formación de Iminas y Enaminas

• Las iminas son básicas, como las aminas.

• Las iminas sustituidas se conocen como

bases de Schiff.

• La formación de iminas y enaminas son ejemplos de reaciones conocidas como

condensaciones, que son reacciones en las

que dos (o más) moléculas orgánicas se

unen y eliminan una molécula de agua u otra molécula pequeña, como producto

Adición Nucleofílica de Aminas:

Formación de Iminas y Enaminas

Aminas secundarias, R₂NH, se adicionan a aldehidos y

cetonas para dar enaminas, R₂N-CR=CR₂

Mecanismo de formación de iminas

• La adición nucleofílica de una amina primaria para dar un intermediario tetraédrico: carbinolamina

• Eliminación de agua para

Mecanismo de formación de enaminas

• Adición nucleofílica de una amina

secundaria para dar un

intemediario tetraédrico: carbinolamina

• Eliminación de agua produce un ion iminio

• Pérdida de un protón del átomo de carbono a- produce la

Adición Nucleofílica de Aminas:

Formación de Iminas y Enaminas

La reacción de formación de iminas y

enaminas alcanza el máximo a pH = 4 - 5

• a pH > 5 es lenta porque no hay suficiente H+

presente en solución para protonar el –OH de la

carbinolamina y producir el grupo saliente –OH₂+

• a pH < 4 es lenta porque el nucleófilo básico se

encuentra protonado y no puede ocurrir la adición nucleofílica inicial.

Las iminas son útiles para la obtención de aminas a partir de compuestos carbonilo (aminación reductiva)

Ejemplo

Predecir el producto de reacción entre una cetona y una amina

Muestre los productos que se obtendrían de la

reacción catalizada por ácido entre 3-pentanona con metilamina, CH₃NH₂, y con dimetilamina,

Recordar que

• Un aldehido o cetona reacciona con una amina

primaria, RNH₂, para producir una imina, en la cual

el átomo de oxígeno del carbonilo ha sido

reemplazado por el grupo =N-R de la amina.

• La reacción de un aldehido o cetona que posean

átomos de hidrógeno en el carbono –α, con una

amina secundaria, R₂NH, produce una enamina, en

la cual el átomo de oxígeno ha sido reemplazado

por el grupo –NR₂ de la amina, y el doble enlace se

ha movido a ocupar la posición entre el carbono carbonilo y el carbono α-

Formación de iminas estables

• Estructura Nombre Nombre del

del reactivo producto

HO-NH₂ hidroxilamina oxima

H₂N-NH₂ hidrazina hidrazona PhNH-NH₂ fenilhidrazina fenilhidrazona 2,4-dinitrofenil 2,4-dinitrofenil hidrazina hidrazona (2,4-DNFH) semicarbazida semicarbazona N O₂ O₂N N H- N H₂ N H 2 N H N H2 O

Ensayo con 2,4-DNFH

Debido a que la 2,4-DNFH tiene un peso molecular elevado, reaccionará con aldehidos y cetonas para dar derivados sólidos,

utilizados para confirmar la identidad del compuesto carbonilo o para detectar su presencia.

Carbonilos con dobles enlaces

conjugados darán precipitados color rojo o rojo naranja y carbonilos

saturados o sin enlaces conjugados, darán precipitados amarillo o amarillo naranja

Formación de iminas estables.

Derivados de compuestos carbonilo

Furfural 2,4-DNFH

Benzofenona Hidroxilamina Oxima

N O₂ O₂N N H- N H₂ O O O N N H-N O₂ O₂N H₂O + ₊ O N H O H H₂O + N H₂O H +

5.4 Oxidaciones y reducciones de

aldehidos y cetonas

5.4

Oxidaciones y reducciones de carbonilos

.

• Los aldehídos, al tener un –H unido al carbono

carbonilo, son suceptibles de oxidarse a ácidos carboxílicos:

5.4.1Oxidación de Aldehídos

Se lleva a cabo a través de intermediarios 1,1-dioles denominados hidratos

• Los hidratos se forman por la adición reversible de

Oxidación de aldehídos

• Oxidantes suaves pueden usarse para obtener ácidos carboxílicos y hay varias

reacciones de esta clase que pueden usarse como pruebas rápidas para distinguir entre aldehídos y cetonas, las cuales normalmente resisten oxidación.

