Las patentes españolas relacionadas con el
4. Antibióticos
4.1. a Amino-benzeno-sulfamidas
Estructura química de la sulfanilamida
El Prontosil, colorante azoico con un grupo sulfonamídico, fue el primer fármaco quimioterápico eficaz in vivo frente a infecciones bacterianas, este compuesto en realidad es un pro-fármaco, cuya parte activa es la sulfanilamida.
El término ‘sulfonamida’ se utiliza como nombre genérico para derivados de la para-amino-benzeno-sulfonamida (sulfanilamida). Los requisitos estructurales mínimos para la acción antibacteriana se resumirían en la propia sulfanilamida. El grupo –S02NH2 no es esencial en sí, pero la característica importante es que el azufre esté ligado directamente al anillo benceno. El grupo amino en para-NH2 (cuyo nitrógeno ha sido
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denominado N4) es esencial y puede sustituirse solamente por radicales que se transformen in vivo en grupo amino libre. Las sustituciones en el grupo amida NH2 (cuyo N se ha designado como N1) originan efectos variables en la actividad antibacteriana de la molécula. No obstante, la sustitución del núcleo aromático heterocíclico en Nl genera compuestos extraordinariamente potentes232.
El prontosil rubrum® (Klarer y Mietzsch, 1932), inactivo in vitro, actuaría como un profármaco, que in
vivo se transformaría, gracias a la acción de unas azoreductasas, en sulfanilamida (Gelmo, 1908), esta si
es activa in vitro e in vivo.
Dentro de este grupo, de amino-benceno-sulfamidas, hemos recogido, durante el periodo en estudio, dieciséis expedientes, el primero de ellos fue presentado por la empresa Hijos de Carlos Ulzurrum.
Laboratorios Hijos de Carlos Ulzurrum
Durante el periodo de tiempo en estudio, el primer expediente recogido sobre sulfamidas del grupo de las amino-benceno-sulfamidas fue presentado ante el registro con fecha 22 de enero de 1940, solicitado como patente de introducción por la empresa madrileña Hijos de Carlos Ulzurrum, se trata de un “Procedimiento para elevar la solubilidad y suprimir al mismo tiempo la acción tóxica de los compuestos sulfanilamida”233. Esta empresa madrileña solicita, en la misma fecha, otra patente, también de introducción, para presentar “Un procedimiento de obtención de Sulfonitrogenados de eficacia terapéutica”234. De ninguno de los dos hemos podido consultar el expediente.
232 G
OODMAN, Louis; GILMAN, Alfred (ed.) Las bases farmacológicas de la terapéutica. [9ª edición]. México DF: McGraw-Hill Interamericana, 1996.
233
AHOEPM, patente 147.841, a favor de la firma Hijos de Carlos Ulzurrum, de la cual no obtuvimos el expediente, pero sabemos que fue solicitada como patente de introducción el 22/01/1940, fue aprobada el 18/03/1941 y hecha pública el 16/09/1941.
234
AHOEPM, patente de introducción 147.842, a favor de la misma firma, Hijos de Carlos
Ulzurrum, de la cual tampoco consta expediente; fue solicitada, aprobada y hecha pública en las mismas
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No es de extrañar que la búsqueda de nuevas formas más eficaces y más seguras de estos compuestos fuera una prioridad, ya que se tenía muy próximo el recuerdo del denominado “desastre del elixir sulfanilamida” acaecido en el otoño de 1937235.
Laboratorio Dr. Andreu
En febrero de 1940, los hermanos Andreu Miralles, José y Juan, probablemente en representación de los Laboratorios Dr. Andreu, presentan ante el registro dos solicitudes de patentes de invención, una por un “Perfeccionamientos en la obtención de la para-amino-benceno-sulfamida”236, con mejoras frente al método clásico desarrollado por Paul Gelmo:
“El procedimiento clásico para la obtención de la p- aminobencenosulfamida, debido a Schwarz y Gelmo parte del acetilsulfanilato de sosa y se funda en el tratamiento de este producto por pentacloruro de fósforo para obtener cloruro del ácido acetilsulfanílico el cual una vez disuelto en éter, se trata con amoniaco acuoso (…)
Ultimamente se emplea otro procedimiento más cómodo que se funda en el tratamiento de las anilidas, ordinariamente la acetanilida, por el ácido clorosulfónico para obtener el cloruro del ácido acetilsulfanilico el cual reaccionando con amoniaco se transforma en acetilsulfanilamida que luego se hidroliza por ebullición con ácido clorhídrico de densidad 1.10 para separar el grupo acetilo….”
