Validación del procedimiento de limpieza de los equipos en el área de cefalosporínicos en la fabricación de cápsulas de cefalexina”

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. Y. BI. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS. IA. EQUIPOS EN EL ÁREA DE CEFALOSPORÍNICOS EN LA. FA. RM. AC. FABRICACIÓN DE CÁPSULAS DE CEFALEXINA”. DE. INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES. DE QUÍMICO FARMACÉUTICO. BI BL. IO. TE. CA. PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL. AUTOR: Br. VARGAS MARQUINA, PABLO ROBERTO. ASESOR:. Dr. PIMINCHUMO CARRANZA, RAMÓN. TRUJILLO – PERÚ 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. O. Q. UI M. IC A. Agradecimientos:. IA. Y. A Dios:. RM. AC. Gracias por guiar mi camino. FA. y permitir que mis metas sean logradas.. DE. Gracias por el inmenso amor que me tienes,. por el regalo de la vida.. BI BL. IO. TE. CA. por tus bendiciones y. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres Agustina Marquina y Pablo Vargas, desde lo más profundo de mi corazón. UI M. IC A. mil gracias por su comprensión,. Q. por sus sabios consejos y. BI. O. por su ayuda incondicional para. IA. Y. hacer realidad uno de mis mas hermosos sueños,. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. El ser profesional.. A mi hermano Miguel, Por su constante apoyo, comprensión y entusiasmo, y por ser mi mejor amigo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FA. Un sincero agradecimiento al. CA. DE. Dr. Ramón Piminchumo Carranza. TE. por su generosa dirección, asesoramiento y. BI BL. IO. dedicación en la realización del presente trabajo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Y. Al Laboratorio Farmacéutico IQFARMA S.A.. AC. IA. por las facilidades brindadas para. FA. RM. la realización del. BI BL. IO. TE. CA. DE. presente trabajo.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO EVALUADOR. IC A. ----------------------------------------. Q. RM. AC. IA. Y. BI. O. PRESIDENTE. UI M. M. Sc. Segundo Miranda Leyva. FA. -----------------------------------. MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Mg. Virginia González Blas. ----------------------------------Dr. Ramón Piminchumo Carranza MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Señores miembros del jurado:. IC A. Dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el Reglamento para la. UI M. obtención de GRADOS Y TÍTULOS DE LA FACULTAD DE FARMACÍA Y BIOQUÍMICA DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO, presento a. O. Q. vuestra consideración y elevado criterio el Informe de Prácticas Pre-profesionales,. Y. BI. intitulado:. IA. “VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LOS EQUIPOS. AC. EN EL ÁREA DE CEFALOSPORÍNICOS EN LA FABRICACIÓN DE. RM. CÁPSULAS DE CEFALEXINA”, con el que pretendo obtener el TÍTULO. FA. PROFESIONAL.. DE. Es propicia esta oportunidad para manifestarles mi más sincero reconocimiento a. CA. nuestra alma mater y toda su plana docente que con su capacidad y buena. TE. voluntad contribuyeron a mi formación profesional.. BI BL. IO. Dejo a vuestra consideración, señores miembros del jurado la calificación del presente Informe de Prácticas Pre-profesionales.. Trujillo, Julio de 2012. Pablo R. Vargas Marquina. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. IC A. RESUMEN….................………………………………………i. O. Q. UI M. ABSTRACT………………………………….………..………ii. Y. BI. I. INTRODUCCIÓN ................................................................... 1. AC. IA. II. MATERIAL Y MÉTODO ..................................................... 8. RM. III. RESULTADOS ........................................................ ….….. 20. DE. FA. IV. DISCUSIÓN ......................................................................... 25. CA. V. CONCLUSIONES ................................................................. 28. TE. VI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. ............................. 29. BI BL. IO. ANEXOS......................................................................................34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN El objetivo del presente estudio fue demostrar que el procedimiento de limpieza de los equipos presentes en el área de cefalosporínicos utilizados en la fabricación de cápsulas de cefalexina, cumple con los parámetros de validación (método operativo, método visual, método 10ppm, método. liquida. de. alta. performance). establecidos. por. la. UI M. cromatografía. IC A. terapéutico, método toxicológico y el método de sensibilidad de. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). El estudio permitió. O. Q. determinar como límite de limpieza (“peor caso”) 0,1mg/hisopo. Se utilizó. BI. hisopos contenidos en tubos de ensayo con solución diluyente, para realizar el. Y. hisopado en los diferentes puntos críticos de los equipos y se cuantificó. IA. mediante el método de sensibilidad de Cromatografía Liquida de Alta. AC. Performance, obteniéndose resultados por debajo del límite de limpieza. RM. establecido y declarándose por lo tanto de esta manera validado el. FA. procedimiento de limpieza de los equipos presentes en el área de. CA. DE. cefalosporínicos utilizados en la fabricación de cápsulas de cefalexina.. Palabras claves: Cromatografía líquida de alta performance, cefalexina,. BI BL. IO. TE. validación, FDA.. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The purpose of this study was to demonstrate that the cleaning procedure of the teams in the area of cephalosporin used in the manufacture of cephalexin capsules, meets the validation parameters (method of operation,. IC A. visual method, 10 ppm method, therapeutic method, toxicological method. UI M. and method sensitivity, high performance liquid chromatography). Q. established by the Food and Drug Administration (FDA). The study. O. allowed to determine how clean limit ("worst case") 0,1 mg/swab. We used. BI. swabs contained in test tubes with diluent solution to perform the swabbing. IA. Y. at different critical points of the teams and quantified by the method of. AC. sensitivity of High Performance Liquid Chromatography, with results. RM. below the limit established cleaning and declaring therefore validated this way the cleaning procedure of the equipment present in the field of. DE. FA. cephalosporin used in the manufacture of capsules of cephalexin. Keywords: Liquid chromatography high performance, cephalexin,. BI BL. IO. TE. CA. validation, FDA.. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN En la fabricación de productos farmacéuticos es indispensable realizar una inspección completa al proceso de producción aplicando normas establecidas, a fin de garantizar la fabricación de productos farmacéuticos de buena calidad. Para ello debe sujetarse a las normas aceptadas internacionalmente, comúnmente conocidas como “Buenas. UI M. IC A. Prácticas de Manufacturas” (BPM) 1.. Q. Las BPM constituyen un conjunto de normas mínimas para la correcta fabricación de. O. productos farmacéuticos y establecen los estándares que deben ser observados por la. BI. industria farmacéutica para la fabricación de sus productos, de manera que puedan. Y. satisfacer los criterios de calidad requeridos, a fin de cautelar la salud de la población. RM. AC. IA. usuaria 1.. Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM y deben. FA. efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano, con el fin de establecer. DE. procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validación. La Organización. CA. Mundial de la Salud (OMS) defiende a la validación como el acto documentado de. TE. probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema. BI BL. IO. conduce realmente a resultados esperados 1,2. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en su “Guía de Inspección para la Validación de Procedimientos de Limpieza” no propone especificaciones o fija métodos de limpieza para determinar si un proceso de limpieza se encuentra validado; sino que, dada la amplia variación en la industria farmacéutica de equipos usados y productos bajo las diferentes formas de dosificación, sugiere que cada laboratorio establezca sus propios límites de trazas en base a su propia experiencia3,4.. 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la fabricación de productos farmacéuticos y sus ingredientes activos, estos pueden ser contaminados por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, agentes de limpieza, microorganismos y otros materiales como lubricantes, partículas de aire, materias primas, sustancias intermediarias, auxiliares, etc. En muchos casos el mismo equipo puede ser usado para la elaboración de diferentes productos subsecuentes; es esencial entonces, no sólo un buen procedimiento de limpieza sino también una. IC A. adecuada estrategia de Validación de Limpieza5,6.. UI M. Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible que en los. Q. equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser incorporados en el. BI. O. siguiente lote del producto fabricado en el mismo equipo. Esto es lo que se denomina. IA. Y. “carry-over” y puede afectar negativamente la calidad de los productos fabricados4.. AC. Las estrategias utilizadas para validar los procedimientos de limpieza consisten en la. RM. medición de posibles contaminantes en productos, equipos y procesos, pero es muy. FA. difícil conducir la validación de limpieza para todos y cada uno de los elementos antes. DE. mencionados. La efectividad del proceso de limpieza suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos blanco o ingrediente activo. La FDA sugiere. CA. establecer límites de limpieza que sean lógicos, prácticos, asequibles y verificables,. TE. además de considerar factores como el tamaño de lote de los productos, la dosis. IO. farmacológica, dosis toxicológica, seguridad, estabilidad, efectos sobre el próximo. BI BL. producto y el tamaño del equipo 4,7.. La validación debe reflejar los patrones actuales en el uso de los equipos; si varios productos son procesados en los mismos, y estos son limpiados siguiendo un mismo procedimiento, entonces debe usarse un producto representativo para la validación o el criterio del “peor caso”; es decir, se asume que si el equipo queda limpio en las condiciones más desfavorables, también se limpiará en las condiciones más. 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. favorables. Esta selección puede estar basada en la solubilidad y dificultad de limpieza y los cálculos de los límites residuales en base a una combinación de la concentración, toxicidad y estabilidad 4,8,9.. Entre las características del procedimiento de limpieza típicas utilizadas para la validación se encuentra el método operativo, el método visual, el método de 10 ppm,. IC A. método de la dosis terapéutico, método de la dosis toxicológico y sensibilidad por. UI M. HPLC 4,9.. Q. El método operativo permite seleccionar el producto indicador en el “peor de los. BI. O. casos”, en términos descriptivos mediante la literatura científica en base a la. Y. solubilidad, toxicidad y la dosis terapéutica diaria, así como también, investigaciones. IA. científicas llevadas a cabo por el laboratorio farmacéutico y la experiencia recogida. AC. respecto a la dificultad y la frecuencia de la limpieza de los equipos utilizados en la. FA. RM. fabricación de productos farmacéuticos 8.. DE. El método visual es un método de detección inmediato y de bajo costo, ya que las condiciones de la inspección necesitan ser bien determinadas; así mismo, requiere de. CA. inspectores que puedan distinguir entre 1 y 4 mg/cm2 de residuo sobre una superficie. IO. TE. de acero inoxidable 4,7,8,9,10,11.. BI BL. El método 10 ppm se conoce como límite por defecto que puede utilizarse cuando aún no se han establecido otros criterios más adecuados para controlar el residuo. El método terapéutico solo se aplica cuando las dosis diarias terapéuticas son conocidas, en la proporción de una dosis mínima diaria del producto actual (contaminante) llevado hacia la dosis máxima diaria del producto siguiente (contaminado) 4,7,8,9,10,11.. 