238 239a) Determinaciones analíticas: determinaciones bioquímicas

basales con hematimetría y función hepatorrenal, enzimas musculares (CK), gases, iones, láctico, pirúvico, cuerpos cetónicos y amonio. La acidosis láctica orienta hacia el diagnóstico de EM aunque no es sensible ni específica, se puede aumentar su rentabilidad si se mide una hora tras la ingesta. Se puede determinar la relación láctico/pirúvico o hidroxibutirato/ acetoacetato indicador del estado redox citoplasmático, un valor superior a 20 puede ser sugestivo de EM.

Según valoración clínica se realizarán otros estudios hormonales, sobre todo hormonas tiroideas, y valoración del estado nutricional con vitaminas y oligoelementos. Si predomina la afectación del SNC, se puede determinar lactato en LCR (elevado). Se puede medir concentración plasmática de carnitina y sus fracciones, aminoácidos en sangre (una concentración de alanina elevada en sangre es sugerente de hiperlactacidemia) o ácidos orgánicos en orina que nos ayuden a orientar el diagnóstico o descartar otros procesos metabólicos.

Sin embargo, continúa la búsqueda de metabolitos que puedan utilizarse como biomarcadores diagnósticos o pronósticos en EM. b) Estudios morfológicos e histoenzimáticos (actualmente no necesarios para el diagnóstico): se puede realizar biopsia del tejido afecto o del músculo por su mayor accesibilidad.  La tinción de la biopsia con tricrómico de Gomori modificado

o mejor, por su sensibilidad, con succinatodeshidrogenasa (SDH) puede poner de manifiesto la existencia del marcador

principal de EM, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas (RRF), indicativas de proliferación mitocondrial. La tinción para la actividad de COX muestra que las fibras RRF se acompañan frecuentemente por fibras COX negativas. Ninguno de estos elementos es definitorio de EM, ni todos los pacientes con EM lo presentan, pero si ayudan al diagnóstico.

 Microscopía electrónica. Puede demostrar cambios estructurales en las mitocondrias aún en ausencia de otros hallazgos. Las alteraciones más sugestivas de EM son el incremento en el número y tamaño de las mitocondrias, crestas anómalas e inclusiones paracristalinas. También pueden observarse inclusiones lipídicas o de glucógeno. Su normalidad tampoco excluye una citopatía mitocondrial.

 Estudio bioquímico de la CRM. Suele efectuarse en homogeneizado muscular (muestra previamente congelada). Tiene por objeto la valoración de la actividad de los diferentes complejos de la CRM. Cuando se detecta una deficiencia, no se puede asegurar que ésta sea primaria o secundaria. Por otra parte, aunque las actividades de la CRM sean normales no se puede descartar una EM.

c) Estudio genético. Encaminados a la demostración de alteraciones en el ADNmt o ADNn. Se pueden realizar de una muestra de sangre, de orina de primera hora de la mañana (sobre todo para muestras del ADNmt dado que en las células del epitelio uroterial es más fácil detectar mutaciones que en sangre por su menor capacidad mitótica) o en la muestra del tejido.

Habitualmente por sencillez y por ser más abarcable, se inicia el estudio por el ADNmt (búsqueda de mutaciones más frecuentes, delecciones o depleciones). En casos negativos con una adecuada selección y caracterización se puede continuar el estudio realizando secuenciación de todo el ADNmt o realizando paneles para el estudio de genes del ADNn relacionados con la producción de proteínas de la mitocondria o de su mantenimiento. Dependiendo del caso se podrían considerar estudios más complejos como secuenciación masiva del exoma o genoma para intentar detectar las mutaciones causales, o estudios de aCGH (arrays de hibridación genómica comparada) para detección de reordenamientos cromosómicos, siempre teniendo en cuenta que la rentabilidad no es completa. La interpretación y análisis de los resultados requiere de grupos especializados en genómica y bioinformática. Es frecuente encontrar variantes genéticas de significado incierto.

e) Estudios complementarios: Sobre todo dirigidos a estudiar la extensión de la enfermedad. En pacientes con afectación del SNC o SNP se recomienda realizar pruebas de neuromagen como RMN craneal o SPECT, estudios neurofisiológicos (EMG, PE, EEG), polisomnografias y/o test de evaluación cognitiva. De forma rutinaria se recomienda la realización de estudios cardiológicos para descartar alteraciones del ritmo o miocardiopatía estructural, estudios oftalmológicos con estudio de fondo de ojo (para la detección de atrofia óptica o retinitis pigmentaria), estudio otorrinolaringológico para detectar hipoacusia; estudios endocrinológicos con especial atención a la diabetes o el hipoparatiroidismo; estudios nefrológicos para valorar la

función renal completa en orina de 24 horas y análisis del filtrado glomerular y función tubular para detectar un síndrome de Fanconi; estudios hematológicos, estudios gastroenterológicos cuando se evidencian problemas específicos, valoración hepática o test de ejercicio (a menudo la alteración mitocondrial sólo se evidencia cuando se realiza un ejercicio físico que intensifica la demanda energética).