Según los solicitantes de esta patente, en el procedimiento de obtención de la p- amino-benceno-sulfamida partiendo de la acetanilida, el perfeccionamiento consiste en efectuar el tratamiento de la acetanilida por el ácido cloro-sulfónico, introduciendo la cantidad necesaria de ácido cloro-sulfónico en un recipiente provisto de agitador y añadiendo lentamente la proporción necesaria de acetanilida, de manera que la reacción se efectúe a temperatura lo más baja posible y sin que nunca haya cantidad apreciable de acetanilida sin reaccionar.
000
La segunda patente de invención solicitada, sobre sulfamidas, por los hermanos Andreu Miralles durante este mes de febrero de 1940, se refiere a un “Procedimiento
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En 1937, la compañía norteamericana S.E. Massengill, ubicada en Bristol (Tennessee), fabricante de productos farmacéuticos, fue la causante del “desastre del elixir sulfanilamida” al elaborar una preparación de sulfanilamida utilizando dietilenglicol (DEG) como disolvente; el medicamento empezó a distribuirse en septiembre de 1937, causando el envenenamiento y la muerte de, al menos, 100 personas. No fueron conscientes de que el DEG era venenoso para los humanos (a pesar de que ya había conocimiento de ello en aquel momento) y fue este DEG el causante del envenenamiento mortal. El escándalo resultante condujo a la aprobación, en los Estados Unidos, de la Ley federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. El 20 de diciembre de 1937 se publicó en la revista Time un artículo bajo el título ‘Medicina: Post-Mortem’ en el que se decía: “…hace dos meses, la fatalidad tocó a su puerta. Una nueva mezcla de un nuevo fármaco (Sulfanilamida) con un nuevo solvente (Dietilenglicol), que los vendedores del Dr Massengill venden como Elixir Sulfanilamida-Massengill y que se descubrió que mataba a sus usuarios…’ (Time Magazine, 20/12/1937).
236
AHOEPM, patente de invención 149.121, a favor de José y Juan Andreu Miralles; la memoria descriptiva está presentada en cuatro hojas escritas por una sola cara, fechada en Barcelona el 19/02/1940, fue aprobada el 08/10/1941 y publicada el 01/05/1942.
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para la hidrólisis de la Acetil-sulfanilamida”237, caracterizado por efectuar esta hidrólisis mediante un álcali:
“El procedimiento clásico empleado para la hidrólisis de la acetil- sulfanilamida, debido a Gelmo, se funda en la ebullición de la acetil- sulfanilamida, con ácido clorhídrico de densidad 1,10 y tiene el inconveniente de ser difícilmente aplicable, dado el gran volumen de líquidos ácidos y de exigir además un material complicado si se tiene en cuenta que dicho líquido ha de calentarse a ebullición (…)
Por otra parte, resulta que la acetil-sulfanilamida industrial contiene siempre sales amónicas muy poco solubles en el ácido clorhídrico que se utiliza en la hidrolisis según dicho procedimiento de Gelmo y estas sales amónicas se separan por enfriamiento después de la hidrolisis, de manera que este procedimiento además de incómodo adolece del defecto de que el producto obtenido contiene una gran proporción de cloruro amónico como impureza (…)
Estos inconvenientes del procedimiento conocido se evitan con el procedimiento objeto de la presente patente que se funda en efectuar la hidrolisis de la acetil-sulfanilamida mediante un álcali. Según el presente procedimiento se empieza por disolver la acetil-sulfanilamida bruta en la cantidad suficiente de lejia de sosa al 20 %; la solución se calienta a ebullición hasta que no se desprenda amoniaco y luego se continúa calentándola a 120ºC durante media hora para producir la hidrolisis y se deja enfriar…”
000
Los mismos solicitantes presentarán, ante el registro, el 3 de febrero de 1941, otras dos memorias, una por un “Procedimiento para la obtención de compuestos azoicos medicinales de acción selectiva contra los estreptococos y los estafilococos”238 y otra por un “Procedimiento de obtención de medicamentos con función amida sustituida o derivados de los mismos”239, de las cuales no se conserva el expediente en el archivo.
000
En el año 1951, los farmacéuticos José y Juan Andreu Miralles, del Laboratorio
Dr. Andreu, presentaron solicitud de patente de invención, con fecha 10 de marzo de
1951, por “Un procedimiento para la obtención de amidas de ácidos sulfónicos”240, se
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AHOEPM, patente de invención 149.122 de invención a favor de José Andreu Miralles y Juan Andreu Miralles, ambos farmacéuticos, domiciliados en Barcelona; la memoria consta de tres folios escritos a máquina por una sola cara y fechada el 19/02/1940, con fecha de concesión de 08/10/1941 y publicada el 01/05/1942.
