f Sulfamido-metoxi-piridacinas

José María Calzada Badía

Con fecha 30 de agosto de 1958, se presentó ante el registro una solicitud para obtener los derechos sobre una patente de invención por veinte años, a favor del farmacéutico José María Calzada Badía, de nacionalidad española, residente en Barcelona, calle Balmes, 16.

La memoria descriptiva, presentada bajo el título de “Un nuevo procedimiento para preparar la sulfometoxipiridacina”290, plantea un método novedoso, más simplificado y con mayores rendimientos para la obtención de la 3-sulfanilamida-6- metoxipiridacina de fórmula:

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AHOEPM, patente de invención 244.111, a favor de José María Calzada Badía. La memoria consta de cinco hojas foliadas y escritas a máquina por una sola cara, está firmada en Barcelona a 30/08/1958, fue concedida el 20/09/1958 y se hizo pública el 16/01/1959.

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Para ello partimos de la 3,6 dibromo piridacina, y por reacción simultánea y en una sola fase, con amoníaco y metanolato sódico, en medio de metanol, a determinadas condiciones de presión, temperatura y tiempo291, conseguimos la 3-amino-6- metoxipiridacina, cuya fórmula es:

Haciendo reaccionar esta 3-amino-6-metoxipiridacina obtenida, con el cloruro del ácido para, amino-benceno-sulfónico, nos va a permitir obtener la sulfametoxipiridacina según la siguiente ecuación:

De modo ilustrativo y con el fin de clarificar el método expuesto, el autor detalla con un ejemplo, la realización práctica del procedimiento desarrollado, explicando los pasos sucesivos, de un modo pormenorizado, informando de pesos y volúmenes de los productos reaccionantes, control de temperaturas, presiones y tiempos; así como de aparataje y trucos metodológicos.

“…238 grs. (1M) de 3,6 dibromopiridacina (…) 83 grs. de amoniaco acuoso (…) 54 grs. (1M) de metanolato sódico (…) y 300 cm3 de metanol, se calientan en un autoclave (…)

Durante las investigaciones se ha observado que era peor neutralizar el BrH formado, adicionando CO3Na2, CO3Ca o CO3HNa, pues el BrH se solubiliza mucho mejor que el CO2 que se desprende del carbonato como neutralizante de la acidez, mejorando por tanto y con relación a éste último las condiciones de la reacción (…)

Una vez terminada la reacción se vierte el contenido del autoclave sobre agua acidulada con ácido acético. Se extrae con éter la 3-6 dibromo piridacina no reaccionada que puede volver a ser utilizada en una nueva operación mediante tratamiento con carbón decolorante, filtración y evaporación del éter. La fase acuosa se hierve para expulsar el metanol y se trata directamente con un ligero exceso, 200 grs. de cloruro del ácido para-amino-benceno-sulfónico calentando

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Una temperatura de 125º - 175º C y una presión de 2'5 a 5 atmósferas, durante un tiempo de 3 a 4 horas.

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suave y gradualmente hasta llegar a 70º, controlando la reacción por el desprendimiento de ClH (…)

Una vez desprendida la cantidad teórica de ClH y cuando se observa que cesa la reacción (lo que suele tardar unas 2 1/2 a 3 horas), se deja enfriar, cristalizando la 3-sulfanilamido-6-metoxipiridacina que se filtra y se puede cristalizar para la purificación con agua…”

Laboratorios Robert: José Robert Mestre

José Robert Mestre, posiblemente en representación de los Laboratorios Robert, presentó al registro de patentes un expediente para proteger, por veinte años, “Un procedimiento para la fabricación de nuevas sulfonamidas”292.

En concreto, el procedimiento descrito se refiere a la obtención, con buen rendimiento, de la 3-sulfonilamida-6-metoxi-piridazina, a partir de la 3,6- dihidroxipiridazina y de la para-acetil-amino-bencen-sulfonamida.

Partiendo de la 3,6-dihidroxipiridazina, obtenida por métodos ya conocidos293, se transforma en el correspondiente dicloroderivado, siguiendo métodos también conocidos en la literatura294, por reacción con NaOH en presencia de un exceso de oxicloruro de fósforo, siguiendo el siguiente esquema:

Una vez obtenida la 6-cloro-3-metoxipiridazina (III), la transformamos en para- acetilamino-3-bencensulfonamido-metoxipiridazina (IV), según la reacción:

Finalmente, el producto resultante es hidrolizado mediante una solución de NaOH durante un periodo de cuatro horas y, tras una ligera acidificación posterior,

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AHOEPM, patente de invención 246.128, a favor de José Robert Mestre, de nacionalidad española, residente en Barcelona, calle de Valencia 314. La memoria descriptiva está formada por cinco hojas foliadas y escritas por una sola cara, En la firma consta: “Barcelona para Madrid, a 22 de Diciembre de mil novecientos cincuenta y ocho”, la patente fue concedida el 30/12/1958 y publicada el 16/03/1959.

