b Derivados halogenados de sulfamidas

Instituto Farmacológico Latino S.L.

El Instituto Farmacológico Latino S.L. presentó, con fecha 22 de enero de 1942, una solicitud de patente de invención, acompañada de su memoria descriptiva, para “Un procedimiento para obtener la reacción entre sulfohalogenuros aminobencénicos y aminas primarias sustituidas, aplicable a la preparación de las sustancias medicinales llamadas sulfamidas”252. Pese a que la reacción general entre halogenuros amino- bencénicos del ácido para-amino-benceno-sulfónico y las aminas primarias sustituidas, para la obtención de sulfamidas, era ya conocida y descrita en los manuales de Química orgánica, los solicitantes consideraron que podían aportar detalles y circunstancias prácticas susceptibles de ser protegidas por una patente de invención.

El procedimiento que describen consiste en preparar el ácido sulfanílico por acción del ácido sulfúrico concentrado sobre la anilina y deshidratación por medio del calor.

Este ácido tiene sus grupos ácido y amino en posición ‘para’; de este ácido se obtiene el halogenuro correspondiente -en su caso el cloruro- y, por acción del mismo sobre una amina primaria sustituida, se obtiene el compuesto deseado. Pero, aclaran los autores, si esta reacción se practica directamente no se obtiene una reacción simple y en un solo sentido, sino que los diversos compuestos posibles aparecen, en mayor o menor cantidad y, si se tiene en cuenta que los derivados del ácido sulfanílico tienen los dos caracteres, ácido y básico, se comprende la complejidad del resultado obtenido. Los autores, para resolver la dificultad que presenta el procedimiento general conocido, indican que basta con disolver los dos cuerpos cuya reacción se pretende en disolventes apropiados y comunes a ambos, como piridina, acetona o di-metil-anilina, entre otros.

Para facilitar la comprensión del procedimiento, los solicitantes exponen dos ejemplos prácticos: en el primero describen la reacción del sulfocloruro-amino-

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AHOEPM, patente de invención número 155.966 a favor del Instituto Farmacológico Latino S.L., domiciliado en Madrid, en la calle Serrano 25, la solicitud está firmada en Barcelona a 13/01/1942 (es de notar la diferencia de fecha que aparece en la ficha del archivo histórico: 22/01/1942, posiblemente un

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bencénico con una amina primaria sustituida, como el 2-amino-4-metil-tiazol, se disuelven ambos cuerpos, en proporciones estequiométricas, en cantidades adecuadas de piridina o acetona; del mismo modo, cita en el segundo ejemplo, la reacción entre 2- amino-piridina y un compuesto amínico del sulfocloruro bencénico, también aquí se disuelven ambos cuerpos en proporciones estequiométricas, en di-metil-anilina. Manteniendo durante la reacción una temperatura alrededor de 40º C en el primer ejemplo y de alrededor de 50º C en el segundo caso. En ambos ejemplos, una vez realizada la reacción, se separa y purifica el producto obtenido, por los métodos comúnmente conocidos de lavado, extracción y cristalización.

Instituto Llorente: Jacinto Megías Fernández

Jacinto Megías Fernández, director del Instituto Llorente, empresa que orientó una de sus líneas de investigación al estudio de las sulfamidas, presentó con fecha 17 de abril de 1942 una solicitud de patente para proteger un “Procedimiento de obtención de derivados di-bromados en el núcleo de las sulfamidas”253.

Partiendo de la base de que las sulfamidas son utilizadas como antisépticos de uso externo y que también se dispone para el mismo fin de derivados del benceno bromados en el núcleo, el autor desarrolló un método para preparar los derivados di- bromados de sulfamidas para su uso en medicina.

Estos compuestos di-bromados en el núcleo de la sulfamida, presentan la siguiente fórmula general:

en la que R y R prima pueden ser hidrógeno u otros radicales cualesquiera.

El autor, con objeto de clarificar el procedimiento para la obtención de estos cuerpos a partir de las distintas sulfamidas, nos presenta un ejemplo para la preparación de la di-bromo-sulfanilamida:

“Una molécula del Para-ámino-Sulfonamida se disuelve en agua por intermedio de acido clorhídrico. Sobre ésta [sic] disolución se vierten cuatro átomos de bromo disueltos en agua en disolución de Bromuro Sódico o en líquido acido por mezcla de Bromuro y Bromato, separándose al momento un cuerpo blanco que puede ser purificado por cristalización…”

Ramón de Montaner Giraudier

De este investigador, hemos recogido tres expedientes para obtener patentes de invención dentro del campo de los derivados halogenados de las sulfamidas.