238
AHOEPM, patente de invención 151.862, aunque esta memoria no está disponible en el expediente, si sabemos a través del registro, que fue presentada por José Andreu Miralles y por Juan Andreu Miralles el 03/02/1941, concedida el 27/02/1941 y publicada el 16/04/1943.
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AHOEPM, patente de invención 151.861, esta memoria tampoco está disponible en el expediente, pero conocemos sus fechas de presentación: 03/02/1941, concesión: 27/02/1941 y de publicación: 16/04/1943, los solicitantes de esta patente de invención son también los hermanos Andreu Miralles, José y Juan, ambos farmacéuticos, domiciliados en Barcelona.
240
AHOEPM, patente de invención 197.070 a favor de José Andreu Miralles y de Juan Andreu Miralles, ambos de nacionalidad española, domiciliados en Rambla de Cataluña, 66. Barcelona. Esta
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trata de un método que consiste en hacer reaccionar, en medio acuoso, la amina correspondiente con un haluro de benceno sulfonilo substituido en posición ‘para’ por un grupo que sea fácilmente transformable por los métodos corrientes en grupo amino y en añadir gradualmente, al mismo tiempo, una solución acuosa de álcali de manera que se mantenga constantemente un pH de valor comprendido entre 4 y 8.
“La presente patente tiene por objeto un procedimiento para la obtención de amidas de ácidos sulfónicos, que presenta importantes ventajas, tanto de orden técnico como practico, sobre los procedimientos empleados usualmente hasta ahora (…)
Los procedimientos que vienen utilizándose en la fabricación de amidas de ácidos sulfónicos, y más concretamente de las amidas del ácido sulfanílico, se basan en el método descrito por Gelmo en el año 1908, para la obtenoi6n de derivados sulfanilamidioos (Journal für Praktische Chemie, 2ª serie, tomo 77, páginas 369 a 382) (…)
Dicho método, que proporciona excelentes resultados cuando se practica con cloruros de ácido sulfónico y el amoniaco o aminas primarias alifáticas, ofrece especiales inconvenientes al aplicarlo a bases que, por su constitución química, son capaces de reaccionar de forma tautómera y que por ello permiten la formación, como producto de la reacción, de dos derivados distintos en lugar del único deseado (…)
Según este procedimiento se opera con una solución o suspensión acuosa de la amina, sobre la que se añade gradualmente una fina suspensi6n acuosa de cloruro de p.acetilaminosulfanilo, o de otro sulfocloruro que lleve en posición para un sustituyente acilamino, nitro o halógeno, por ejemplo, el cual sea fácilmente transformable en amino por alguno de los procedimientos habituales en Química orgánica para tal fin, como hidrolisis, reducción, aminación, etc (…)
El procedimiento objeto de la presente patente soluciona estos inconvenientes y simplifica considerablemente el proceso de obtención, permitiendo alcanzar un rendimiento superior al de otros procedimientos conocidos (…)
Así se alcanzan rendimientos muy elevados del derivado sulfamídico…” En el expediente se indica, a modo de ejemplo, una exposición experimental en la que se obtiene 2-p-amino-benceno-sulfamido-tiazol, “con lo que precipita el 2-p- amino-bencenosulfamidotiazol”.
Laboratorios del Dr. Esteve S.A.
A favor de la razón social española Laboratorios del Dr. Esteve S.A., domiciliada en Barcelona, se solicita patente de introducción, con fecha 13 de febrero de 1941 sobre un “Procedimiento de preparación del ácido sulfamido-fenil-azo-orto-oxi-benzoico, sus sales y derivados”241. El objeto de esta patente es la preparación del ácido sulfamido-
memoria consta de cinco hojas escritas por una sola cara, fechada en Barcelona el 10 de marzo de 1951, aprobada el 24/10/1952 y publicada el 01/12/1952.
241
AHOEPM, patente de introducción 151.821, a favor de Laboratorios del Dr. Esteve S.A.; la memoria descriptiva consta de cuatro hojas foliadas y escritas a máquina por una sola cara, está firmada en Madrid con fecha 13/02/1941, concedida el 09/06/1942 y publicada el 16/04/1943.
