Participación de los probióticos en las distintas etapas de la vida

5.4.1. Infancia

El 60% de las células inmunes del organismo se encuentran en el duodeno y yeyuno; esta gran población de células inmunocompetentes y la frecuencia de

interacciones con los antígenos alimentarios hacen del intestino un órgano fundamental para el estudio de los efectos de los probióticos. El intestino acoge además una flora bacteriana del orden de 10¹¹bacterias situadas fundamentalmente en el colon.

Gracias a una tolerancia inmunológica que se instala progresivamente desde el nacimiento hasta los 2 primeros años de vida (edad a la cual la flora intestinal es similar a la flora del adulto) el ser humano puede ingerir en la mayoría de los casos diferentes proteínas y otros compo- nentes de la alimentación sin desencadenar reacciones de hipersensibilidad, al igual que podemos aceptar la instala- ción de las bacterias de nuestra flora.

La microflora intestinal del individuo desde su naci- miento está expuesta a un número de factores que afec- tan a su equilibrio. Dicha microflora presenta variaciones interpersonales destacables pero a su vez existe una gran estabilidad individual.

Son muchos los factores de exposición temprana en el niño, desde su primer contacto con el medio ambiente externo, que influyen en su patrón de colonización bacte- riana intestinal. A continuación se enumeran algunos:

1)Influencia de la vía de parto sobre la flora intestinal.

Se pueden consultar trabajos recientes que muestran cómo la vía del parto influye en la microflora de los niños. Así en niños nacidos por vía vaginal, en comparación con niños nacidos por cesárea, cuyas madres habían recibido terapia profiláctica con antibióticos, se ha encontrado que a los seis meses del nacimiento los niños nacidos por cesárea no habían sido colonizados por Bifidobacterium fragilis, mientras los niños con parto normal sí presentaban esta cepa en su flora intestinal. La colonización parece estar asociada con la maduración de los mecanismos de inmunidad humoral, de forma que los niños con presencia de Bifidobacterium fragilisy otras bifidobacterias tenían mayores niveles en circulación de células productoras de IgA e IgM.

2)La alimentación con fórmulas infantiles provoca en los bebés una diferenciación en el tipo de bacterias que colonizan su intestino respecto a los que son alimentados con leche materna.

3)El tratamiento con antibióticos desequilibra la flora intestinal y favorece el desarrollo de alergias alimentarias y la instalación de gérmenes enteropatógenos, particularmente los Rotavirus.

4)La idiosincrasia del individuo en relación con el desarrollo de su sistema inmune y el tipo y la

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duración de las respuestas inmunológicas que desencadenan los diversos estímulos.

5)Los cambios asociados a la edad. Un dato significativo es el número limitado de especies de bacterias residentes en el niño menor de 2 años, alrededor de 10, en comparación con las 400 especies que se encuentran en el adulto.

6)El estrés y el padecimiento de enfermedades, fundamentalmente de tipo gastrointestinal.

A medida que confluyen varios de estos factores, el grado de alteración de la flora intestinal aumenta, junto con el riesgo de sufrir enfermedades inflamatorias o alér- gicas. Se está investigando la terapia con probióticos con el fin de paliar estos efectos adversos. La administración de probióticos, tanto a recién nacidos como a adultos, condiciona cambios en el perfil microbiano y en la actividad metabólica de las heces. Aún admitiendo que estos cam- bios son pequeños, cuando se aplican en situaciones deli- cadas pueden ser suficientes como para producir un efecto beneficioso en el curso de una enfermedad.

De hecho, la microflora de niños recién nacidos puede ser modificada incluyendo probióticos en las fórmulas infantiles, según demuestran investigaciones recientes. Se ha observado que los niños que siguen la lactancia materna tienen mayor porcentaje de bifidobacterias en su flora intestinal y muestran mayor resistencia a diversas enfer- medades relacionadas con el sistema inmune, ya sea procesos infecciosos o alérgicos, en comparación con los niños sometidos a una lactancia artificial. En un estudio realizado durante 7 días se han encontrado bifidobacterias en las heces de bebés alimentados con lactancia materna y sin embargo, estas bacterias no aparecen cuando el bebé es alimentado con una fórmula artificial convencional.