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AHOEPM, patente de invención 156.752, a favor de Jacinto Megías Fernández, director del

Instituto Llorente. La descripción de la memoria se presenta en tres hojas mecanografiadas por una sola

cara, cada una con cuarenta y seis líneas. Está firmada en Madrid el 17/04/1942, el día 09/02/1943 fue concedida su autorización y se publicó el 16/04/1943.

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La primera patente fue solicitada el 12 de marzo de 1943, por un “Procedimiento para la obtención de nuevos productos derivados de las sulfamidas”254. Según obra en el expediente de la memoria descriptiva, el método es como sigue:

“Ya es de todos conocida la importancia que ha adquirido el uso de medicamentos formados a base de productos derivados de las sulfamidas, por las valiosas propiedades terapéuticas que poseen dichos productos, iniciados con la para- amino-fenil-sulfamida, a la que ha seguido una múltiple serie de compuestos. La presente patente, tiene por objeto la obtención de un nuevo grupo o serie de compuestos sulfamidados, que presentan la ventaja de proporcionar la asociación, a las sulfamidas, de nuevos elementos, con un notable aumento del valor curativo de los compuestos obtenidos y especialmente, una disminución considerable de la toxicidad (…)

El procedimiento objeto de esta patente, consiste, esencialmente, en combinar la para-amino-fenil-sulfamida, o su cloruro, o su derivado acetilado

con derivados yodados que tengan un grupo amino o fenol, pudiendo emplearse, con ventaja, aquellos derivados yodados que proceden de la introducción de uno o varios átomos dé [sic] yodo en una cadena abierta (serie alifática), o bien de la introducción del yodo en un grupo bencénico, naftalénico, piridínico, tiazólico, pirimidínico u otros análogos (…)

Gracias a esta asociación, se obtiene la sustitución de un hidrógeno del grupo sulfamídico, o los hidrógenos del grupo amino, por un radical yodado, con lo cual se incorpora el elemento yodo al grupo sulfamídico, combinándose, ventajosamente, las propiedades de ambos…’

A continuación se indica, como ejemplo, el proceso de yodación partiendo de la acetanilida, e introduciendo yodo por diazotación. Para ello se procede primero a una nitración de la acetanilida con ácido nítrico, para obtener la nitro-acetanilida correspondiente:

seguida de una saponificación de la misma para conseguir p-nitro-anilina:

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AHOEPM, patente de invención número 161.055, solicitada a favor de Ramón de Montaner, domiciliado en Barcelona; la memoria, que consta de cinco páginas escritas por una sola cara, fue firmada en Barcelona a 12/03/1943; la concesión se obtuvo el 19/05/1943, publicándose el 01/09/1943.

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la cual se somete a una diazotación para dar una sal de diazonio

ésta, por yodación, nos va a proporcionar yodo-nitro-benzol

y finalmente, por reducción, conseguiremos la yodo-anilina

Con este proceso se obtiene yodo-anilina, la cual se incorpora a un grupo sulfamidico, como ya se ha indicado, empleando preferentemente, p-acetil-amino- sulfocloruro, y procediendo en la forma siguiente:

“Partes iguales de p-acetil-amino-sulfocloruro y de yodo-anilina, previamente disueltas en disolvente apropiado, se calientan a reflujo, formándose, en esta reacción, acetilamino-fenil-sulfamido-yodo-benceno

Este producto se hierve con clorhídrico diluido y después de neutralizarlo con sosa, se separa el nuevo compuesto p-amino-fenil-sulfamido-yodo-benceno, que responde a la fórmula:

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Procediendo en la forma que se acaba de describir, se obtiene una serie de nuevos compuestos basados en la incorporación de derivados yodados al grupo sulfamídico, y entre ellos su sal sódica obtenida por la introducción del grupo sulfonato sódico en la molécula, compuestos que ofrecen propiedades terapéuticas muy notables, y que son perfectamente tolerables por el organismo, pues carecen en absoluto de toxicidad…”

Sulfonato sódico de la p-amino-fenil-sulfamido-yodo-benceno

000

Con fecha 22 de enero de 1944, se presenta ante el registro un certificado de adición por mejoras añadidas a la patente anterior (161.055), bajo el título de “Mejoras en el procedimiento de obtención de nuevos productos derivados de las sulfamidas”255.