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fenil-azo-orto-oxi-benzoico y de sus sales por diazotación de la para-amino-fenil- sulfamida (o de cualquier otro derivado de la fenilamina) y ulterior copulación con el ácido orto-oxi-benzoico.
En la memoria se hace referencia a que este procedimiento, utilizado en la industria extranjera, es desconocido en España y no habiéndose publicado, divulgado ni practicado en nuestro país, es por lo que el peticionario solicita la patente de introducción, con el fin de implantarlo en los laboratorios de los territorios y dominios españoles. En el expediente se describe, a título de ejemplo, un procedimiento práctico, en el que se destaca:
“Se obtiene la sal litínica correspondiente; que se disuelve fácilmente en el agua, para preparar soluciones inyectables. Estos productos tienen una gran aplicación terapéutica. Siendo las sales del ácido sulfamido-fenil-azo-orto- oxibenzoico específicamente activas para la cura radical del tracoma; que, como es una verdadera plaga social de algunas regiones de España, tienen mucha importancia para nuestro país…”
Laboratorios Zeltia S.A.
En el verano de 1941 se presenta una memoria descriptiva para solicitar una patente de invención, por veinte años, a favor de los laboratorios gallegos Zeltia S.A., ubicados en Porriño (Pontevedra), por un “Procedimiento de obtención industrial de combinaciones azoicas que posean además la función sulfonamida en posición para al grupo azoico”242. En ella los solicitantes trazan una exposición evolutiva de las materias colorantes, desde su uso para fijarse selectivamente sobre ciertos tejidos y para teñir microbios, hasta su empleo en quimioterapia como antimicrobianos.
“Hace tiempo se había observado que muchas materias colorantes se fijaban de modo selectivo sobre ciertos tejidos y se conocía además su empleo para teñir los microbios. Por ello es natural se pensase que al fijar los microbios el colorante, este ejerciese trastornos en sus funciones (…)
A Erlich se debe el estudio de cuerpos de la serie de colorantes para emplearlos en quimioterapia como antimicrobianos. De él es la teoría, de que entre el colorante y la célula debe existir alguna relación. Suponía que el colorante para tener una acción microbicida, debía de tener como una especie de áncora que le permitiese unirse a la célula. Estas áncoras parecían constituirlas determinados grupos, como por ejemplo el grupo azoico (…)
Así fueron empleadas en quimioterapia combinaciones azoicas como el Rojo Trypan y el Azul Trypan. Siendo digno de observar que ambos colorantes poseen además grupos sulfónicos. También se usaron combinaciones azoicas básicas. Eisember encontró que la crisoidina (2-4 diamino azo benceno) presentaba acción bactericida in vitro, pero no pudo comprobar su acción in vivo (…)
242
AHOEPM, patente de invención 153.778, a favor de los laboratorios gallegos Zeltia S.A.; su memoria descriptiva consta de cuatro hojas foliadas y escritas a máquina por una sola de sus caras, firmada en Madrid el 17/07/1941; como domicilio social consta Porriño (Pontevedra). La patente fue concedida con fecha 13/10/1942 y publicada el 16/04/1943.
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Otros azoicos básicos fueron introducidos por Tchitschibabin (J. Russ Physiol. Chem. Soc. 46-1216) (1914) y por Seide y Ortromislenski (The Scientic Basis of Chemotherapy - New York Inter American Publishing Co. (1926), como la feil-azo-2-6-diamino-piridina (Piridium) y el 4-etoxi-2-4-diamino-azo-benzol (…)
Introduciendo en las combinaciones azoicas grupos aminados consiguió Ki Kurtk cuerpos eficaces para combatir las infecciones de tripanosomas en los ratones y hasta acción desinfectante en el animal vivo contra las bacterias.
De estos cuerpos se pasó a los compuestos azoicos con grupo sulfonamido y se encontró que, todos los que poseían este grupo en posición para al grupo azoico poseían gran eficacia en su acción bactericida, en cambio las posiciones orto y meta no tenían acción alguna (…)
Los medicamentos de este tipo han sido los más difundidos entre todo el mundo culto, por la variedad de sus aplicaciones y la eficacia desplegada, de manera exclusiva en el organismo (Domagk) probablemente a virtud de su transformación intra orgánica en un derivado cuya naturaleza no ha sido aún fijada con seguridad (…)
El gran horizonte quimioterápico de estos preparados; erisipelas, linfangitis, anginas, otitis, artritis, flevitis, septicemias de estreptococos hemolíticos, bien sean médicas, post-abortum apost-partum etc. Así como las producidas por colibacilos etc. hacen que se hayan preparado gran número de estos fármacos con el fin de estudiar cuales tienen una acción bactericida más marcada…”
Después hacen una descripción del método propuesto para la obtención de estas drogas complejas del grupo de las sulfamidas:
“… se ha logrado la obtención de preparados más complejos portadores de un grupo azoico y por lo tanto de propiedades colorantes, que unen a un poder bacteriostático más acusado, la misma ventaja de menor toxicidad.