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El método toxicológico no dispone de todos los datos de dosis para los productos, pero si los datos toxicológicos para el producto anterior, el valor límite se calcula de acuerdo a la forma usual (valor ADI, valor NOEL)4,7,8,9,10,11.. Para desarrollar el método de la presente validación, se utilizó la técnica de separación, Cromatografía líquida de alta performance (HPLC).. IC A. El método de sensibilidad por HPLC, es un método muy frecuente de análisis por ser fácil de aprender y usar, no está limitado por la volatilidad o la estabilidad del. UI M. compuesto o la muestra. La HPLC es una técnica de separación basada en una fase. BI. O. Q. estacionaria sólida y una fase móvil líquida 12,13.. Y. La HPLC presenta dentro del análisis farmacéutico una gran aplicación, debido a su. IA. alta resolución, especificidad, sensibilidad, rapidez de análisis. Utiliza pequeñas. AC. cantidades de muestras como volumen de inyección, analiza sustancias térmicamente. RM. inestables o no volátiles sin ocasionar descomposición u originar derivados. FA. volátiles12,14.. DE. La instrumentación para realizar una análisis por HPLC incluye una bomba, un. CA. inyector, una columna, un detector y un registrador; siendo el corazón del sistema la. TE. columna donde ocurre la separación de los compuestos12,13.. IO. La cuantificación por HPLC es el proceso para determinar una concentración. BI BL. desconocida de un compuesto en una solución conocida. Esto implica inyectar una serie de concentraciones conocidas de la solución estándar al inyector del HPLC para la detección. La cromatografía de estas concentraciones conocidas dará una serie de picos que se correlacionan con la concentración del compuesto inyectado14. El porcentaje de recuperación se calcula a partir de la cantidad valorada con respecto a la cantidad conocida de analito añadida a la muestra. Los estudios de recuperación deben ser realizados para evaluar y verificar la aplicabilidad del método analítico, y el. 4. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. procedimiento de muestreo para recuperar residuos de las superficies que tienen contacto con el producto 15,16.. Dos métodos de muestreo se consideran aceptables. Estos son muestreo con hisopo o por raspado en superficie y muestreo por enjuague. Una combinación de los dos es. UI M. IC A. generalmente la más aceptable 17.. Q. El método de muestreo con hisopo o por raspado en superficie (método directo), es el. BI. O. método de muestreo más utilizado y consiste en tomar un material inerte (por ejemplo. Y. algodón) en el extremo de una sonda (referido como un "hisopo") y frotarlo en una. IA. superficie. El tipo de material del hisopo de muestreo utilizado debe tener la. .. RM. 17,18,19. AC. característica de estar preparados con materiales inertes que no generen interferencias. FA. El método de muestreo con hisopo tiene la ventaja de ser reproducible, disolver y. DE. físicamente remover la muestra, es útil en muchos tipos de superficie, aplicable a. CA. activos, detergentes y microorganismos. Entre sus desventajas se encuentran el ser de uso limitado en áreas de difícil acceso, estar influenciado según el entrenamiento y la. BI BL. IO. TE. habilidad del operador 16.. Muestreo por enjuague, este método permite el muestreo de una gran superficie, de las áreas que son inaccesibles o que no pueden ser desmontadas y habitualmente proporcionan una imagen en conjunto e involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo 16,20.. 5. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Método de enjuague tiene la ventaja de permitir el muestreo de grandes áreas, no depende del operador y es de fácil muestreo. Presenta la desventaja de no permitir detectar el punto de contaminación, el volumen utilizado es crítico y no todas las sustancias son solubles16. La cefalexina es un antibiótico de primera generación (Ácido7-(D-a-amino-afenilacetamido)-3-metil-cefem-4-carboxílico); cristales pequeños blancos o polvo. IC A. cristalino blanco, es un zwitterion con un peso molecular de 347,39 g/mol y poco. UI M. soluble en agua. Es un bactericida, indicado para el tratar infecciones bacterianas en el tracto respiratorio (neumonía, faringitis), la piel, los huesos y las vías urinarias, actúa. BI. O. Q. inhibiendo la síntesis21.. IA. Y. Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento. AC. de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados satisfactorios para demostrar que. RM. el método está validado. En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que exigen cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del. FA. proceso de limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos proporciona un. DE. alto grado de confianza y seguridad en los resultados de dicho proceso. Con este fin se. CA. utilizan métodos analíticos con elevada especificidad y sensibilidad, aunque si estas no. TE. detectan no quiere decir que no estén presentes después del proceso de limpieza, sino. IO. que se encuentran en niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación. BI BL. y/o detección del método analítico seleccionado para su control10,12.. Es por ello que el presente informe de prácticas pre-profesionales tiene por finalidad demostrar que el procedimiento de limpieza de los equipos en el área de cefalosporínicos en la fabricación de capsulas de cefalexina cumple con los parámetros de validación establecidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)14,15.. 6. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El problema planteado fue ¿El procedimiento de limpieza de los equipos en el área de cefalosporínicos en la fabricación de cápsulas de cefalexina cumple con los parámetros de validación establecidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)?. -. IC A. Dentro de los objetivos específicos se consideró:. Seleccionar el producto indicador para la validación del procedimiento de. UI M. limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la fabricación. Determinar el límite de limpieza (“peor de lo casos”), como criterio de aceptación. Y. -. BI. O. Q. de cápsulas de cefalexina.. IA. de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la fabricación de. AC. cápsulas de cefalexina, a partir de los parámetros de validación (método. RM. operativo, método visual, método 10 ppm, método terapéutico, método. FA. toxicológico y método de sensibilidad de cromatografía líquida de alta. Determinar trazas de cefalexina por el métodode sensibilidad de cromatografía. TE. -. CA. DE. performance).. IO. líquida de alta performance para la validación del procedimiento de limpieza de. BI BL. los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos.. Por lo tanto se considera que el procedimiento de limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la fabricación de cápsulas de cefalexina cumple con los parámetros de validación establecidos por la FDA.. 7. