178 179ENFERMEDAD DE FABRY

Miguel Ángel Barba Romero

Servicio de Medicina Interna. Complejo Hospitalario y Universitario de Albacete

INTRODUCCIÓN

Definición: la enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad por depósito lisosómico de esfingolípidos, de transmisión ligada al cromosoma X, originada por la actividad deficiente de la enzima lisosómica α-galactosidasa A (GLA). La ausencia de actividad, o una actividad deficiente de la enzima, conduce a la acumulación de su principal substrato, la globotriaosilceramida (Gb3), y otros glicoesfingolípidos relacionados fundamentalmente su forma deacetilada (liso-Gb3 o globotriaosilesfingosina), en el plasma y los lisosomas de los vasos y prácticamente todos los tejidos y órganos. El depósito de Gb3 provoca un aumento del tamaño de las células y disfunción en las mismas. Este depósito excesivo de lípidos, y la reacción bioquímica y celular que conlleva, se pueden manifestar clínicamente bien como hipertrofia de algunos órganos, por ejemplo, el corazón, o bien por una disfunción que finalmente origina insuficiencia orgánica en otros, como sucede con el riñón.

Epidemiología: la incidencia y prevalencia de la EF siguen sin conocerse con exactitud. La existencia de formas clínicas atípicas, en ocasiones simuladoras de otros procesos patológicos, conlleva una elevada proporción de diagnósticos iniciales erróneos. Además, existen variantes oligosintomáticas generalmente de

diagnóstico tardío. Publicaciones previas basadas en nuestro entorno geográfico habían descrito una incidencia de 1 caso por aproximadamente cada 500.000 habitantes. Debido al desarrollo y disponibilidad de nuevos métodos de análisis de la actividad de la GLA, fáciles de usar y de menor coste, en algunos trabajos más recientes se obtienen prevalencias de hasta 1 caso por alrededor de 1.600 recién nacidos varones, con un predominio de mutaciones responsables de formas de inicio tardío de la enfermedad.

FISIOPATOLOGÍA

Aspectos genéticos: a diferencia de otras enfermedades de depósito lisosómico, cuyo modo de herencia es autonómico recesivo, la EF y la enfermedad de Hunter (mucopolisacaridois tipo II), se trasmiten ligadas al cromosoma X. La transmisión de dichos trastornos implica que todos los varones enfermos (hemicigotos) transmitirán el gen defectuoso a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos. Así mismo, las mujeres que porten un cromosoma X afectado (heterocigotas) tienen en cada gestación un 25% de probabilidad de transmitir el gen mutado a su descendencia, con independencia del sexo de esta. La enzima GLA, se codifica por un único gen (gen GLA) que se halla alojado en el brazo largo del cromosoma X, localizado en Xq22.1-22.3. El gen GLA se compone de 7 exones, que comprenden 12.436 pares de bases. Se han registrado más de 800 mutaciones diferentes de dicho gen en la Human Genetic Mutation Database, la mayoría de las cuales son mutaciones “privadas” o particulares de una familia, predominando las mutaciones de sentido erróneo de lectura (missense) o sin sentido (nonsense).

CAPÍTULO 18

Aspectos enzimáticos: la amplia distribución visceral del depósito de Gb3 en la EF condiciona una afectación multisistémica. Los varones hemicigotos (y algunas mujeres heterocigotas) expresan una actividad enzimática extremadamente baja, en muchas ocasiones prácticamente nula, y es en ellos donde plenamente se expresa el fenotipo denominado “clásico” de la enfermedad, con manifestaciones clínicas que comienzan en la infancia o al inicio de la. Los marcadores clínicos más específicos de dicho fenotipo son el dolor neuropático, los angioqueratomas cutáneos y la córnea verticillata, con el desarrollo posterior de otras manifestaciones como una miocardiopatía, alteraciones del ritmo cardíaco, insuficiencia renal progresiva e ictus, principalmente. CLÍNICA

Neuropatía dolorosa

Se han descrito diversos tipos de cuadros dolorosos en los pacientes con una EF. Unos son accesos de dolor episódico, intenso y urente, de minutos, horas e incluso días de duración. Dichos episodios se inician en las regiones más distales de las extremidades y en ocasiones el dolor se irradia proximalmente. Son las denominadas “crisis de Fabry”. Estas crisis generalmente se desencadenan por el ejercicio, el cansancio, el estrés emocional o cambios rápidos en la temperatura y humedad ambientales. Así mismo, pueden acompañarse de fiebre (síntoma frecuente en estos pacientes, de carácter recurrente e irregular, con mayor prevalencia en la infancia y adolescencia) y artralgias, lo que explica que puedan fácilmente confundirse con manifestaciones de otras enfermedades reumáticas o del tejido conectivo. La frecuencia y severidad de las crisis tienden a disminuir con la edad.

