262 263 Corazón (25-96%): el amiloide puede infiltrar cualquier estructura

cardiaca incluyendo el miocardio auricular y ventricular, el sistema de conducción, las válvulas y el lecho vascular. En el miocardio produce hipertrofia ventricular concéntrica (20% es asimétrica) con una clásica disfunción diastólica que se hace intratable en fases avanzadas hasta claudicar en disfunción sistólica. La afectación del sistema de conducción provoca arritmias, preferentemente bloqueos de conducción, haciéndose necesario con frecuencia implantar un marcapasos. El daño valvular significativo y la isquemia coronaria son raros. - Aparato Digestivo (60-80%): la marcada disautonomía provoca

alteraciones de la motilidad gastrointestinal, con predominio de la diarrea, en ocasiones muy limitante para el paciente, y el estreñimiento, que pueden ser alternantes. También pueden aparecer gastroparesia, vómitos matutinos y pérdida progresiva de peso. En fases avanzadas son evidentes la malabsorción y la desnutrición de los pacientes.

- Riñón (20%): se comporta como una clásica amiloidosis con aparición de proteinuria que puede alcanzar rango nefrótico y posterior deterioro de la función renal, más propio de fase muy evolucionada. La alteración del índice microalbúmina/creatinina puede ser el primer signo precoz de la presencia de amiloidosis renal.

- Sistema Genitourinario (60-80%): están descritas dificultad para la micción (vejiga neurógena), disfunción eréctil, eyaculación retrógrada y dispareunia atribuida a sequedad vaginal, todo ello en relación con disautonomía.

- Afectación ocular (17-20%): muy característica por la síntesis retiniana de TTR. El depósito amiloideo puede afectar tanto al polo anterior como al posterior, siendo posible la existencia de queratoconjuntivitis seca, cataratas, glaucoma, defectos en la motilidad y morfología pupilar (pupila en “iris festoneado”) y, de forma más típica, depósitos a nivel vítreo que ocasionan alteración del campo visual y en algunos casos desprendimiento de retina por tracción. Todo ello puede conducir inexorablementea la ceguera del paciente.

Debe sospecharse, por tanto, ante un cuadro de neuropatía sensitiva motora progresiva ascendente y simétrica, si además presenta uno o varios de los siguientes: antecedentes familiares, disfunción autonómica precoz, clínica gastrointestinal o urogenital, pérdida de peso variable, clínica cardiológica (HVI, arritmias, bloqueos o miocardiopatía), anomalías renales y/o anomalías oculares. Recordar que a veces existe solo afectación cardiaca como inicio de los síntomas sobre todo en pacientes de edad más avanzada.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la AhTTR constituye un reto clínico para el internista, especialmente en pacientes fuera de foco endémico, donde la demora diagnóstica alcanza por término medio unos

3 años. El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras polineuropatías axonales tales como: tóxico-metabólicas (diabetes mellitus, hipotiroidismo, porfiria, alcohol, déficit de vitamina B12, hepatopatía crónica, urémica, metales pesados), farmacológicas, por enfermedades de depósito (Fabry), disinmunes (celiaquía, Sjögren, CBP), por otras amiloidosis (primaria y senil sobre todo), infecciosas (lepra, VIH, sífilis.. ), paraneoplásicas y polineuropatías con presentación atípica (Charcot-Marie-Tooth, CIPD).

El diagnóstico de la enfermedad se basa en:

1. Pruebas diagnósticas dirigidas a valorar la afectación de los distintos sistemas, fundamentalmente: el electroneurograma que debe presentar un patrón de polineuropatía axonal. Conviene recordar que puede ser normal en estadios iniciales y que en estos casos debe recurrirse a los estudios de fibra fina, tales como QST (Quantitative Sensory Testing), sudoscan y valoración de intervalo R-R, más subjetivos y no disponibles en todos los centros.

La gammagrafía con Tecnecio, la ecocardiografía y la RMN cardíaca permiten establecer si existe depósito de amiloide en el corazón. Otras exploraciones y técnicas de imagen pueden complementar el estudio más específicamente.

2. Test genético: Mediante la secuenciación completa del gen de la TTR se establece la presencia de la mutación responsable. El test genético es obligatorio para confirmar el diagnóstico. 3. Biopsia. Demostración del depósito de amiloide (técnicas de

inmunohistoquímica con la clásica tinción Rojo Congo positivo

con birrefringencia verde manzana bajo la luz polarizada o de espectrometría de masas). El depósito de amiloide suele ser parcheado, de forma que con frecuencia hay falsos negativos sin poder excluirse por tanto que realmente los haya. Las biopsias más rentables son de grasa subcutánea abdominal y de glándulas salivares por su accesibilidad y por ser las menos cruentas.