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO. 1. MATERIALES, REACTIVOS Y EQUIPOS. IC A. 1.1.Materiales. Hisopados correspondientes a 25cm2 de los puntos críticos de muestreo de. Q. -. UI M. 1.1.1. Material de análisis. BI. O. los equipos, obtenidos de los ambientes de fabricación en el Área de. IA. Y. Cefalosporínicos del Laboratorio Farmacéutico IQFARMA.. RM. AC. 1.1.2. Estándares. FA. - Estándar primario Cefalexina USP. DE. USP Reference Standard CEFALEXINA mg Lote: J0D296. TE. CA. Potencia: 99.9%. IO. - Estándar secundario Cefalexina Monohidrato. BI BL. Lote: 04110085009 Proveedor: NORT CHINA PHARMACEUTICAL Potencia: 92.920% Tal cual (T/C) N° Análisis: S-59/11. 1.1.3. Material de vidrio -. El de uso común en laboratorio, debidamente verificado.. 8. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.2.Reactivos y solventes. Fosfato de Potasio, monobásico, Cristal, lote J33C16. -. Ácido Fosfórico, lote J31C78. -. Dietilamina, lote S6102210C. -. Metanol HPLC-Baker, lote J30C52. IC A. -. UI M. 1.3.Equipos. MARCA. MODELO. Balanza analítica. Ohaus. AR2140. Balanza analítica. Ohaus. Y. BI. O. Q. DESCRIPCIÓN. IA. DV215CD. AC. Cromatógrafo. Elite. RM. líquido. 3 Star. CC-CP-69. Branson. SS-10EDTH. CC-BU-66. ME-2C. CC-BV-91. IO. DE. Vacuubrand. BI BL. Bomba al Vacío. CC-CL-101. Orion. TE. Ultrasonido. CC-CB-70. CC-CO-121. Crison. CA. Potenciómetro. Elite. CC-CB-58. Ec-Meter Basic 30+. FA. Conductivimetro. Lachron. CODIGO. 1.4.Otros -. Columna Lichrospher RP-18e 125mm x 4 mm (5um), lote L010077333, serie 042568.. -. Membrana de filtración GV EM PVDF de 47 mm de diámetro x 0,22 µm de tamaño de poro PTFE.. 9. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. -. Porta filtro descartable Acrodisc GHP 25 mm de diámetro x 0,2 µm de tamaño de poro PTFE. Tapas y septums para viales con rosca ND9, lote.. -. Viales con rosca ND9 de 0,2mL, lote.. -. Jeringas de plástico 5 mL 21G x 11/2”.. -. Guantes de látex, Rubbercare lote 110.. -. Hisopos para muestreo TEXWIPE. IC A. -. Q. UI M. 2. MÉTODO:. Y. BI. O. 2.1. Parámetros de validación del procedimiento de limpieza. AC. IA. 2.1.1. Método Operativo8. FA. RM. 2.1.1.1. Selección del producto Indicador. DE. Se seleccionó el principio activo indicador en el “peor caso” de un grupo de. CA. productos que son fabricados en los equipos a evaluar, mediante criterios:. IO. TE. a. Dificultad de Limpieza. BI BL. Se detalló de manera subjetiva mediante entrevistas con operadores y supervisores encargados de limpieza de los equipos de fabricación.. Clasificación. Dificultad de limpieza. 1. Fácil. 2. Medio. 3. Difícil. 10. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b. Solubilidad. Se evaluó mediante las bases de las sustancias en los disolventes utilizados para la limpieza.. 1. Términos de descripción. Parte de solvente en volumen por una parte de soluto en peso. Muy soluble. No más de 1 parte De 1 a 10 partes. UI M. Libremente soluble. c. T. Soluble. 2. Poco soluble. O. x. Q. o. IC A. Clasificación. Ligeramente soluble Muy poco soluble Prácticamente insoluble. BI. i. De 30 a 100 partes. De 100 a 100 partes De 1 000 a 10 000 partes Más de 10 000 partes. AC. IA. Y. 3. De 10 a 30 partes. FA. RM. c. Toxicidad. DE. Se evaluó mediante la clasificación de las materias primas en sustancias. TE. CA. no tóxicas y tóxicas.. Términos descriptivos. Probable dosis letal para el ser humano (mg/Kg). BI BL. IO. Clasificación. 1. Prácticamente no tóxico. > 15 000. Ligeramente toxico. 5 000 – 15 000. 2. Moderadamente toxico. 500 – 5 000. 3. Muy toxico. 50 – 500. 4. Extremadamente. 5 – 50. 5. Super-tóxico. <5. 11. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. d. La dosis terapéutica. Se evaluó de acuerdo a la menor dosis terapéutica por vía de. 1. >1 000mg. 2. 100 – 1 000mg. 3. 10 – 99mg. 4. 1 – 9mg. 5. <1mg. IC A. Términos de dosis. FA. RM. AC. IA. Y. O. Q. UI M. Clasificación. BI. administración.. CA. DE. e. Frecuencia de producción. TE. Se detalló mediantes guías de manufactura el proceso continuo de. BI BL. IO. fabricación de los equipos a evaluar.. Clasificación. Términos de dosis. 1. Muy frecuente. 2. Poco frecuente. 12. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.2. Determinación del Límite de Limpieza 2.1.2.1. Método Visual8,18. Se realizó el análisis visual de los equipos, luego de aplicar el procedimiento de limpieza con el fin de detectar presencia de residuos y. IC A. partículas.. UI M. Criterio de aceptación18. BI. O. Q. Límite de limpieza establecido es 0,1mg/hisopo.. IA. Y. 2.1.2.2. Método 10ppm8,18. AC. Se conoce al valor de 10 ppm como límite por defecto, el cual admite. RM. como máximo 10 mg del producto contaminante en 1Kg del producto. FA. contaminado. Se trata de un límite socorrido que puede utilizarse cuando. DE. aún no se han establecido otros criterios más adecuados para controlar el. 𝐿𝐿 = 10. 𝑆 (𝐾𝑔) 𝑚𝑔 𝑥 𝑀 (𝑐𝑚2 ) ⁄𝐾𝑔 𝑥 𝐿(𝑐𝑚2 ). BI BL. IO. TE. CA. residuo.. Donde:. LL; Límite de limpieza (mg/hisopo) S ; Tamaño de lote L ; Superficie del equipo en contacto con el producto M ; Área de muestreo del hisopo.. 13. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Criterio de aceptación8,18. Los límites de limpieza por hisopo en el siguiente producto no debe ser más del 10 ppm en el proceso de fabricación.. IC A. 2.1.2.3. Método de dosis terapéutica8,18. Se basó en la proporción de una dosis mínima diaria del producto. Q. UI M. contaminante llevado hacia la dosis máxima diaria del producto siguiente.. BI. O. 𝐷 𝐾 𝑥 𝑥𝑀 𝐹𝑥𝐽 𝐿. IA. Y. 