y muerte. También se objetiva disfunción autonómica con aumento de la actividad simpática: hipertensión, taquicardia y sudoración. La hiponatremia es característica de la CAP así como ligera elevación de transaminasas. Coexisten también síntomas psiquiátricos como ansiedad, agitación, depresión, psicosis aguda, manía, alucinaciones, convulsiones, encefalopatía incluso coma. Las lesiones cutáneas nunca aparecen en la PAI pero pueden ser la única manifestación de la CPA en pacientes con PV y CPH. Para el diagnóstico en fase aguda, nos será de gran ayuda primero una sospecha clínica (mujer de mediana edad, dolor abdominal, hiponatremia y síntomas disautonómicos como claves).
La Porfiria de Doss se trata de una entidad poco frecuente, se han descritos unos pocos casos a nivel mundial, causada por el déficit de ALA- deshidratasa. La actividad de esta enzima puede alterarse en la intoxicación por plomo, por lo que también se la conoce como Plumboporfiria; y en pacientes con Tirosinemia tipo I. Los pacientes tienen crisis recurrentes y severas de tipo neurovisceral que pueden comprometer su vida. Dado el nivel en el que se encuentra el déficit, se acumula gran cantidad de ALA que se elimina por la orina, con PBG normal.
La Coproporfiria Hereditaria (CPH) y la Porfiria Variegata (PV) se presentan con crisis agudas que incluyen síntomas neurológicos similares a la PAI y al mismo tiempo presentan lesiones cutáneas agudas en la piel expuesta al sol similares a las encontradas en las porfirias cutáneas. Durante las crisis, van a excretar grandes
cantidades de ALA y PBG, estando las coproporfirinas elevadas en ambas además de la protoporfirina fecal en la Porfiria Variegata. Se diferencian por el barrido espectrofluorimétrico del plasma y por el perfil de porfirinas en heces.
2. Porfirias cutáneas ampollosas
Las porfirias cutáneas ampollosas se presentan con eritema, escoriaciones, erosiones, cambios en la pigmentación de la piel e incluso ampollas en las zonas fotoexpuestas. De éstas, la Porfiria Cutánea Tarda (PCT) es el prototipo y la más frecuente. También se presentan así la Porfiria Variegata, la Porfiria Hepatoeritropoyética (muy infrecuente), la Porfiria Eritropoyética Congénita (muy infrecuente) y la Coproporfiria Hereditaria. En la PCT, los síntomas se inician generalmente en la edad adulta y suele asociarse a alcoholismo y/o a hepatopatía vírica crónica. En los enfermos en programa de hemodiálisis puede presentarse una clínica de porfiria cutánea tarda conocida como pseudoporfiria, puesto que las uroporfirinas no pasan la membrana de filtración. En la PCT existe en la cara una hiperpigmentación difusa que no se relaciona necesariamente con la aparición de lesiones vesiculoampollosas. Además asocian hipertricosis, especialmente en áreas frontotemporales, mejillas, cejas y pabellones auriculares.
La HEP se considera la forma homocigota de la PCT con un cuadro clínico que comienza antes de los 2 años de la vida con la aparición de orina oscura y clínica de porfiria cutánea tarda mutilante. La PEC o Síndrome de Günter comienza en los primeros años de la vida y el cuadro clínico está constituido por un síndrome cutáneo caracterizado por fotosensibilidad severa y un síndrome hematológico con anemia hemolítica debido a una vida más corta del hematíe por fotohemólisis, plaquetopenia y esplenomegalia. En este síndrome además es característica la eritrodoncia, así como lesiones cutáneas ampollosas fluorecentes, con cicatrices atróficas, hiperpigmentación e hipertricosis.
Para el diagnóstico de las porfirias cutáneas, se debe realizar determinación de porfirinas en plasma y orina. Una vez se demuestren niveles elevados de porfirinas en plasma, se debe llevar a cabo la determinación de precursores y porfirinas fraccionadas para tipificar el subtipo que padece el paciente. En la PCT los niveles de porfirinas se encuentran elevados de forma crónica.
El tratamiento de la PCT consiste en flebotomías incluso si la siderema es normal o mínimamente elevada (extraer 350 – 500cc semanalmente hasta normalizar niveles de ferritina), hidroxicloroquina a dosis bajas (100 – 200 mg dos veces a la semana), reducir la exposición solar y tratamiento de las comorbilidades más frecuentes (hepatopatía crónica, VHC).
En el caso de las porfirias más graves e infrecuentes, la transfusión de hematíes, esplenectomía e incluso el trasplante hepático o de médula ósea en el caso del Síndrome de Günter son opciones de tratamiento utilizadas.
1. Porfirias agudas fotosensibles no ampollosas
La presentación como brotes de fotosensibilidad, con dolor, eritema y edema que dura varios días, sin ampollas ni erosiones, que va dejando una piel curtida a largo plazo se da en las protoporfirias. La Protoporfiria Eritropoyética (PPE) es la más característica, siendo también la forma de presentación de la Protoporfiria Ligada al X. La PPE Es el tercer tipo de porfiria más frecuentes tras la PAI y la PCT, y es la más frecuente en niños. Los pacientes afectos tienen el riesgo de desarrollar insuficiencia hepática progresiva, así como un aumento en el riesgo de presentar litiasis biliares.