Cuando la lactancia artificial se suplementa con bifido- bacterias se observan cambios en las características de las heces que se semejan más a las de los niños alimentados con leche materna. Esto se comprueba también al medir el pH fecal de los bebés con lactancia materna y el de los que reciben Bifidobacterium bifidum, ya que el pH prácti- camente es casi idéntico en ambos casos (5,30 y 5,38 respectivamente), mientras que el pH de las heces de los niños alimentados con fórmula sin bifidobacterias es superior (6,38).

También se ha estudiado el efecto asociado al consumo de yogur tradicional, en comparación con la ingesta de leche fermentada con los fermentos del yogur y

Lactobacillus casei(YC) y de leche cuajada no fermentada sobre la microflora fecal en 39 niños sanos (10-18 meses) después de recibir aleatoriamente 125 g/día de uno de los productos durante un mes. Los resultados muestran que

en el grupo YC aumenta el porcentaje de niños con más de 6 log10 unidades formadoras de colonias (ufc) de lac- tobacilos/g en heces (P<0,05), mientras que la actividad enzimática potencialmente peligrosa de β-glucoronidasa y β-glucosidasa disminuye en los grupos que reciben los productos fermentados (p<0,05). Estos descensos son especialmente marcados en los niños del grupo YC en los cuales la actividad de las enzimas era inicialmente alta.

Nuestro grupo ha llevado a cabo, en colaboración con el Hospital Infantil de Rabat (Marruecos), un estudio para evaluar el efecto del consumo de yogur sobre la función inmune de niños malnutridos hospitalizados (6-24 meses de edad). Los niños hospitalizados presentaban un índice de peso para la talla de entre 70 y 80% y fueron divididos en función de la terapia que iban a recibir, a base de leche (Nutriste, France) o bien la misma leche fermentada con Lactobacillus bulgaricusy Streptococcus thermophilus.

Un grupo control con un índice de peso para la talla normal (100%) fue sometido a una dieta suplementada con 300 ml de leche/día durante 15 días tras los cuales empezaron a recibir durante otros 15 días 300 ml de yogur/día. En ambos grupos, malnutrido y control, se observó un aumento de la concentración de una citoquina denominada interferón-gamma (IFN-γ) en suero con el consumo de yogur. Esta citoquina es clave en la respuesta del sistema inmune ante el ataque de cualquier antígeno o sustancia extraña al organismo. Sin embargo, cabe pre- guntarse si la estimulación de la respuesta inmune ejercida por las bacterias lácticas utilizadas favorecería la instala- ción de un mejor estado de resistencia contra agentes patógenos y disminución del riesgo de infección, ya que no se llevó a cabo un seguimiento de la situación del sis- tema inmunitario de los niños.

El beneficio de las BAL para el tratamiento de la diarrea inducida por Rotavirus en niños es uno de los efectos pro- bióticos menos controvertidos. El LactobacillusGG ha sido probado en diversos estudios y hay coincidencia de resul- tados en cuanto a la disminución observada en la dura- ción del episodio diarreico. Este efecto coincide con un aumento específico de células secretoras de IgA. También existen estudios que demuestran que el Lactobacillus aci- dophiluspodría ser eficaz en el tratamiento de la diarrea por Rotavirus.

En un estudio realizado en mujeres embarazadas perte- necientes a familias con antecedentes de enfermedades alérgicas se investigó el efecto preventivo del

LactobacillusGG en el desarrollo de eczema atópico en su descendencia. Las madres consumieron un suplemento de LactobacillusGG durante 2 a 4 semanas al final del embarazo, y después durante los 6 meses coincidentes con la lactancia. La concentración del factor de crecimiento transformante-β(TGF-β) en la leche materna fue mayor

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en el grupo que recibía el suplemento que en el no suple- mentado, y el riesgo en los niños de haber desarrollado eczema atópico a los 2 años de edad era de un 47% en el grupo placebo en comparación con el 5% del grupo suplementado con LactobacillusGG. En este sentido, se pone de manifiesto cómo el tipo de microflora intestinal puede influir en el riesgo de eczema atópico en niños sus- ceptibles de desarrollar alergias y cómo la ingesta de esta cepa en particular de BAL es capaz de tener un efecto muy beneficioso sobre la salud.

