El factor de necrosis tumoral alfa (TNF--α: tumor necrosis factor alpha) es una citocina de 17 kDa producida por un amplio rango de células, incluidas las células mieloides (monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos). El TNF--α se une a dos receptores específicos: al receptor TNF tipo I (TNFR1, también lla- mado p55--TNFR) y al receptor TNF tipo II (TNFRII o p75--TNFR), que están también expresados en muchas células y tejidos, y a partir de los cuales se inician
las señales intracelulares.5
Además de los efectos mencionados comunes a todas las citocinas proinflama- torias, el TNF--α favorece el reclutamiento de células inmunitarias a los sitios de inflamación e infección mediante la inducción de moléculas de adhesión y de quimiocinas (moléculas que intervienen en la atracción y activación de leucoci- tos), e induce la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda que, junto con IL--1, son las citocinas pirogénicas.
El TNF--α tiene una función fundamental en la inflamación y en la respuesta del organismo ante la invasión microbiana, pero puede generar efectos tóxicos, como inestabilidad hemodinámica (al disminuir la resistencia vascular, provocar
71 Citocinas como mediadores hormonales
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“goteo” capilar y depresión miocárdica),6fiebre, diarrea, activación de la coagu-
lación, hipoglucemia tardía, inducción de estado catabólico, neurotoxicidad y trastornos renales y hepáticos, fenómenos asociados con el desarrollo del síndro- me de sepsis y disfunción multiorgánica. El efecto letal de TNF--α es incremen- tado en forma sinérgica por la IL--1, IFN--γ y el lipopolisacárido bacteriano (LPS o endotoxina).
El hecho de que la infusión de TNF--α en animales reproduce los síntomas y signos de la sepsis, que la administración de anticuerpos anti--TNF protegía a los animales contra la sepsis producida por diferentes toxinas bacterianas y que las elevadas concentraciones de TNF fueron detectadas en la circulación de pacien-
tes con sepsis7sirvió de base para la utilización del tratamiento adyuvante con
anti--TNF en la sepsis y el choque séptico. Se han realizado ocho estudios clínicos con anticuerpos monoclonales anti--TNF en más de 6 000 pacientes con sepsis grave y choque séptico. En estos estudios no se encontró una diferencia significa- tiva en la mortalidad entre los pacientes tratados con el anticuerpo anti--TNF o
con placebo.8
Interleucina 1
La familia de genes de la interleucina 1 (IL--1) comprende siete genes, de los cua- les tres han sido muy estudiados por su relación con la sepsis y la inflamación en los seres humanos. Son la IL--1α y la IL--1β, agonistas con efectos proinflamato- rios, y el antagonista del receptor de IL--1 (IL--1ra) con efectos antiinflamatorios por competir con la IL--1 por unirse al receptor.
La enzima convertidora de IL--1β (ICE), o caspasa--1, es la enzima requerida para la maduración del precursor de IL--1β de 30 kDa biológicamente inactivo
a la forma madura de 17 kDa.9La IL--1β es una citocina secretada, cuyas acciones
se superponen a las del TNF--α,10que administrada en animales de experimenta-
ción induce un cuadro de choque. La IL--1β también se ha encontrado en el plas-
ma de pacientes sépticos, aunque los resultados son contradictorios.11
Gracias al efecto antagonista de la IL--1ra se planteó su utilización clínica para bloquear los efectos de la IL--1, para lo cual se realizaron tres estudios. El primero de ellos, fase II, mostró resultados satisfactorios al reducir la mortalidad, pero los dos estudios clínicos posteriores no pudieron confirmar los efectos benéficos de la administración de IL--1 para el tratamiento de la sepsis grave y el choque sépti- co; incluso el último de ellos tuvo que ser suspendido antes de que finalizara, de-
bido a su futilidad.12
Interleucina 6
La interleucina 6 (IL--6) se considera un prototipo de citocina proinflamatoria, por el hecho de que se secreta en cantidades importantes, junto con el TNF--α y
la IL--1, después de la exposición a LPS. Sin embargo, a diferencia de las otras citocinas proinflamatorias, no incrementa la expresión de otras moléculas proin- flamatorias y su administración en animales de experimentación, aun en altas do- sis, no ocasiona choque.
Induce la secreción de proteínas de fase activa y puede inhibir la producción
de TNF--α e IL--1,13por lo que se puede considerar una citocina con efectos proin-
flamatorios y antiinflamatorios.14
Es un marcador de inflamación sistémica, por lo que se utiliza en la práctica clínica como marcador de sepsis.
Interleucina 8 y quimiocinas
Uno de los factores fundamentales que contribuyen al proceso inflamatorio y a la génesis de la sepsis es el reclutamiento de leucocitos en el sitio de la inflama- ción. Este reclutamiento se produce en respuesta a la producción de quimiocinas, que favorecen la infiltración de células inflamatorias que contribuyen a la pérdida de la integridad de los tejidos. Las quimiocinas representan una familia de más de 40 miembros, entre los cuales se destaca la interleucina 8 (IL--8). Durante la sepsis se detecta una concentración importante de IL--8, no sólo como citocina
libre sino también cono una forma asociada con células.15De manera similar, otra
quimiocina, la proteína quimioatractiva de monocitos--1, (MCP--1) contribuye al
reclutamiento de macrófagos en los tejidos.16
La activación de las quimiocinas es fundamental como mecanismo de defensa ante la infección. Su bloqueo en modelos de sepsis aumenta la mortalidad, pero el exceso de actividad de los leucocitos también es deletéreo, por la posibilidad de producir daño tisular.
Otras citocinas proinflamatorias
Mencionar el efecto de todas las citocinas con efectos proinflamatorios excedería la extensión de este capítulo, pero hay que citar la importancia de la acción del IFN--γ, de las interleucinas IL--12, IL--16, IL--17 e IL--18 y del factor inhibidor
de la migración de macrófagos--1 (MIF--1).17