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Método de Curtius y Foesterling para la preparación de 3,6-dihidroxipiridazina.

294

Método de Mizzoni y Sperri, para transformar la 3,6-dihidroxipirazina, en el correspondiente dicloroderivado.

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obtenemos la 3-sulfanilamida-6-metoxi-piridazina. Para finalizar, el autor describe tres ejemplos de ejecución práctica del procedimiento.

El mismo autor presentó en julio de 1959, otra solicitud de patente de invención por “Un procedimiento para la fabricación de un nuevo derivado sulfamídico”295.

El objeto de esta patente es la obtención de la 3-(N-l-acetilsulfanilamido)-6- metoxipiridazina, nuevo derivado sulfamídico conseguido por acetilación de la 3- sulfanilamido-6-metoxipiridazina, según el siguiente esquema:

Para la obtención práctica de este derivado, esto es, para conseguir la transformación de la 3-sulfanil-6-metoxi-piridazina en el correspondiente derivado acetilado, utiliza un paso intermedio, a través de la sal sódica de la 3-sulfanilamido-6- metoxipiridazina, esta sal es tratada con cloruro de acetilo, operando en presencia de un disolvente anhidro e inerte según el esquema precedente, nos permite obtener el nuevo derivado sulfamídico: 3-(N-l-acetilsulfanilamido)-6-metoxipiridazina. Según el autor:

“Consiste la invención en preparar previamente el derivado sódico de la 3-sulfanil-6-metoxi-piridazina, para lo cual se suspenden 266 grs. de dicho producto, en 5 litros, aproximadamente, de alcohol anhidro, añadiéndose a la temperatura de 70º C una solución de alcoholato sódico obtenida previamente disolviendo 23 grs. de sodio metálico, en 500 cm3, aproximadamente, de alcohol. Al añadir el alcoholato a la suspensión en alcohol de la sulfamida, esta pasa transitoriamente en disolución, cristalizando a los pocos instantes el derivado sódico con rendimiento cuantitativo. El derivado sódico es separado del alcohol, lavado con el mismo disolvente y cuidadosamente desecado a baja temperatura (…)

El producto resultante (…) sirve perfectamente para su empleo como producto farmacéutico…”

Sociedad Española de Especialidades Fármaco-Terapéuticas, S.A.

A comienzos de 1959, el 24 de enero, la firma Sociedad Española de

Especialidades Fármaco-Terapéuticas, S.A., domiciliada, en esta fecha, en la Avenida San

Antonio María Claret 173 de Barcelona, presenta al registro una solicitud de patente de

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AHOEPM, patente de invención 250.598, por veinte años, a favor de José Robert Mestre, domiciliado en la calle Valencia 314, de Barcelona. La memoria descriptiva está compuesta por cuatro hojas foliadas y escritas por una sola cara, dicha solicitud está firmada en Madrid a 06/07/1959, la fecha de concesión de la patente es de 22/09/1959 y su publicación se efectuó el 16/11/1959.

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invención, por veinte años, sobre “Un perfeccionamiento en el procedimiento de preparación de una sulfamida”296.

El objeto de esta patente de invención es la obtención de la sulfamido-metoxi- piridazina, compuesto sulfamídico con la siguiente estructura:

Para conseguir el cual, el autor procede según la siguiente serie de reacciones:

El momento esencial de este procedimiento, y en el cual se fundamenta la entidad de esta patente, está en la primera reacción que utiliza para conseguir la cloro- sulfamido-piridazina (III), gracias, según el autor, a un práctico y nuevo perfeccionamiento con el que consigue un buen rendimiento; y que consiste en calentar a 200º la 3,6-dicloropiridazina (I) con la para-aminobencen-sulfamida (II), en presencia de carbonato potásico, utilizando como catalizador polvo de cobre y empleando como vehículo de la reacción aceite de vaselina.

La segunda parte de la reacción, o sea la metoxilación de la cloro-sulfamido- piridazina, obtenida en la primera reacción, se consigue por los procedimientos clásicos de la química general, ya conocidos.

El autor hace constar en la memoria que la dicloropiridazina, producto de partida de esta cadena de reacciones utilizadas para la obtención de la sulfamido-metoxi- piridazina buscada, se obtendría también a base de procedimientos químicos ya descritos por T. Curtius y H.A. Foersterling: mediante condensación del anhídrido maléico con la hidracina, la 3,6-dioxopiridazina y por posterior cloración de ésta, con agentes halogenantes, obtendríamos la dicloro-piridazina, la cual será utilizada por los autores, tal y como hemos visto, como punto de partida para la obtención de la sulfamido-metoxi-piridazina.

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AHOEPM, patente de invención 246.746, a favor de la firma Sociedad Española de

Especialidades Fármaco-Terapéuticas, S.A., la memoria está compuesta por cuatro hojas foliadas y escritas

por una sola cara; está firmada en Madrid a 24/01/1959, la patente fue autorizada el 10/02/1959 y se publicó el 16/05/1959.

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