5.4.2. Adolescentes y adultos

En estudios realizados en adolescentes y adultos tam- bién se han encontrado resultados parecidos a los mostra- dos anteriormente. Así, en un trabajo realizado en volun- tarios con una edad media de 31,5 años que recibieron Bifidobacterium longumse encontraron en heces cantida- des más elevadas de bifidobacterias y cifras más bajas de Clostridium, un pH más bajo y menores concentraciones de amonio. En otro estudio realizado en 64 mujeres de 20 a 41 años de edad, a las que se les administró LactobacillusGG durante 4 semanas se apreció un descenso en la actividad de β-glucoronidasa, nitroreductasa y glicolico-hidrolasa ácida en heces tras finalizar la suplementación con el pro- biótico. Los valores volvieron a los niveles basales después de 2 semanas de seguimiento, periodo tras el cual el microorganismo que había sido suplementado seguía permaneciendo en las heces de un 28% de los sujetos estudiados. El p-cresol, metabolito bacteriano que fue medido en orina, también disminuyó con la ingesta del probiótico.

En cuanto a su acción sobre el sistema inmunológico, se han diseñado diversos estudios a partir de los cuales se ha demostrado que las bacterias probióticas, tanto, in vitro, como ex vivo, pueden alterar la producción de cito- quinas. En primer lugar, al incubar células mononucleares de sangre periférica procedentes de hombres adultos sanos (25 años) con Lactobacillus casei, Lactobacillus aci- dophilus o Bifidobacterium, in vitro, se favorece la pro- ducción de ciertas citoquinas: Interleuquina 1 (IL-1), fac- tor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) e IFN-γ. Tanto las bacterias intestinales como las lácticas inducen la secre- ción de citoquinas, por lo que podría existir una relación entre algunos alimentos, la flora intestinal y la regulación del sistema inmune.

Además, diferentes estudios indican que el consumo de BAL con su efecto positivo sobre la producción de interferón (IFN) en humanos, contribuye a aumentar la capacidad de los fagocitos mononucleares y de las células natural killer (NK) para eliminar células infectadas por virus o células cancerígenas. La actividad de la enzima 2’-5’ adenilato

sintetasa (la cual es inducida por IFN-γ) medida en células mononucleares sanguíneas (CMS) aumenta significativa- mente 24 horas después de la ingestión de una única dosis de yogur que contenía 10¹¹bacterias y también tras la ingestión de yogur durante 15 días frente al consumo de leche en un estudio tipo cross-over.

Nuestro grupo ha llevado a cabo un estudio para inves- tigar la capacidad inmunoestimuladora del yogur en pacientes con anorexia nerviosa que presentaban un estado de malnutrición severo (IMC: 15,5). 27 pacientes que habían sido ingresadas en el hospital fueron divididas en dos grupos que siguieron una pauta opuesta de ingesta de yogur (3 x 125g/día) y de leche (2 x 200g/día) en un diseño cross-over. De esta forma, las pacientes ingirieron conse- cutivamente ambos productos durante 10 semanas cada uno, y el orden de consumo fue alterno en los dos grupos de enfermas. Se observó que la ingesta de yogur, indepen- dientemente del orden en que fue consumido, producía un aumento significativo en la producción de IFN-γpor CMS estimuladas in vitro con fitohemaglutinina (PHA).

Este es un resultado interesante, ya que, como es bien conocido en estas pacientes confluyen factores de malnu- trición que pueden conducir a inmunosupresión.

Por otro lado, en la actualidad, están siendo objeto de gran atención los efectos del estrés emocional y físico sobre la salud. Aunque se considera que un cierto nivel de estrés puede ser incluso beneficioso para el organismo, cuando se supera un determinado umbral se pierde la capacidad de adaptación a las condiciones del medio y algunas funciones empiezan a deteriorarse. Está científi- camente probado que el estrés provoca una alteración del sistema inmunitario afectando la capacidad de defender al organismo frente a procesos infecciosos. El efecto de la ingesta de 200 ml diarios de leche fermentada con las bacterias lácticas del yogur [Lb. bulgaricus(10⁷ufc/ml) y Streptococcus thermophilus(10⁸ufc/ml)] y Lactobacillus caseiDN-114 110 (10⁸ufc/ml) sobre la inmunocompetencia en condiciones de estrés se ha estudiado en un grupo de jóvenes estudiantes universitarios en época de exámenes. Se comprobó que los sujetos presentaban valores de cortisol y de puntuación de un test psicológico para evaluar la ansiedad, significativamente más altos en dicha etapa que los niveles medidos 6 semanas antes. Se encontró que la reducción de las células NK causada por el estrés en el grupo con placebo se prevenía en el grupo que consumía el producto fermentado y además se encontró un aumento del número de linfocitos en los jóvenes que ingerían el producto fermentado, resultado que no se obtenía en los que consumían el placebo. Este resultado podría influir en una disminución de la probabilidad de sufrir procesos infecciosos, la cual es más elevada en sujetos sometidos a estrés (Gráfico 1).