Nosotros hemos encontrado un método de obtención general de estos cuerpos por el procedimiento que sigue: Se diazota, por los métodos clásicos de química orgánica un compuesto que posea las funciones amínicas y sulfonamida en posición para. La disolución del derivado diazoico, así obtenida, se copula en medio alcalino con cuerpos aromáticos que posean uno o varios grupos amínicos o sulfamídicos…”
Laboratorios FAES [Fábrica Española de Productos Químicos y Farmacéuticos S.A.]: Clemente Serra
Con fecha 20 de diciembre de 1941 se presenta a registro una patente a favor de Clemente Serra, probablemente en representación de los Laboratorios FAES [Fábrica
española de productos químicos y farmacéuticos S.A.], sobre un “Procedimiento de
obtención de aminobenzolsulfamidas”243, se trata de un procedimiento para obtener amino-benzol-sulfamidas a partir de polisulfuros aromáticos nitrados, oxidados en presencia de cloro; posteriormente, amidando el cloruro de ácido obtenido, dará lugar a
243
AHOEPM, patente de invención 155.394, se trata de una patente de invención, a favor de Clemente de Serra, presentada el 20/12/1941, concedida el 20/10/1942 y publicada el 16/04/1943; consta de tres páginas mecanografiadas por una sola cara.
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nitro-benzol-sulfamida que, por reducción, originará amino-benzol-sulfamida, de importantes aplicaciones terapéuticas.
000
Con la misma fecha, Clemente Serra, presentará una memoria descriptiva por un “Procedimiento de obtención de polisulfuros aromáticos nitrados”244, posiblemente se trate de productos utilizados para la posterior síntesis de sulfamidas de interés terapéutico, sobre las que estaban trabajando en aquel momento.
000
Dos días más tarde, el 22 de diciembre de 1941, Clemente Serra entregó ante el registro dos solicitudes más relacionadas con sulfamidas, una por un “Procedimiento de obtención de polisulfonamidas de acción medicinal”
“Se ha encontrado que las polisulfonamidas de fórmula NH2-R-SO2NH-(R- SO2NH)ṉ-R-SO2NH2 en la que R es un radical aromático, n puede tomar los valores de 0 a 5 y tienen al menos un grupo amino NH2 ó sulfonamido SO2NH en posición orto, presentan acción terapéutica, desconocida hasta hoy…”245
000
La cuarta de las solicitudes presentadas por Clemente Serra, de entre las relacionadas con sulfamidas, se refiere a un “Procedimiento para obtener Di-amino- benzol-sulfonimidas”246; la memoria describe un procedimiento para la obtención de estos compuestos terapéuticos, las fórmulas de los tres cuerpos sintetizados son:
“Se ha encontrado que las di-(aminobenzolsulfon)imidas que tienen los dos grupos amino ó al menos uno en posición orto presentan una notable actividad terapéutica sobre el sistema nervioso, hasta ahora desconocida y además dan sales alcalinas solubles en agua, que pueden ser administradas por inyección al cuerpo humano…”
000
244 AHOEPM, patente de invención 155.393, la memoria que acompaña a la solicitud de registro
de patente de invención, presentada a favor de Clemente Serra; consta de dos páginas mecanografiadas por una sola cara, firmada en Madrid el 20/12/1941, concedida el 20/10/1942 y publicada el 16/04/1943.
245 AHOEPM, patente de invención 155.405, memoria descriptiva de seis páginas a favor de
Clemente de Serra, residente en Bilbao, está firmada en Madrid el 22/12/1941, concedida el 20/10/1942 y publicada el 16/04/1943.
246
AHOEPM, patente de invención 155.404, memoria descriptiva de seis páginas a favor de Clemente Serra, firmada en Madrid a 22/12/1941, concedida el 20/11/1942 y publicada el 16/04/1943.
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Posteriormente, en el año 1952, la empresa Fábrica Española de Productos
Químicos y Farmacéuticos (FAES) solicitó el registro de dos nuevas patentes para la
obtención de compuestos azoicos precursores de compuestos terapéuticamente