En otras ocasiones, el dolor es continuo, sordo y lacerante, sin accesos o crisis. Junto al dolor los pacientes pueden presentar un cuadro más o menos persistente de parestesias, descritas como quemazón o pinchazos, localizadas preferentemente en las manos y los pies, denominadas acroparestesias.

Lesiones en piel y anejos

El signo más precoz que puede hallarse en la exploración física de un paciente con una EF son las clásicas lesiones cutáneas, denominadas angioqueratomas. Dichas lesiones aparecen en la niñez o en los primeros años de la adolescencia y suelen aumentar en número y tamaño con la edad. Consisten en pequeñas angiectasias de color rojo oscuro o azulado, ocasionadas por el depósito de Gb3 en el endotelio de los vasos dérmicos, en ocasiones con discreta hiperqueratosis asociada. Pueden encontrarse de manera aislada o bien en agregados, localizados preferentemente en la región inferior del tronco, nalgas y zona genital (por lo que a veces pueden pasar desapercibidas tanto para el paciente como para el médico), aunque también pueden observarse en mucosas. Así mismo, la anhidrosis o hipohidrosis es un hallazgo precoz y casi constante en estos pacientes, originando intolerancia al ejercicio o a los ambientes calurosos. Manifestaciones renales

Previo al desarrollo de la terapia de sustitución enzimática (TSE), la afectación renal en la EF era la primera causa de mortalidad en estos pacientes. Durante la infancia y la adolescencia pueden observarse en el sedimento urinario cilindros, micro hematuria y lipiduria, con los típicos glóbulos lipídicos con refringencia

en “Cruz de Malta” bajo luz polarizada. Con posterioridad aparecen microalbuminuria, alteraciones en la capacidad de concentración de la orina, proteinuria y una alteración en la capacidad de secreción y reabsorción tubular, que en ocasiones genera un síndrome de Fanconi. De manera ocasional se observa una resistencia tubular a la vasopresina que origina un cuadro de diabetes insípida nefrogénica. Sin tratamiento específico el deterioro gradual del filtrado glomerular aparece generalmente entre la tercera y la quinta décadas de la vida, secundario a fenómenos de fibrosis y esclerosis glomerular, junto con atrofia tubular, lo que desemboca en una insuficiencia renal terminal que requiere tratamiento sustitutivo con hemodiálisis o trasplante renal. La magnitud de la proteinuria que presentan los pacientes se correlaciona con la progresión de la nefropatía.

Manifestaciones cardíacas

La miocardiopatía en la EF es clásicamente más de carácter hipertrófico que restrictivo. En los estadios iniciales se observa un remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo, lo que ocasiona una disfunción diastólica leve. Con posterioridad irá progresando a una hipertrofia concéntrica (de predominio septal y en la pared posterior), que finalmente conduce a una disfunción, tanto sistólica como diastólica. En los estadios iniciales de la afectación cardiaca, los estudios realizados con la técnica de doppler tisular pueden poner de manifiesto alteraciones en las velocidades de contracción y relajación dentro de la fibra muscular miocárdica. Dichos hallazgos se observan mucho antes del desarrollo de la alteración estructural, por lo que en el momento actual son considerados un marcador precoz del desarrollo de la

miocardiopatía. Así mismo las nuevas técnicas de imagen de RMN cardíaca basadas en técnicas de T-1 mapping pueden valorar el contenido lipídico en el miocardio dando información de manera precoz de la evolución de la miocardiopatía, antes del desarrollo irreversible de áreas fibróticas.