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Uno de los estudios que más impacto tuvo fue el reali- zado en voluntarios adultos sanos a los que se les admi- nistró 360 ml diarios de leche fermentada con

Lactobacillus acidophilus(7x10¹⁰ufc). La capacidad de fagocitosis se incrementó significativamente tras consumir el producto durante tres semanas. Los autores quisieron observar también si el efecto se mantenía durante un tiempo, para lo cual los voluntarios dejaron de ingerir la leche fermentada por un periodo de 6 semanas y encon- traron que la capacidad de fagocitosis de las células estaba todavía por encima de los niveles basales. Según los auto- res, este mantenimiento del efecto podría ser debido a que las bacterias lácticas, al atravesar el tracto gastroin- testinal, son capaces de activar la secreción de unas sus- tancias (mucinas) que podrían activar a los macrófagos, aumentando así su capacidad de actuación en los meca- nismos de fagocitosis. Asimismo se ha observado un aumento de la capacidad fagocítica y de oxidación de los leucocitos de sangre periférica de un grupo de voluntarios que recibían 150 ml/d de una leche fermentada con Lactobacillus johnsoniiLa1 durante 3 semanas, en com- paración con un producto fermentado sólo con

Streptococcus thermophilus. Además, es importante des- tacar que este estudio pone de manifiesto la relevancia de la dosis de bacterias que se ingieren con el producto, ya que cuando la concentración de las mismas disminuye desde 10⁷ufc/ml a 10⁶ufc/ml no se obtiene ninguno de los dos efectos.

5.4.3. Ancianos

Es de destacar la pérdida de capacidad funcional de los órganos asociada con el envejecimiento siendo también apreciables algunas consecuencias dentro del ámbito del sistema inmune. Los cambios ligados al envejecimiento que se producen sobre el sistema inmune se han denomi- nado inmunosenescencia e incluyen una disminución de la producción de IL-2, de la proliferación de linfocitos, de los niveles de IgA y del título de anticuerpos en respuesta a una vacuna, así como un descenso en la relación linfocitos T maduros/linfocitos T inmaduros y un aumento de la for- mación de radicales libres y citoquinas proinflamatorias.

En 25 personas mayores con edades comprendidas entre 60-83 años se ha realizado un estudio donde se ha encontrado que el consumo de Bifidobacterium lactis (1,5x10¹¹ufc) dos veces al día durante 6 semanas potencia la inmunidad innata, incluyendo la producción de IFN-γ, la capacidad de fagocitosis y la actividad bactericida mediada por los fagocitos. También se ha encontrado un aumento en la actividad de las células NK así como en la actividad tumoricida de las células mononucleares de sangre periférica ex vivo en personas mayores que habían recibido durante 3 semanas Bifidobacterium lactisHN019 junto con Lactobacillus rhamnosusHN001. Además se ha observado que estos efectos dependían de la edad, siendo el beneficio de mayor entidad en aquellos sujetos mayores La leche fermentada con bacterias del yogur (Lactobacillus bulgaricus(10⁷/ml) y Streptococcus thermophilus(10⁸/ml) y Lactobacillus caseiDN-114 (10⁸/ml) podría proteger a los estudiantes del riesgo de infección debido a las condiciones de estrés a consecuencia del período de exámenes.

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de 70 años. También en otro estudio en el que 52 volunta- rios sanos entre 44 y 80 años habían consumido

Lactobacillus rhamnosusHN001 durante 3 semanas en una cantidad de 10⁹ufc/g, se observó un aumento de la actividad fagocítica de los leucocitos polimorfonucleares así como de la actividad bactericida de las células NK. Los autores de este trabajo concluyen que el suplemento die- tario de leche fermentada con esta bacteria puede ser muy útil para conseguir una potenciación de la inmunidad innata.

5.5. Actuación en la salud y en la enfermedad