Según la memoria descriptiva, las mejoras en el objeto de la patente principal son descritas e ilustradas con varios ejemplos dentro de la esencialidad de la invención, cuya finalidad es la incorporación de un grupo o núcleo yodado a un núcleo sulfamídico:

“La patente principal a que se hace referencia, tiene por objeto la obtención de un nuevo grupo de productos químicos caracterizados por la asociación o combinación de un núcleo sulfamídico con un núcleo yodado que contenga un grupo amino o fenol, obteniéndose así, la síntesis de un nuevo orden de productos no conocidos hasta la fecha, y que poseen notables propiedades terapéuticas y peculiar inocuidad (…)

Como ya se indica en la patente principal, para llevar a cabo el procedimiento que se describe, el núcleo sulfamidico puede presentar distintas formas aptas para el proceso a seguir, siendo las principales, la forma de sulfamida o sea la para-amino-fenil-sulfamida, y la forma de un bencenosulfo- cloruro. Sin embargo, como resultado de numerosos experimentos, se ha encontrado que además del sulfo-cloruro, puede emplearse, también, cualquier derivado halogenado, o sea en general, los benceno-sulfo-halogenuros que tengan en posición para un sustitutivo transformable en grupo amino, con lo cual se desarrollan diversas variantes en los procesos químicos a seguir. Constituyendo la novedad básica y esencial del objeto de la patente, la

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AHOEPM, patente 164.635, que constituye una adición al objeto de la patente principal número 161.055, solicitada a favor de Ramón de Montaner. Esta memoria consta de seis páginas escritas por una sola cara, está firmada en Barcelona a 22/01/1944, expedida el 3/02/1944 y publicada el 16/02/1944.

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asociación o combinación de un núcleo sulfamídico con yodo o con un compuesto yodado, dando lugar a una serie de compuesto nuevos no conocidos hasta la fecha…”

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Será también Ramón Montaner Giraudier quien, continuando su línea de investigación sobre el grupo de derivados yodados de las sulfamidas, presente en 1950, ante el registro, otra solicitud para proteger un “Procedimiento para la obtención de derivados ftálicos de la mono-yodo-benceno-sulfamida”256.

El autor, basándose en sus trabajos previos sobre la obtención de derivados mono-yodados del grupo sulfamídico, utiliza estos compuestos para, a partir de ellos, obtener nuevos productos con otras aplicaciones terapéuticas.

“Ya es conocida por patentes anteriores del propio solicitante, la obtención del producto para-amino-fenil-sulfamido-yodobenceno, caracterizado por la combinación de la para-amino-fenil-sulfamida con un derivado yodado que contenga un grupo amino o fenol, tal como la yodoanilina, la cual da lugar a la obtención de derivados monoyodados del grupo sulfamídico, compuestos que ofrecen propiedades terapéuticas muy notables (…)

El objeto de la invención es un procedimiento para obtener a partir del producto anteriormente reseñado, un nuevo compuesto con otras aplicaciones terapéuticas (…)

Consiste esencialmente, el procedimiento objeto de esta patente en someter la monoyodo-sulfamida reseñada anteriormente, en su forma amino en solución ácida obtenida por medio de un ácido orgánico, a un tratamiento con un ligero exceso de anhídrido ftálico, también en solución análoga (…)

De este modo se obtiene un derivado ftálico de la para-amino-fenil- sulfamido-yodo-benceno que constituye un polvo cristalino, incoloro e inodoro, y prácticamente insoluble en agua pero soluble en disolventes orgánicos…”

El proceso de la reacción se desarrolla según la siguiente ecuación:

El producto obtenido se ha reconocido como de propiedades terapéuticas beneficiosas. Tiene la ventaja de ser de muy pequeña absorción por los tejidos y, como

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AHOEPM, patente de invención 192.849, presentada a favor de Ramón Montaner Giraudier, de nacionalidad española y domiciliado en la calle Provenza número 224-B de Barcelona. La memoria consta de cuatro páginas escritas por una sola cara y está firmada en Barcelona a 25/04/1959, se expidió su concesión el 24/01/1951 y fue publicada el 16/02/1951.

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consecuencia, al circular por el aparato digestivo conserva una mayor concentración, circunstancia que le hace muy útil para que se muestre más activo frente a los gérmenes intestinales, principalmente del tipo coco y coli. Por contener la molécula yodo, constituye un medicamento indicado contra los protozoarios y la acción conjunta de yodo y de sulfamida le hace de efectos altamente eficaces.