𝐿𝐿 =. RM. AC. Donde:. FA. LL; Límite de limpieza (mg/hisopo) D; Menor dosis diaria A (CEFALEXINA). DE. F; Factor de seguridad. CA. J; Máximo número de dosis diaria de B (CEFUROXIMA). TE. K; N° de unidades de dosificación de B en el lote. IO. L; Área superficial de dosificación comprometidos en el proceso. BI BL. M; Área de muestreo del hisopo. 2.1.2.4. Método toxicológico 8,18. Se relacionó con el criterio de la salud basal y se generó de los datos de la toxicidad, que se pueden expresar como producto diario permisible.. 14. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 𝑁𝑂𝐸𝐿 = 𝐷𝐿50 𝑥 0,0005 𝑥𝑃𝑒𝑠𝑜𝑑𝑒𝑢𝑛𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜 (Kg) ADI = NOEL x Factor seguridad. 𝐵 𝐷𝑀. Q. 𝑀𝐴𝐶𝑂 𝑥𝑀 𝐿. Y. BI. O. 𝐿𝐿 =. UI M. IC A. 𝑀𝐴𝐶𝑂 = 𝐴𝐷𝐼 𝑥. IA. Donde:. AC. LL; Límite de limpieza (mg/hisopo). RM. NOEL; Nivel de efecto no observable. FA. LD50; Dosis letal media. DE. ADI; Ingesta diaria aceptable. CA. Factor de seguridad; 1000 MACO; Reserva máxima permitida. TE. B; Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B (CEFUROXIMA). IO. DM(g); Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B. BI BL. M; Área de muestreo del hisopo (cm2) L; Área superficial de dosificación comprometidos en el proceso (cm2). 15. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3.. Método por Sensibilidad de Cromatografía Líquida de Alta Performance “HPLC”. 2.1.3.1. Selección y tamaño de la muestra. Se realizó el proceso de muestreo en tres equipos en el área de. IC A. cefalosporínicos en la fabricación de cápsulas de cefalexina correspondientes. Lote 2: 10928181. -. Lote 3: 10928491. Q. -. O. Lote 1: 10928471. Y. BI. -. UI M. para los 3 lotes:. IA. A partir de los cuales se realizo el hisopado de los puntos críticos de las. AC. superficies de los equipos que se encuentran en contacto con el principio. FA. RM. activo de cefalexina.. DE. 2.1.3.2. Muestreo de la superficie del equipo18. CA. Se realizó mediante hisopado de los puntos críticos de las superficies de los. TE. equipos utilizados en la fabricación de cápsulas de cefalexina, mediante el. BI BL. IO. método de muestreo con hisopo o por raspado en superficie.. En tubos de ensayo de 100 x 100 mm conteniendo hisopos para el raspado en superficie, se agregó 5 mL de agua purificada como diluyente y se frotó en. forma longitudinal, transversal y diagonal, en una superficie de 25 cm2 por cada punto a muestrear, utilizando una plantilla de muestreo (Ver anexo 2).Se analizaron las muestras, procediendo según método HPLC.. 16. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3.3. Condiciones Cromatográficas Columna. : Columna Lichrospher RP-18e 125mm x 4 mm (5um). Flujo. : 1,00 mL/min. Detector. : 254nm. Temperatura Horno: 25 °C. IC A. Volumen de Inyección: 20L. Q. UI M. Tiempo de Retención: 3 minutos. Solución Buffer. AC. IA. -. Y. BI. O. 2.1.3.4. Preparación de las soluciones de trabajo. RM. En un vaso de precipitación de 1000 mL se disolvió 3,4g de fosfato de. FA. potasio monobásico en 500 mL de agua purificada, ajustándose a pH 2,0 ± 0,05 con una solución de 85% (w/w) de ácido orto-fosfórico y se agregó. TE. Fase Móvil. IO. -. CA. DE. 2,5 mL de Dietilamina.. BI BL. Se preparó una mezcla de solución buffer pH 2,0 y metanol en la proporción (45:55), respectivamente. Se filtró a través de membrana filtrante de 0,2 µm y se trasvasó a un frasco apropiado.. -. Diluyente. Fase Móvil.. 17. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.3.5. Porcentaje de recuperación (% R). a. Solución madre. En un matraz volumétrico de 100mL se peso un aproximado de 25mg Cefalexina Monohidrato, se añadió 40 mL de diluyente, se disolvió. IC A. utilizando ultrasonido por 10 minutos, se dejó enfriar y se enrasó con. Q. UI M. diluyente.. Y. BI. O. b. Solución Estándar. IA. Se transfirió 0,1mL de la solución madreen un tubo de ensayo de 100mm. AC. x 10 mm conteniendo 5 mL de solución diluyente, se dejó en reposo 60. RM. minutos y se sometió a ultrasonido por 10 minutos, homogeneizó y filtró. DE. FA. a través de membrana nylon de 0,2 µm de porosidad.. CA. c. Muestra recuperada. TE. Se transfirió 0,1mL de la solución madre a una superficie de acero, se. IO. dejo evaporar y luego se procedió al método de muestreo, se dejó en. BI BL. reposo 60 minutos y se sometió a ultrasonido por 10 minutos, homogeneizó y filtró a través de membrana nylon de 0,2 µm de porosidad.. 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. d. Cálculo del factor de Recuperación 8,15,22,23. El cálculo del factor de recuperación se realizó en base a una preparación de las sustancias analizar (muestra recuperada) a una concentración conocida (Solución Estándar), la cual fue equivalente a la menor concentración de los limites de aceptación hallados.. IC A. Se determinó el porcentaje de recuperación de cefalexina hallado en cada. UI M. muestra de hisopado, aplicando la siguiente fórmula:. O. Q. 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 𝑟𝑒𝑐𝑢𝑝𝑒𝑟𝑎𝑑𝑎 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒𝑙 𝑒𝑠𝑡á𝑛𝑑𝑎𝑟. RM. AC. IA. Y. BI. %𝑅 =. FA. e. Miligramos de Cefalexina por hisopo. TE. CA. DE. 𝑨𝑺𝑻𝑫 𝟓𝒎𝑳 𝟏𝟎𝟎 𝒎𝒈 = 𝒙 𝑪𝒔𝒕𝒅 𝒙 𝒙 𝑨𝑴 𝑯𝒊𝒔𝒐𝒑𝒐 𝑹 𝒉𝒊𝒔𝒐𝒑𝒐. BI BL. IO. ASTD = Área promedio del estándar AM = Área de los puntos críticos de las superficies del equipo. CSTD = Concentración del estándar (mg/mL) R= Porcentaje de Recuperación. 19. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UI M. IC A. III. RESULTADOS. Q. Cuadro 1: Parámetro del Método Operativo en la Selección del Producto Indicador. O. para la validación del procedimiento de limpieza de los equipos. DIFICULTAD. PRODUCTO. TOTAL. 1. 2. 1. 6. 1. 1. 2. 2. 7. 1. 1. 1. 2. 2. 7. 1. 1. 1. 2. 2. 7. 1. 1. 1. 2. 2. 7. 1. IO. TE. CAPSULAS. DE PRODUCCIÓN. 1. DE. CEFADRINA. TERAPÉUTICA. FRECUENCIA. 1. CAPSULAS. O CAPSULAS. TOXICIDAD. DOSIS. CA. CEFALEXINA. CEFADROXIL. SOLUBILIDAD. FA. DE LIMPIEZA. RM. AC. IA. Y. BI. utilizados en el área de cefalosporínicos.. BI BL. CEFUROXIMA TABLETAS. CEFACLOR CAPSULAS.  El producto indicador en el “peor de los casos” de la validación del procedimiento de limpieza fue cefalexina cápsulas.. 20. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 2: Parámetro de la Determinación de Límite de Limpieza para la validación del procedimiento de limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos.. Método Visual. 