Por tanto, si existen datos que apoyen la sospecha clínica se solicitará un estudio genético. Una vez confirmada la mutación de la TTR se procederá a la confirmación con biopsia del depósito de amiloide, que solo será necesaria en caso de que el paciente no pertenezca a un área endémica. En caso de pertenecer a área endémica, los datos clínicos y la presencia de la mutación de la TTR son suficientes para diagnosticar al paciente de AhTTR. Por otra parte, la identificación de portadores asintomáticos mediante estudio genético (screening familiar) es esencial para el diagnóstico precoz y el diagnóstico precoz es esencial para garantizar una intervención más temprana, que posiblemente podría atenuar la degeneración neurológica.

TRATAMIENTO

Se hace imprescindible realizar un diagnóstico lo más precoz posible, ya que los tratamientos con las que contamos solo sirven para enlentecer el progreso o estabilizar la enfermedad, no para la regresión de los síntomas. El tratamiento de a AhTTR está enfocado hacia dos vertientes:

1. Tratamiento sintomático, para controlar los síntomas de la enfermedad. El dolor neuropático y las disestesias se tratan

con duloxetina, pregabalina, gabapentina, o amitriptilina, con resultados variables. Las alteraciones motoras precisan de fisioterapia, ayudas para la deambulación e intervención quirúrgica en el caso del túnel carpiano. Midodrina y fludrocortisona, así como soporte hídrico pueden mejorar el ortostatismo. La disfunción diastólica, la insuficiencia cardíaca y las arritmias pueden tratarse con IECA, betabloqueantes y diuréticos, siempre con precaución por el riesgo de hipotensión en estos pacientes; calcioantagonistas y digoxina pueden acumularse en el miocardio y deben evitarse. La diarrea, el estreñimiento y otros trastornos de motilidad se tratan con los fármacos habituales como loperamida y codeína, lactulosa y procinéticos, respectivamente, así como medidas dietéticas dirigidas a evitar malabsorción y trastornos hidroelectrolíticos. A nivel renal en fases avanzadas puede precisar hemodiálisis e incluso trasplante de órgano. La vejiga neurógena precisará sondaje intermitente o permanente y la disfunción eréctil responde a prostaglandinas de administración local e inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafilo). La afectación ocular precisará de tratamiento quirúrgico, en ocasiones repetido (trabeculectomías y vitrectomías).

2. Tratamiento específico de la enfermedad, dirigido a controlar la síntesis, desestabilización y depósito de la TTR en los tejidos. Desde los años 90 se establece el trasplante hepático como terapia para retirar la TTR mutada, 95% sintetizada en este órgano. Ha demostrado aumentar la supervivencia y retrasar la progresión de la enfermedad, con resultados variables según tipo de mutación y el estadio de la AhTTR. En 2012 se aprueba el primer fármaco para la enfermedad,

tafamidis, estabilizador oral de la molécula de TTR que evita su descomposición en monómeros. El ensayo pivotal demostró su eficacia en polineuropatía, con buen perfil de seguridad. En 2018 el ensayo ATTR-ACT ha evidenciado su eficacia también en cardiopatía amiloidea, reduciendo la mortalidad y las hospitalizaciones de causa cardiovascular. En ese mismo año, se aprueban dos fármacos para la polineuropatía que inhiben la síntesis hepática de TTR (silenciadores génicos): patisiran, ARN interferente (siRNA) de administración intravenosa, e inotersen, oligonucleótido antisentido (ASO) de administración subcutánea. Ambos fármacos han demostrado eficacia en reducir la progresión de la polineuropatía estadios I y II y análisis post hoc revelan resultados favorables en la cardiopatía.

La eliminación de los depósitos tisulares de amiloide se ha intentado mediante combinaciones de doxiciclina y sales biliares (ácido tauroursodeoxicólico o TUDCA) así como con anticuerpos monoclonales frente a TTR y proteína sérica del amiloide, con resultados hasta la fecha poco satisfactorios. No existe tratamiento aprobado en estadio III, limitado a manejo paliativo. Afortunadamente están en marcha ensayos clínicos con nuevos estabilizadores, como AG10, y silenciadores génicos de segunda generación, como vutrisiran y AKCEA-TTR-LRX, que se espera muestren resultados positivos tanto en polineuropatía como en cardiopatía.

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