a Opioides naturales

Juan Abelló Pascual. Laboratorio Abelló

En octubre de 1947, Juan Abelló Pascual, probablemente en representación del

Laboratorio Abelló, presentó ante el Registro una solicitud de patente para proteger un

“Procedimiento para la obtención de los alcaloides de la adormidera”142, de su propia invención.

Los procedimientos que se venían utilizando con mayor rendimiento para el aislamiento de morfina y codeína de las plantas de la adormidera, partían de las cápsulas cortadas y almacenadas a las que sometía a una primera extracción acuosa,

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ECKETT, Arnold-Heyworth; CASY, A.F. “Synthetic analgesics: stereochemical consideratios”. The

Journal of Pharmacy and Pharmacology, 6: 986-1001. London, 1954.

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ABELLÓ GALLO, José. El opio: su aprovechamiento, la Industria española de estupefacientes. Madrid: Real Academia Nacional de Farmacia, 2002.

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AHOEPM, patente de invención 180.149, solicitada por Juan Abelló Pascual, de nacionalidad española, residente en Madrid. El procedimiento va descrito en una memoria de diez hojas numeradas y escritas a máquina por una sola cara, está firmado en Madrid, a 16/10/1947; la patente se aprobó al día siguiente, 17/10/1947; la concesión fue publicada el 16/11/1947.

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seguida de otra extracción con disolventes orgánicos, tras la cual se lleva a la solución a pH 9 para extraer los alcaloides que, finalmente, se aíslan de los disolventes que los arrastran mediante una tercera extracción con ácidos acuosos. Este procedimiento resulta rentable económicamente siempre que se disponga de una instalación adecuada y capital elevado, al que hay que añadir los gastos de recolección de la planta y del transporte a la fábrica, sin dejar de mencionar la necesidad de almacenaje y el problema de la eliminación de los marcos o restos.

A veces también se podía someter a las cápsulas cortadas, antes de su almacenamiento, a un proceso de estabilización, llevando las cápsulas verdes a temperaturas entre 45-98º C y a la acción de vapores de alcohol metílico, alcohol etílico, benzol, agua, cloroformo, éter isopropílico, etc.; de este modo se protege la estabilidad de los alcaloides, pero se deterioran otras sustancias como gomas o pectinas de la planta, lo que redunda posteriormente en enturbiamientos, gelificación, emulsificación y opacidades que darán lugar a dificultades técnicas en la filtración.

Con el objeto de eliminar todas estas dificultades y rentabilizar el procedimiento, Juan Abelló patentó este procedimiento, adecuado para instalaciones de pequeñas dimensiones; para ello es preciso el cultivo de variedades seleccionadas de adormidera en una plantación próxima a la fábrica, para disminuir gastos por transporte, que no necesiten un clima especial y que tengan una elevada riqueza en alcaloides: los investigadores del Laboratorio Abelló habían comprobado que la riqueza en alcaloides depende de la composición química del suelo y de los abonos empleados en su cultivo143. El autor propone trabajar con la cápsula verde recién cortada, a un pH entre 6,3 y 7,2, empleando como disolvente agua, en un sistema de contracorriente que permite ir enriqueciendo el extracto hasta que precipiten al estado sólido los alcaloides insolubles144. Las aguas madres, una vez el pH se repone al valor original, se reciclan al circuito de extracción de las cápsulas verdes. Calcula que de 50 kg de cápsulas verdes se pueden obtener 334 g de morfina base bruta de una riqueza de 85,5%, con un rendimiento de 0,57% en morfina, muy superior, según el autor, al obtenido por cualquier otro método conocido hasta la fecha. La morfina obtenida con este procedimiento tiene una riqueza media del 80,6%, alcanzándose hasta el 86,1% dependiendo de la variedad de adormidera cultivada.

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Manifiesta el solicitante que su grupo había estudiado el contenido en morfina y demás alcaloides del opio contenidos en la planta, a lo largo de todo el proceso vegetativo de la adormidera, comprobándose que la cápsula verde presenta un contenido máximo en morfina entre las 30 y las 100 horas después de la floración, momento óptimo para su recolección, comprobándose también que, desde el momento del corte de las cápsulas, comienzan unos fermentos específicos a destruir los alcaloides y especialmente la morfina, por lo que se deduce la absoluta necesidad de trabajar muy rápidamente, aislando los alcaloides en un lapso de tiempo de dos horas después de la cosecha para que se estabilice la planta verde y así evitar pérdidas de alcaloides por fermentación.

144 _{Si se opera en el espacio de dos horas y con la cápsula verde recién cortada, se consigue}

automáticamente el pH preciso para que las sales de los alcaloides contenidos en la cápsula fresca, solubles en el agua, se puedan precipitar directamente desde estos extractos acuosos, simplemente ajustando el pH a la región isoeléctrica de cada uno de los alcaloides por medio de mezclas amortiguadoras, así precipitan los alcaloides y estos se separan por filtración.

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José Agustín Andrev Mossi de Monferrato

En abril de 1952, José Agustín Andrev Mossi de Monferrato presentó la documentación precisa para solicitar un “Procedimiento para la elaboración, con previa purificación, de sales de morfina, desde las cápsulas de paja de la adormidera o, respectivamente, desde su extracto”145.