0,1mg/hisopo. Método 10ppm. 0,946 mg/hisopo. “peor de los caso”. Q. O. BI. Y. 0,1mg/hisopo. IA. Método dosis. 1,773 mg/hisopo. RM. AC. terapéutica. FA. Método dosis. 310286,622 mg/hisopo. CA. DE. toxicológico. Criterio de Limpieza. IC A. Resultado (mg/hisopo). UI M. Parámetro a estudiar. BI BL. IO. TE.  Se empleó como límite de limpieza el “peor de los casos” el resultado obtenido según el Método Visual por ser el más exigente.. 21. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cuadro 3: Parámetro del método por sensibilidad de cromatografía líquida de alta performance para la validación del procedimiento de limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos. MEZCLADORA MAX INOX 200kgCódigo: MUESTRA. Recuperación. mg/hisopo. 100,036. Blanco Hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 100,036. Fase Móvil. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Puntos Críticos. IC A. evaluación. Método visual. Punto de muestreo Área: Puerta de ingreso. No detectable. 2. Área: Ventana. No detectable. 3. Área: Extractor de aire. No detectable. 4. Área: Inyector de aire. 5. Área: Pared. 6. Malla N° 12. 7. Malla N° 20. 8. Mezcladora: Tapa interna. 9. Mezcladora: Pared lateral izquierda. Menor a 0,1mg/hisopo. BI. Y. IA AC. Menor a 0,1mg/hisopo Menor a 0,1mg/hisopo Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Mezcladora: Fondo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 12. Mezcladora: Hélice 1. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 13. Mezcladora: Hélice 2. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 14. Mezcladora: Eje de la Hélice. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 15. Accesorio: Cucharón metálico. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. IO. TE. CA. DE. FA. RM. No detectable. Mezcladora: Parte lateral derecha. BI BL. 11. Conforme Conforme. Conforme. O. 1. 10. CONCLUSIÓN. UI M. Sistema de. . RESULTADO. %. N°. MAN-48-01-07. Q. Equipo 1:. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Los resultados se dieron para los 3 lotes de cefalexina.. 22. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Equipo 2:. ENCAPSULADORA SEMIAUTOMATICA PARKE DAVIS N°1. Código:MAN-29-01-01. evaluación. visual. mg/hisopo. 100,036. Blanco Hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 100,036. Fase Móvil. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Menor a 0,1mg/hisopo. Puntos Críticos. No detectable. 2. Área: Pared interna. No detectable. 3. Área: Extractor de aire. No detectable. 4. Área: Inyector de aire. No detectable. 5. Área: Ventana. No detectable. 6. Encapsuladora: Tolva_ Pared superior. 7. Encapsuladora: Tolva_ Base. 8. Encapsuladora: Tolva_ Lateral Inferior. 9. Encapsuladora: Molde de Cápsulas. 10. Menor a 0,1mg/hisopo. Q. Área: Puerta de ingreso. Conforme Conforme. BI. Y. IA. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Tolva de Granulado_ Pared lateral. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Plancha Receptora de Cápsula. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Martillo Sellador de Cápsulas. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 13. Gusano de Tolva_ Eje centro. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 14. Gusano de Tolva_ Hélice. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 15. Accesorio: Receptor Cápsulas. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 16. Accesorio: Cucharón Metálico. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. IO. DE. FA. RM. No detectable. CA. Menor a 0,1mg/hisopo. TE. AC. Menor a 0,1mg/hisopo. Menor a 0,1mg/hisopo. BI BL. Conforme Conforme Conforme. O. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. 12. CONCLUSIÓN. Punto de muestreo. 1. 11. . MUESTRA. IC A. Sistema de. RESULTADO. % Recuperación. UI M. N°. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Los resultados se dieron para los 3 lotes de cefalexina.. 23. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. N°. Sistema de evaluación. MAN-13-01-02 RESULTADO. %. MUESTRA. Recuperación. visual. mg/hisopo. 100,035. Blanco Hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 100,035. Fase Móvil. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Puntos Críticos. Punto de muestreo Área: Puerta de ingreso. No detectable. 2. Área: Pared interna. No detectable. 3. Área: Inyector de aire. No detectable. 4. Área: Extractor de aire. No detectable. 5. Área: Ventana. Menor a 0,1mg/hisopo Menor a 0,1mg/hisopo. Y. IA AC RM. FA. Blistera: Rodillo Transportador de Aluminio 2. Blistera: Rodillo Transportador de PVC 1. Blistera: Rodillo Transportador de PVC 2. Menor a 0,1mg/hisopo Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. TE. 9. Aluminio 1. DE. 8. Blistera: Rodillo Transportador de. CA. 7. BI. O. 1. 6. IO. Blistera: Caja ingreso Plataforma derecho. BI BL. 10. 11. . CONCLUSIÓN. Conforme Conforme. IC A. :. UI M. Código. BLISTERA ARGENTECNICA MAC S-200 N°3. Q. EQUIPO 3:. Blistera: Caja ingreso plataforma izquierdo. 12. Blistera: Faja Transportador. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. 13. Blistera: Cernidor de capsulas. No detectable. Menor a 0,1mg/hisopo. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme Conforme Conforme. Los resultados se dieron para los 3 lotes de cefalexina.. 24. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN. El presente informe corresponde al desarrolló de un procedimiento de limpieza de los. equipos presentes en el área de cefalosporínicos en la fabricación de cápsulas de cefalexina; el cual debió ser validado previamente antes de su uso en rutina, con el fin. IC A. de garantizar un alto grado de confiabilidad y seguridad de los productos farmacéuticos, lo cual se traduce en evitar la contaminación cruzada o la adulteración. BI. O. Q. UI M. de medicamentos.. Y. El método operativo es un parámetro que permite seleccionar el producto indicador en. IA. el peor de los casos, según la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los. AC. requerimientos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso. RM. humano(ICH) es definido como la habilidad para evaluar al analito sobre criterios de. FA. aceptación escogidas por la empresa en busca de la presencia de contaminantes que. DE. involucre tanto al producto finalizado como al siguiente producto a fabricarse en el equipo limpio (menor puntaje). Esta selección se basa en la solubilidad, frecuencia,. CA. dificultad de limpieza y el cálculo de los límites de residuos sobre la base de la dosis. BI BL. IO. TE. terapéutica diaria y la toxicidad8.. En el Cuadro 1, encontramos los resultados obtenidos de la selección del producto indicador a partir del cual se eligió al producto con el menor puntaje (6 puntos) correspondiendo a cefalexina capsulas, producto que representa el mayor riesgo o peor de los casos para la calidad del ingrediente farmacéutico activo (API).. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las normas ICH y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), establecen que mediante la inspección visual se puede determinar la detección de la contaminación excesiva concentrada en pequeñas áreas que podrían no detectarse mediante el muestreo4,9.. IC A. El método 10 ppm es un parámetro definido según la FDA, como un criterio de referencia cuando aun no se han establecido otros criterios más adecuados para. BI. O. Q. UI M. controlar residuos8,18.. Y. El método terapéutico es un parámetro definido según la FDA, en la cual se establece. IA. un criterio de referencia cuando la dosis terapéutica es conocida, en la proporción de. AC. una dosis mínima diaria del producto actual (contaminante) llevado hacia la dosis. FA. RM. máxima diaria del producto siguiente (contaminado) 8,18,24.. DE. El método toxicológico es un parámetro definido según la FDA, como la evaluación. TE. BI BL. IO. animales8,18,24.. CA. del efecto tóxico de una sustancia en el cuerpo humano a través de la toxicidad de los. En el cuadro 2; se presentaron los resultados obtenidos en la Determinación del Límite de Limpieza para la validación del procedimiento de limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos.. El límite de limpieza como criterio de aceptación según el método visual fue de 0,1mg/hisopo para los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fabricación de cefalexina capsulas, según el método 10ppm fue de 0,946mg/hisopo, del análisis realizado según el método dosis terapéutica fue de 1,773mg/hisopo y teniendo en cuenta el método dosis toxicológico fue de 310286,622 mg/hisopo. Por lo que se consideró como límite de limpieza el “peor de los casos”, los resultados obtenidos según el Método Visual por ser el más exigente, el cual fue de 0,1mg/hisopo para los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la fabricación de. UI M. IC A. cefalexina cápsulas.. O. Q. El porcentaje de recuperación según la Asociación española de farmacéuticos de la. BI. industria (AEFI), puede evaluarse como su nombre lo menciona mediante la. Y. recuperación del analito. El porcentaje de recuperación nos permite determinar la. AC. IA. cantidad de analito residual real que se recupera de una superficie muestreada. Para ello se considera necesario determinar trazas de analito, en las superficies de equipos métodos. analíticos. sensibles. y. capaces. de. detectar. CA. DE. FA. concentraciones muy bajas 22,25.. altamente. RM. utilizando. TE. En el cuadro 3, el porcentaje de recuperación fue de 100,035%, lo cual permitió corregir los resultados obtenidos de los puntos críticos hisopados en las superficies de. BI BL. IO. los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos, en donde los valores hallados de los lotes consecutivos 10928471, 10928181 y 10928491 luego de la cuantificación de trazas por el método de cromatografía liquida de alta performance presentaron valores a cero, por tanto los resultados fueron conformes.. 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES. 1. El procedimiento de limpieza de los equipos utilizados en el área de cefalosporínicos en la fabricación de cefalexina cápsulas cumple con los. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. parámetros de validación establecidos por la FDA.. 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 1. Ministerio de Salud. Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos. Informe de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y. UI M. IC A. Drogas: DIGEMID; 1999;2: 19-20:26. G. Desarrollo y validación de un método analítico para la. Q. 2. Llanos. BI. O. cuantificación de Dexametasona y Clotrimazol en crema, por HPLC y análisis. Y. de productos comercializados en el Perú [Tesis para optar Título]. Perú .. AC. IA. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad Nacional Mayor de San. RM. Marcos. 2010.. FA. 3. Espinoza R. Validación del procedimiento de limpieza de los equipos de. DE. manufactura de semisólidos para dexametasona acetato. [Tesis para optar. CA. Título]. Perú. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad Nacional. IO. TE. Trujillo. 2011. BI BL. 4. Guía para la validación de los procesos de limpieza de las inspecciones. FDA [Guía en internet] 2010. [acceso 20 de julio del 2012]. Disponible en:http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074922.htm. 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5. Guía de normas de correcta fabricación de la Unión Europea parte II. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 2010. [acceso 20 de julio del 2012]. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/anexos/28_anex. IC A. o-15.pdf. UI M. 6. López M. Establecimiento del límite aceptable para el residuo de limpieza en. O. Q. los equipos de producción de la industria farmacéutica. Revista Cubana. BI. Farmacia [revista en internet] 2005. [acceso 21 de julio del 2012]; 39(3).. IA. Y. Disponible en:. AC. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-. RM. 75152005000300010. FA. 7. Ruiz A. Validación de proceso de limpieza. Revista Citec [revista en internet]. DE. 2009. [acceso 21 de julio del 2012]; 39(3). Disponible en:. BI BL. IO. e.pdf. TE. CA. http://www.quiminet.com/archivos_empresa/438adae62c1822350b81fbad57c3223. 