Los pacientes pueden presentar clínica de disnea, palpitaciones o dolor torácico anginoso, bien por vaso espasmo o por enfermedad oclusiva coronaria. El engrosamiento y distorsión del aparato valvular origina en adultos insuficiencia valvular, de manera especial en la válvula aórtica, aunque generalmente con escasa repercusión clínica. La complicación más grave que pueden presentar los pacientes son las arritmias secundarias a la infiltración por Gb3 del tejido de conducción. El acortamiento del intervalo PR del electrocardiograma es considerado como uno de los signos precoces de dicha infiltración, y se ha relacionado con el desarrollo de taquiarritmias y muerte súbita de los pacientes. Se han descrito todo tipo de trastornos del ritmo en los pacientes con una EF, como bloqueos auriculo-ventriculares, bloqueos de rama, fibrilación auricular, taquicardias supra ventriculares y ventriculares. Así mismo, es frecuente, además, encontrar en los pacientes con una EF una hipertensión arterial, con datos de mal control de cifras de tensión arterial hasta en la mitad de los pacientes.

Afectación cerebrovascular

Los pacientes con una EF presentan ictus y accidentes isquémicos transitorios con una frecuencia superior a la de la población general, con una predilección por la afectación de los territorios

vasculares posteriores. Así mismo, la EF puede ser la causa subyacente en los pacientes que presentan un accidente cerebrovascular criptogenético, sobre todo en los más jóvenes, con una frecuencia mayor de la esperada.

Tanto la miocardiopatía, con la predisposición a arritmias como potencial fuente de émbolos, como la afectación preferente de los pequeños vasos intracraneales, están involucrados en la patogenia de dichos episodios. Además, pueden jugar un papel importante la disfunción endotelial y el estatus procoagulante observado en algunos pacientes. Se ha observado con frecuencia en estos pacientes la existencia de una arteriopatía con dilatación y tortuosidad de los vasos del territorio vertebro-basilar, acompañándose de alteraciones regionales en la perfusión intracraneal.

Los estudios de imagen (Resonancia Nuclear Magnética –RNM-) realizados a los pacientes con una EF ponen de manifiesto una variedad de lesiones, incluso en pacientes sin clínica de episodios vasculares, que progresan con la edad. Se han descrito lesiones en la sustancia blanca periventricular, microhemorragias, infartos corticales e infartos lacunares profundos tanto en la sustancia gris como en la blanca. Todo ello explica la variada clínica que pueden expresar los pacientes, desde sintomatología focal, con patrón variable de evolución temporal, como la existencia de crisis convulsivas, e incluso el desarrollo en su evolución de una franca encefalopatía vascular con aparición de trastornos cognitivos de distinta gravedad.

Manifestaciones en el aparato digestivo

Las manifestaciones gastrointestinales son frecuentes ya

desde la infancia, aunque generalmente infravaloradas. Se atribuyen al depósito de glicoesfingolípidos en los ganglios del sistema nervioso autónomo, mucosa del intestino delgado, plexos mientéricos y vasos mesentéricos. Recientemente se está comenzando a explorar el papel de la liso-Gb3 sobre la microbiota de los pacientes con una EF y su participación en sus manifestaciones no solo digestivas sino también sistémicas. Los pacientes suelen aquejar molestias de plenitud posprandial con saciedad precoz (más frecuente en adultos), o bien cuadros de dolor abdominal cólico, junto con nauseas, vómitos y despeños diarreicos ocasionales (más frecuentes en niños). Todo ello conduce con no poca frecuencia a hiporexia, baja ingesta y problemas nutricionales.

Afectación ocular

El examen oftalmológico con lámpara de hendidura pone de manifiesto la típica queratopatía secundaria al depósito de Gb3 en las células del epitelio basal, denominada córnea verticillata, que no produce alteraciones en la visión y que puede encontrarse tanto en varones hemicigotos como en mujeres heterocigotas, lo que puede facilitar la identificación de éstas. Así mismo, en los varones hemicigotos puede observarse una típica catarata subcapsular posterior (“catarata de Fabry”), considerada como patognomónica. También se ha descrito en estos pacientes una tortuosidad vascular tanto en los vasos de la retina como conjuntivales, cuya presencia parece correlacionarse con una afectación más severa de la enfermedad.

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