• El reactivo de Tollens se prepara al

momento de usarse y consiste en Ag(NH₃)₂+_. El reactivo oxida al aldehído y la plata se

Ensayo de Tollens

La reacción con el reactivo de Tollens distingue fácilmente entre aldehídos y cetonas, ya que el aldehído reduce el reactivo y esto queda

evidenciado por la aparición de un espejo de plata (o un

precipitado negro, si el tubo de ensayo no está lo suficientemente limpio) R C O H + 2 Ag(NH3)2 + 3 + + 4 + 2 + OH _ _H 2O 2 Ag R C O O _ NH₃ H₂O

5.4.2 Reducciones de aldehídos y

cetonas

• Ambas funciones pueden reducirse a

alcoholes por reacción con hidruros, como se vio anteriormente.

• También pueden reducirse a alcoholes mediante una reacción de hidrogenación catalítica.

• Considerar que si hay enlaces C=C, éstos son más reactivos que los enlaces C=O frente a la reacción de hidrogenación catalítica.

Hidrogenación catalítica de aldehídos y

cetonas

• El catalizador usado más comúnmente es el níquel Raney.

• Otros catalíticos usados son Platino (Pt) y rodio (Rh).

• Los aldehídos darán alcoholes primarios y las cetonas darán alcoholes secundarios:

O

Raney Ni

OH

H

Reducción de quinonas

• De la misma forma en que se pueden

obtener por medio de oxidantes suaves, para reducirlas bastan reactivos reductores

5.4.3 Reducción de aldehídos y

cetonas: desoxigenación

• En una desoxigenación, se reemplaza el átomo de oxígeno de un aldehído o cetona con dos átomos de hidrógeno, reduciendo el grupo carbonilo completamente hasta el

grupo metileno:

• Se usa esta reacción para convertir

acilbencenos provenientes de acilaciones de Friedel-Crafts, en alquilbencenos.

R R´ O

R R´

Desoxigenación: Reducción de

Clemmensen

• Aplicable a compuestos que no son sensibles a los ácidos en caliente.

C O CH₂CH_{3 Zn(Hg)} HCl, H₂O CH₂CH₂CH₃ CH₂ C O H HCl, H₂O Zn(Hg) CH₂ CH₃ =>

Desoxigenación: reducción de Wolff

-Kishner

• Se usa para compuestos que no resisten el tratamiento con ácido en caliente, y que

resisten el tratamiento con bases fuertes, como KOH o t-butóxido de potasio y calor

CH_{2 C} O H H₂N NH₂ CH2 C NNH₂ H _KOH heat CH_{2 CH} 3 =>

5.4.4 Otras Reducciones

• Las reacciones de adición nucleofílica son características de aldehídos y cetonas.

• El intermediario Tetraédrico producido por adición del nucleófilo no puede expulsar un grupo saliente estable, como sí es el caso de los derivados de ácidos carboxílicos:

Reacción de Cannizzaro

• Excepción a las reacciones características de

aldehídos y cetonas

• OH¯ _{se adiciona al aldehido para dar el intermediario}

tetraédrico.

Reacción de Cannizzaro

• El sustrato es ÚNICAMENTE un aldehído

SIN hidrógenos en el carbono alfa.

• Se utiliza base concentrada (25-35%), por lo que no debe haber otros grupos sensibles a estas condiciones.

• Es una reacción de desproporción: la mitad del sustrato se oxida y la otra, se reduce.

Reacción de Cannizzaro cruzada

• Se lleva a cabo entre un aldehído sin hidrógenos en el carbono α y el

formaldehído.

• El formaldehído, al ser más reactivo

reacciona primero con el ion –OH y cede el –H al otro aldehído.

• El formaldehído SIEMPRE se oxidará a ácido fórmico en esta reacción.

Ejemplo

O H O H H O H O H H O H O H O H H H O O + O H + + O O

Reducciones Biológicas

El mecanismo de la reacción de Cannizzaro es análogo a la reducción biológica en organismos vivos por nicotinamida adenina dinucleótido, NADH

• NADH dona H:¯ _{a aldehídos y cetonas, de manera similar al alcóxido}

6. Aldehídos y cetonas α,β-insaturados

• La insaturación imparte a estos compuestos características diferentes de reactividad

frente a algunos nucleófilos.