Para el diagnóstico de esta entidad, es necesario iniciar el estudio determinando las porfirias totales eritrocitarias. Si el total está elevado, se deberán determinar las porfirinas fraccionadas eritrocitarias para distinguir entre PPE y PLX según la proporción de protoporfirina ligada a Zinc, más elevada en el tipo PLX. También es posible determinar la actividad de la ferroquelatasa, que estará disminuida en el caso de la PPE. (Ver cuadro resumen) El tratamiento de este tipo de porfirias consiste en protección solar para prevenir las crisis cutáneas, así como el uso de
betacaroteno (se administra a la dosis de 180 a 300 mg día durante semanas).
El alfamelanotide (análogo de la hormona estimulante de melanocitos) se utiliza como prevención de las crisis. Se implanta una varilla de 16 mg cada 2 meses. Se recomienda un máximo de 4 implantes al año según las necesidades de exposición solar. En caso de insuficiencia hepática evolucionada los pacientes pueden ser propuestos para trasplante.
DIAGNÓSTICO
Como ya se ha comentado, la síntesis del grupo Hemo se realiza mediante una secuencia de ocho reacciones químicas catalizadas por ocho enzimas diferentes. El déficit parcial o total de estas enzimas van a dar lugar a los distintos tipos de porfirias. Cada enfermedad está asociada al aumento y acumulación de alguno de los intermediarios de la vía metabólica siendo este incremento el responsable de la clínica de la enfermedad.
Siguiendo este razonamiento, el diagnóstico de las porfirias consta de tres etapas:
1. En la primera etapa, se debe evidenciar cualitativamente la presencia de acúmulo de precursores y porfirinas en sangre, orina y heces.
2. En la segunda etapa, debemos cuantificar este aumento de metabolitos.
3. En la última etapa, debemos estudiar el gen causante mediante técnicas moleculares.
Primera Etapa: con ella diagnosticaremos la existencia de una Porfiria.
- Orina: la inspección de la orina del paciente, que presenta una coloración más oscura y que se oscurece más bajo la luz nos orienta hacia el diagnóstico. También se debe realizar el Test de Hoesch en el que ponemos en contacto un reactante (reactivo de Erlich) con la orina del paciente y vemos como, en caso positivo, se produce una coloración rosada en la mezcla. EL Test de Hoesch debe estar disponible en todos los servicios de Urgencias de los hospitales. - Sangre: se deben cuantificar las porfirinas totales y realizar un
barrido espectrofluorimétrico del plasma. El pico de emisión al paso de la luz es diferente en cada porfiria siendo los más característicos los picos a longitud de onda a 626 nm para la PV y 621 nm para la PAI.
- Heces: cuantificación de porfirinas totales en una muestra de heces. Segunda Etapa: en ella diferenciaremos los tipos de Porfiria. - Análisis de precursores: en una muestra de orina de 24 horas
solicitaremos cuantificación de ALA y PBG - Análisis de porfirinas:
▪ Orina: determinación de uroporfirina y coproporfirina en muestra de 24 horas.
▪ Sangre: determinación de uroporfirina, coproporfirina y protoporfirina
▪ Heces: determinación de uroporfirina, coproporfirina y protoporfirina en heces de una sola deposición.
Todas las muestras deben estar refrigeradas y protegidas de la luz en el transporte y enviadas al laboratorio de referencia. Tercera Etapa: Generalmente el estudio genético se solicita para apoyarnos a realizar el diagnóstico cuando las manifestaciones clínicas o los resultados analíticos no indican exactamente un tipo concreto de porfiria. El estudio molecular requiere el empleo de técnicas de aislamiento de DNA genómico en sangre periférica, seguido de PCR para amplificar la muestra y secuenciación del gen. Deben ser enviadas a su laboratorio de referencia.
En Resumen ( ver tabla 2)
Test bioquímicos
*Orina: ALA, PBG y porfirinas totales como criterio mínimo. *Heces: Porfirinas totales como criterio mínimo.
*Eritrocitos: Porfirinas totales como criterio mínimo. Determinación de protoporfirina libre.
*Plasma: Realización del barrido espectrofluorimétrico como criterio mínimo.
Test enzimáticos *PBG-deaminasa
*Otras enzimas según la prevalencia del tipo de Porfirias de la zona de referencia( Protoporfobilinogeno oxidasa para la PV y Coproporfobilinogeno oxidasa para CPH, aunque no se suelen determinar en la practica clínica diaria ni en la mayoría de centros).
Test moleculares
+HMBS-gene (Hidroximetilbilano sintasa/PBG-deaminasa). +CPOX-gene (Coproporfirinógeno oxidasa).
+PPOX-gene (Protoporfirinógeno oxidasa).
TRATAMIENTO de CRISIS de PORFIRIAS HEPATICAS AGUDAS En el manejo de los pacientes con CAP pueden considerarse los siguientes aspectos: prevención, supresión de los desencadenantes, medidas generales, tratamiento específico y alivio de los síntomas. Ciertos pacientes presentan ataques frecuentes y recurrentes, siendo eventualmente subsidiarios de tratamientos destinados a evitarlos.
Supresión de factores desencadenantes: En la mayoría de los pacientes el defecto genético no es de por sí una causa suficiente como para desencadenar una CPA, por lo que son necesarios factores precipitantes para iniciarla. Los precipitantes que se conocen son:
▪ Fármacos: los fármacos son los factores implicados con más frecuencia como precipitantes de crisis agudas. En el siguiente enlace web se puede consultar fácilmente el riesgo de desencadenar crisis de los fármacos existentes:http://www. drugs-porphyria.org
▪ Factores Nutricionales: la reducción de la ingesta calórica es uno de los factores que contribuye a la aparición de una CPA. EL ayuno y la hipoglucemia, son activadores de algunas enzimas de la cadena de síntesis del grupo Hemo, por lo que se recomienda
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