En la fecha de presentación de esta patente, ya se conocían métodos para la obtención de morfina a partir de la paja de la planta completa, cápsulas y tallos de adormidera, tratándola con ácidos minerales diluidos, preferentemente con ácido sulfúrico, y tras posterior extracción en contracorriente, condensando el extracto y trabajándolo con vapor también en contracorriente. Este procedimiento necesita, para obtener rendimiento, trabajar con grandes cantidades de materia prima y, además, presenta el inconveniente de que arrastra en la concentración del extracto ácido, gran cantidad de impurezas que dificultan la elaboración. Por esto, se pensó en un nuevo procedimiento que utilizaba sólo con las cápsulas, desechando los tallos por contener muy poca cantidad de morfina; por tanto el primer punto sería hacer una buena selección de la materia prima para conseguir mayores rendimientos.

Este método propone moler muy finas las cápsulas de adormidera, formando una lejía utilizando agua como elemento de extracción146. Estas soluciones, que contienen los alcaloides, se colocan en columnas de extracción a pH 9, con disolventes adecuados, mezcla de butanol y benzol al 50%, los extractos obtenidos se someten a precipitación con sosa a 50º C para obtener una morfina en bruto, con una riqueza de un 84% de morfina pura. Esta morfina bruta debe purificarse posteriormente por los métodos conocidos.

Posteriormente se observó que resultaba mejor utilizar, para la extracción de la morfina, la mezcla disolvente formada por 60 volúmenes de benzol y 40 volúmenes de butanol, ya que esta mezcla resultaba, al mismo tiempo, un líquido ideal para la cristalización de las sales de morfina, como el hidrocloruro de morfina o el sulfato de morfina. De este modo es posible, con un solo proceso de trabajo, conseguir la extracción de la droga alcalina, o su correspondiente extracto, a partir de la paja de las cápsulas de adormidera, para conseguir una sal de morfina más pura y con un procedimiento más sencillo con una sola recristalización, suprimiéndose la tarea de purificar a posteriori la morfina bruta. La mezcla disolvente, benzol-butanol en la proporción 60:40, se apodera de la base de morfina del producto de extracción alcalino, manteniéndose disuelto el cloruro de morfina en caliente; al enfriar y bajar la temperatura, los hidrocloruros y demás sales de morfina precipitan o cristalizan en manojos de cristales finos de morfina, quedando en la lejía madre las impurezas y sales de otros alcaloides. Los cristales de hidrocloruro de morfina, una vez separados en el refrigerador, se reúnen en una nucha grande de porcelana, ya separados de la lejía madre, se lavan hasta que queden incoloros con disolvente nuevo y un poco de alcohol

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AHOEPM, patente de introducción 203.111, solicitada a favor de José Agustín Andrev Mossi de Monferrato, de nacionalidad española, con residencia en Magatín 21, en Valencia. El procedimiento introducido y reivindicado en esta solicitud va descrito en una memoria de diez hojas, está firmada y presentada en Madrid, el 22/04/1952; la patente fue concedida el 25/06/1952 y publicada el 16/07/1952.

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Aunque, según se cita en la memoria, también hay una patente suiza, número 180.189, de 6/07/1934, que utiliza metanol al 85% para la maceración de las cápsulas de adormidera.

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frío. La masa de cristales así obtenida se disuelve en agua caliente para separar las posibles sustancias que llevara en suspensión, se filtra y se transforma en base de morfina técnicamente pura por precipitación con amoniaco a 60º C, lográndose, en opinión de sus autores, una morfina con una pureza de un 97-98% en la titulación.

El autor añade aún una mejora del procedimiento expuesto para ahorrar disolvente y, a la vez, poderlo reciclar; para ello, a la morfina extraída con agua por el método a reflujo, añadía óxido de calcio para alcalinizarla, manteniendo el pH por debajo de 7. Para llevar a término este método era necesario un aparato de extracción de paso continuo, en el que se encuentren la materia de extracción mezclada con el óxido de calcio, el líquido que va goteando tiene una fuerte alcalinidad por el óxido de calcio absorbido, el cual es eliminado por la sal de amonio que permanece en el recipiente de destilación durante el proceso, de modo que el extracto final tiene un pH adecuado entre 6-7. Después este extracto se concentra al vacío, hasta que adquiera una consistencia de jarabe, a continuación se alcaliniza con potasa y se fija la morfina con la mezcla disolvente de benzol-butanol 60:40 en caliente; de este modo solo se precisan cantidades relativamente pequeñas del disolvente. Desde este extracto se precipita en frío la morfina en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos o acetatos.

Este método aporta un menor tiempo de extracción, disminuye el volumen de las instalaciones y reduce la presencia de residuos inútiles, gracias a la incorporación del óxido de calcio a la materia de extracción, lo que evita, en gran medida, la formación de emulsiones al tratar el extracto final con disolventes orgánicos. Este procedimiento permite, a juicio del solicitante, un ahorro de tiempo y material.