• La polarización del enlace C-O y la

deslocalización de electrones pi permite varias estructuras de resonancia:

Adición conjugada a carbonilos

α,β-insaturados

Nucleófilos pueden unirse directamente al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas, en lo que se conoce como una adición 1,2-

Nucleófilos pueden también adicionarse al enlace C=C conjugado adyacente al grupo carbonilo en compuestos α,β-insaturados en una

adición conjugada or adición 1,4-

• El átomo de carbono vecino al carbono

carbonilo es el carbono α y el siguiente es el carbono β

• El producto inicial de la adición conjugada es un ion enolato estabilizado por resonancia

Adición conjugada a carbonilos

α,β-insaturados

Adición conjugada a carbonilos

a

,

b

-

insaturados

El doble enlace conjugado de un carbonilo

a

,

b

-unsaturado es activado frente a la adición nucleofílica por el grupo carbonilo

Adición conjugada a carbonilos

a

,

b

-insaturados

• Se da en mayor proporción cuando el nucleófilo es débilmente básico.

• Comparación entre adiciones 1,2- y 1,4: O Y O H O Y _H O + H -Y rá p id a + H -Y le n ta m e n o s e s ta b le m á s e s ta b le

6.1 Adición conjugada a aldehidos y

cetonas: adición de aminas

Aminas primarias y secundarias

reaccionan con aldehidos y cetonas

a

,

b

-insaturados para dar

b

-amino aldehídos

y

b

-amino cetonas

• Se da tanto la adición 1,2- como la 1,4-

Adición conjugada a aldehídos y

cetonas: adición de aminas

• El producto de adición conjugada, mas estable, se acumula

6.2 Adición conjugada a aldehídos y

cetonas: adición de

-

CN

• El producto obtenido en mayor cantidad es un β-ciano aldehido o una β-ciano cetona:

O H O O C N H O C N K C N , E ta n o l H O A c K C N , E ta n o l H O A c

6.3 Adición conjugada a aldehídos y cetonas:

adición de reactivos organometálicos

• Los reactivos de Grignard reaccionan

exclusivamente con el carbono carbonilo.

• Alquilcupratos de litio, conocidos como

reactivos de Gillman reaccionan en el

carbono beta.

• Los reactivos se preparan de la siguiente manera, en condiciones anhidras:

• R-X + 2 Li  R-Li + LiX

Adición conjugada a aldehídos y

cetonas: adición de reactivo de Gillman

O O + L iC u (C H₃)₂ 1 . é te r a nhid ro H₃O 2 .

La utilidad de la reacción radica en modificar el esqueleto carbonado del carbonilo, aumentando el número de átomos de carbono.

O _{+ L iC u (C H} O

6.4 Reducción de aldehídos y cetonas

α,β-insaturados

• Dado que los enlaces C=C son más reactivos que los C=O frente a la hidrogenación

catalítica, no es posible usar este método para reducir exclusivamente al grupo

carbonilo de aldehídos y cetonas α,β-insaturados.

• El uso de hidruros, como LiAlH₄ y NaBH₄

puede resultar en redución del doble enlace conjugado.

Donadores de hidruro selectivos

• El 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) es un donador de hidruro que reacciona

preferentemente con el carbono carbonilo y no con el doble enlace en compuestos con insaturaciones en posición α,β.

Oxidación de aldehídos insaturados

Dado que los enlaces C=C son sensibles

a los ácidos, al oxidar aldehídos

insaturados, no puede utilizarse

oxidantes ácidos, como el ácido crómico,

y deberá recurrirse al uso de oxidntes

alcalinos, tales como el reactivo de

Tollens o el óxido de plata:

Referencias

• McMurry. Química Orgánica. 7ª. Edición. Thomson.

• Wade, L. Química Orgánica. 6a Edición.

• Morrison y Boyd. Química Orgánica. 5a Edición.

• Shriner, Fuson, Curtin. Identificación

Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa-Wiley.