TRATAMIENTO

Los objetivos del tratamiento son: controlar las disfunciones de cada órgano implicado y por otro lado evitar y corregir las descompensaciones metabólicas agudas. Si se conoce la anomalía genética, es fundamental intentar anticiparse a las complicaciones conocidas asociadas al síndrome (como ocurre en el Sd de Kearns-Sayre y el bloqueo cardiaco, con implantación precoz de marcapasos).

En general se aplicarán las siguientes medidas: asegurar un buen estado nutricional y evitar ayunos prolongados; realizar ejercicio aeróbico según su tolerancia, pero de forma progresiva. Es fundamental el tratamiento fisioterapéutico y rehabilitador, seguir el calendario vacunal (incluyendo la vacunación de la gripe anualmente) y evitar fármacos que inhiban la cadena respiratoria (ácido valproico, tetraciclina, ciprofloxacino o aminoglucósidos, cloranfenicol, propofol, azidotimidina (AZT), fialuridina) y drogas que provocan depleción del ADNmt.

Siempre se debe de realizar consejo genético

Tratamientos farmacológicos: No existen series largas de pacientes con el mismo defecto molecular y la misma manifestación clínica que permitan realizar estudios concluyentes sobre la efectividad de los diversos fármacos aplicados en el tratamiento.

La terapia farmacológica específica está dirigida hacia los mecanismos implicados en la enfermedad y suele estar formada por la combinación de varios complejos vitamínicos/cofactores: •Fármacos dirigidos a mejorar la función OXPHOS: modifican y mejoran la función de la CR mitocondrial. Los más usados Ubiquinona o Coenzima Q10, Ubiquinol, idedenona, vitamina C, vitamina B2 o riboflavina, nucleósidos de timidina y citidina, creatina, EPI-743, vitamina B1 o tiamina.

•Fármacos para reducir la acumulación de metabolitos tóxicos: facilitan la eliminación o impiden la formación de estos metabolitos tóxicos como carnitina, dicloroacetato o bicarbonato. • Fármacos utilizados para disminuir el estrés oxidativo producido por la generación de radicales libres, reponiendo sustancias antioxidantes como ubiquinona, idebenona, vitamina C, vitamina K y EPI-743 mencionadas previamente además de la vitamina E, ácido lipoico, cisteína y N-acetilcisteína, y la vitamina A.

•Otros tratamientos como ácido folínico, arginina o citrulina, utilizados en SKS o MELAS. Se ha demostrado en pacientes con stroke like en el contexto de enfermedad de MELAS, que la

administración de arginina (150-300 mg/kg/día en niños y 10 g/ m2_{/día en pacientes >20 kg y adultos) intravenosa durante los}

eventos agudos y posteriormente en mantenimiento vía oral, reduce la frecuencia e intensidad de eventos neurológicos. En pacientes con enfermedad de KS es conveniente la administración de dosis altas de ácido folínico (15-30 mg/día).

BIBLIOGRAFÍA

1. Garcia Silva MT et all. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales. Protocolos de diagnóstico y tratamiento de la AECOM, 2ª edición” (Editor: D. Gil Ortega, Coordinadores: J.A. Cocho y B. Merinero), Madrid en 2017. ISBN: 978-84-16732-98-2. Pag 181-205.

2. García Silva MT, Pineda Marfá M, Martín Hernández E, Quijada Fraile P, Artuch Iriberri R, Martín Casanueva MA. Las enfermedades de la fosforilación oxidativa (OXPHOS): sintomatología y diagnóstico clínico. Capítulo56. En: Sanjurjo Crespo P, Baldellou Vázquez A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 4ª edición. Madrid: Ergon; 2014. p. 803- 36.

3. Hirano M, Emmanuele V, Quinzii CM. Emerging therapies for mitochondrial diseases. Essays Biochem, 2018; 62: 467-481. doi: 10.1042/EBC20170114. PMID: 29980632; PMCID: PMC6104515. 4. Quijada-Fraile P, O’Callaghan M, Martín-Hernández E, Montero R,

Garcia-Cazorla À et al. Follow-up of folinic acid supplementation for patients with cerebral folate deficiency and Kearns-Sayre syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 217. doi: 10.1186/s13023-014-0217-2. PMID: 25539952; PMCID: PMC4302586.

242 243