8. Comité de Ingredientes farmacéuticos activos. Validación de la limpieza en Ingredientes Farmacéuticos Activos en Plantas de fabricación. [Sede web] 1999. [acceso 22 de julio del 2012]. Estados Unidos Disponible en: http://apic.cefic.org/pub/4CleaningVal9909.pdf. 30. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 9. Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano. ICH [Sede Web] 2005. [acceso 07 de julio del 2012] Ginebra.La validación de procedimientos analíticos:. Texto. y. Metodología.. Disponible. en:. IC A. http://private.ich.org/LOB/media/MEDIA417.pdf. UI M. 10. Kuznicki J. Instrument Development and Validation. Londres 2007.. Q. 11. Singh A, Sofer G. Process Validation in Manufacturing of Biopharmaceuticals.. BI. O. Guidelines. Current Practices and Industrial Case Studies. Ed. Taylor. EE.UU.. IA. Y. 2005.. AC. 12. Sanz E. Validación de Limpieza en la Industria Farmacéutica.Rev Farma. RM. españa Ind. Art III; 2005. p. 58-59. Fecha de Revisión: 10 de Junio del 2007.. DE. FA. Disponible en:. CA. 13. Miyashiro P. Protocolo de Validación de las Condiciones Ambientales de un. TE. Área Estéril (tesis). Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos; 2000.. BI BL. IO. 14. Quintana A. Cromatografía de partición líquido–líquido en columna clásica y de alta resolución aplicada al análisis farmacológico. Univ Central de Venezuela; 1984. p. 2, 56. 15. Rockville, Maryland, editor. Farmacopea de los Estados Unidos de América USP 34. Volumen 1. The United States Pharmacopeial Convention: Impreso en United Book Press; 2011.. 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 16. Q. F. Nishihara E. Validación de limpieza. 2008. 17. Organización Mundial de la Salud – Comité de expertos en especificaciones para preparaciones farmacéuticas. 14avo reporte. Ginebra. 2006. Pag. 127 – 135. 18. Guía de buenas prácticas de fabricación: Procesos de limpieza y su validación. IC A. en áreas de fabricación CIPAN. 1era ed. México. 1999. Pág. 34 – 37.. UI M. 19. Smith J.Una técnica de hisopado modificada para la validación de limpieza de. O. Q. los residuos de detergente en los sistemas de lugar. Tecnología Farmacéutica.. Y. BI. 1992. Pág. 60-66.. AC. IA. 20. LeBlanc D. Muestreo de enjuague para estudios de validación de limpieza.. FA. RM. Tecnología Farmacéutica Latino América. 1998. (2): 34-39.. DE. 21. Cefalexina. [Sede web] 2011. [acceso 19 de julio del 2012] España. Disponible. CA. en: http://www.vademecum.es/principios-activos-cefalexina-j01db01. TE. 22. Asociación española de Farmacéuticos de la Industria. Validación de métodos. BI BL. IO. analíticos AEFI [Monografía]. Comisión de normas de buena fabricación y control de calidad. 2011.. 23. Pallotto S. Validación de limpieza de un reactor: Conceptos teóricos y caso de aplicación [Sede web] 2012. [acceso 11 de julio del 2012] Disponible en: http://blogsdm.files.wordpress.com/2009/10/ejvalidreactor.pdf. 32. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 24. Ovais M. Establecimiento límites de aceptación en la validación de limpieza de formulaciones tópicas. Revista Pharmaceutical Technology [revista en internet]. 2008. [acceso 21 de julio del 2012]; 39(3). Disponible en:. http://es.scribd.com/doc/24350487/Estableciendo-limites-de-aceptacion-en-la-. IC A. validacion-de-limpieza-de-formulaciones-topicas. UI M. 25. Naegele E, Kornetzky K. Análisis UV altamente sensible con Agilent 1290. Q. Infinity LC System para una rápida y fiable validación de limpieza - Parte 3.. BI. O. [Sede web] 2010. [acceso 12 de julio del 2012] Alemania. Disponible en:. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. http://www.chem.agilent.com/Library/applications/5990-6931EN.pdf. 33. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. ANEXOS. 34. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 1: PARÁMETRO DE LA DETERMINACIÓN DEL LÍMITE DE LIMPIEZA.  Método 10 ppm 𝑆 (𝐾𝑔) 𝑚𝑔 𝑥 𝑀 (𝑐𝑚2 ) ⁄𝐾𝑔 𝑥 𝐿(𝑐𝑚2 ). Q. 160 (𝐾𝑔) 𝑚𝑔 𝑥 25 (𝑐𝑚2 ) ⁄𝐾𝑔 𝑥 42299,6 (𝑐𝑚2 ). Y. BI. O. 𝐿𝐿 = 10. UI M. IC A. 𝐿𝐿 = 10. DE. FA. RM. AC. IA. 𝐿𝐿 = 0,946 mg/hisopo. BI BL. IO. TE. CA.  Método Terapéutico. 𝐿𝐿 =. 𝐿𝐿 =. 𝐷 𝐾 𝑥 𝑥𝑀 𝐹𝑥𝐽 𝐿. 1000 6000 𝑥 𝑥 25(𝑐𝑚2 ) 1000 𝑥 2 42299,6 (𝑐𝑚2 ). 𝐿𝐿 = 1,733 mg/hisopo. 35. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Método Toxicológico -. Nivel de Efecto No Observable 𝑁𝑂𝐸𝐿 = 𝐷𝐿50 𝑥 0,0005 𝑥𝑃𝑒𝑠𝑜𝑑𝑒𝑢𝑛𝑎𝑑𝑢𝑙𝑡𝑜(Kg) 𝑁𝑂𝐸𝐿 = 5 000 𝑥 0,0005 𝑥 70 (Kg). Ingesta Diaria Aceptable. UI M. -. IC A. NOEL= 175. Q. ADI = NOEL x Factor seguridad. BI. O. ADI = 175 x 1 000. IA. Reserva Máxima Permitida. 𝐵 𝐷𝑀. 𝑀𝐴𝐶𝑂 = 175 000 𝑥. 6 000 2. 𝑀𝐴𝐶𝑂 = 525 000000. Límite de Limpieza. TE. -. 𝑀𝐴𝐶𝑂 = 𝐴𝐷𝐼 𝑥. CA. DE. FA. RM. AC. -. Y. ADI = 175 000. BI BL. IO. 𝐿𝐿 = 𝐿𝐿 =. 𝑀𝐴𝐶𝑂 𝑥𝑀 𝐿. 525 000000 𝑥 25 𝑐𝑚2 42299,6 𝑐𝑚2. LL= 3 10286,622 mg/hisopo.  Conclusión: Se empleó como límite de limpieza el “peor de los casos” el resultado obtenido según el Método Visual por ser el más exigente.. 36. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 2: ESQUEMA DEL MÉTODO POR SENSIBILIDAD CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA PERFORMANCE. POR. BI. O. Q. UI M. IC A. - Muestreo de la superficie del equipo.. RM. AC. IA. Y. Reposar 5´.. Hisopar los puntos críticos de la superficie de los equipos.. Sumergir los hisopos en 5 mL del diluyente.. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. Patrones de frotación 25 cm2.. Filtrar. 37. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - Porcentaje de Recuperación:. IC A. a. Preparación de la solución madre. Homogeneizar. Pesar aproximadamente 25 mg de cefalexina monohidrato estándar.. O. Q. UI M. Enfriar. Añadir 40 mL diluyente.. Enrasar con diluyente.. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. Sónico por 5´.. TE. CA. b. Preparación de la solución estándar. Reposar 60´.. BI BL. IO. Transferir 0.1 mL. Solución madre. 5 mL de solución diluyente. Filtrar. 38. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. c. Preparación de la solución muestra. Solución madre. UI M. IC A. Transferir 0.1 mL. 5 mL de solución diluyente. Filtrar. BI BL. IO. TE. CA. Sumergir los hisopos en La solución de diluyente.. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. Hisopar las superficies de los equipos.. 39. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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