MEDICINA INTERNA
LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO
TOMO 2
MEDICINA INTERNA HEMATOLOGICA
Prof Dr Ricardo Juan Rey
Profesor Titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló
Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva
Prof Dr Luis A. Solari
Profesor titular de Medicina Interna
Facultad de Medicina (UBA)
Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva,
Neumonología y Cardiología.
Profesor de Medicina Interna. (Facultad de Medicina
de la Fundación H. A Barceló)
Prologo
Tenemos una gran satisfacción al entregar a nuestros alumnos y colegas el segundo tomo de la serie de Medicina Interna que nos hemos propuesto realizar. En este tomo de Hematología se revisan las principales enfermedades hematológicas y se pone el acento además en las bases de Hemoterapia necesarias para el manejo de las transfusiones sanguíneas y sus complicaciones. Hemos hecho hincapié en ciertos temas de interés cotidiano como la realización de punciones y biopsias medulares, la técnica de la plasmaféresis o el manejo de la enfermedad injerto contra huésped que no son abordados habitualmente por los tratados dirigidos a médicos generales. El tema anticoagulación, anticoagulantes y antiagregantes ha sido abordado con toda profundidad.
El objetivo ha sido confeccionar un manual accesible y práctico para la enseñanza de la materia, que tenga un equilibrio entre la importancia de la precisión diagnóstica y la elección terapéutica adecuada.
Creemos que el enfoque de la obra es original ya que hemos dividido a las especialidades clínicas en patologías cotidianas o frecuentes, patologías agudas o graves y patologías complejas. Consideramos esto de gran utilidad ya que le permite al alumno orientarse en el estudio de los temas discriminando su importancia por frecuencia, por su gravedad o por su dificultad.
La base con que hemos confeccionado el libro es el material utilizado en las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A Barceló desde hace 10 años. Nuestro profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Héctor A. Barceló por la permanente confianza que ha depositado en nosotros para llevar a cabo nuestra tarea docente en esta casa de estudios y su apoyo a la concreción de esta obra. Nuestro agradecimiento también al Sr Decano Prof Dr Félix Etchegoyen por su prédica incansable para la innovación y mejoría de la enseñanza de la medicina.
LO COTIDIANO
EN HEMATOLOGIA
CAPITULO 1
EL LABORATORIO DEL
PACIENTE HEMATOLOGICO
Hematocrito: es la relación entre el volumen globular respecto al plasma. Su
valor normal es de 45% en el varón y de 42% en la mujer. El hematocrito puede estar elevado en las severas pérdidas de agua y sal por hemoconcentración. También estará elevado en las poliglobulias. Está disminuido en las anemias. En la hemorragia aguda como se pierde simultáneamente sangre y plasma, el hematocrito sólo cae luego de algunas horas cuando se repone suero fisiológico y se pone en evidencia la pérdida de glóbulos, por ello no se lo considera como buen parámetro inicial para reflejar la magnitud de una pérdida hemática aguda.
Recuento de hematies: su número normal es de 4.500.000 a 5.000.000 por
mm3 en el varón, y en la mujer 4.000.000 a 4.600.000 por mm3. Su valor desciende en las anemias y se incrementa en las poliglobulias.
Hemoglobina: su valor normal es de 15 g% en el varón y en la mujer de 13 g%.
Su valor desciende en las anemias y aumenta en las poliglobulias.
Ferremia: su valor normal es de 100 µg/dl. Está disminuida en las anemias
ferropénicas, en las infecciones, neoplasias y en la policitemia vera. Aumenta en las anemias hemolíticas, en las anemias aplásicas, en las anemias de trastornos crónicos y sideroblásticas y en la hemocromatosis.
Transferrina: es una β1 globulina con capacidad para transportar el hierro de la
sangre. Su valor normal es 300 µg/dl Aumenta en la anemia ferropénica, embarazo y en los tratamientos con estrógenos. Disminuye en la insuficiencia hepática (es sintetizada por el hígado) o cuando se pierde a nivel renal por síndrome nefrótico.
Porcentaje de saturación de la transferrina: se calcula dividiendo la ferremia
por la concentración sanguínea de la transferrina y multiplicando por 100. Normalmente es del 30%. Está disminuida en la anemia ferropénica y aumentada en la anemia de trastornos crónicos.
Reticulocitos: son eritrocitos que al teñirse con azul brillante de cresilo revelan
un retículo en su citoplasma de color azulado. Se los considera formas inmaduras de los eritrocitos con restos de retículo endoplásmico granular en su citoplasma, que salen a la circulación en situaciones de hemorragia y hemólisis si la médula ósea es sana y puede responder a la pérdida. Su valor normal es de 1%. En las anemias aplásicas, al no responder la médula ósea su número está disminuido.
Ferritina: es una proteína plasmática que transporta hierro en la circulación, es
una forma de depósito del mineral que se correlaciona con la cantidad total de las reservas de hierro del organismo. Sus valores disminuyen en la anemia ferropénica donde siempre son menores a 30 µg/l en el varón y menores a 15 µg/l en la mujer, en cambio en las anemias de los trastornos crónicos y en la hemocromatosis sus valores están siempre por encima de 50 µg/ml. Los valores normales son de 50 a 150 µg/L en el varón, y de 15 a 50 µg/l en la mujer.
Haptoglobina: es una glicoproteína plasmática que migra con las alfa globulinas.
Capta la hemoglobina libre del plasma y facilita su eliminación a cargo del sistema mononuclear fagocítico. Su valor normal es de 600 a 2700 mg/l. Está disminuida en las anemias hemolíticas.
INDICES HEMATIMÉTRICOS
VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO: es la relación entre el Hto/ recuento de
hematies, multiplicado por 100. Su valor normal es de 90 µ3. Cuando está aumentado se dice que hay glóbulos rojos de mayor volumen o macrocitos y cuando está disminuido se dice que hay glóbulos rojos de menor volumen o microcitos.
HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA: es el contenido promedio de
hemoglobina de los hematies. Hemoglobina/Recuento de hematies por 100. Su valor normal es de 28-32 pg , dentro de los valores normales se afirma que la anemia es normocrómica. Si es mayor de 34 si dice que hay hipercromia y si es menor de 27 que hay hipocromía.
CONCENTRACIÓN HEMOGLOBÍNICA CORPUSCULAR MEDIA: Se calcula
como el cociente entre la hemoglobina/ hematocrito por 100. Su valor normal es de 32%.
RANGO DE DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DEL ERITROCITO: son parámetros
obtenidos en forma automática por máquinas contadoras de glóbulos rojos. El primer parámetro medido es el cociente entre el rango de distribución de tamaño del eritrocito / el volumen corpuscular medio. Permite magnificar cualquier alteración del tamaño de los glóbulos en pacientes con microcitosis. Su valor normal es de 12 al 14%. El rango de distribución de tamaño comprende al 80% de los hematíes de la población medida, su valor normal es de 37 a 97 fl. Permite detectar micro y macrocitosis.
VARIACIONES MORFOLÓGICAS DE LOS HEMATIES
Anisocitosis: es la presencia de glóbulos rojos de diferente tamaño Poiquilocitosis: es la presencia de glóbulos rojos de diferente forma
Eritroblastos policromátofilos: indican el pasaje a la sangre de formas
inmaduras de glóbulos rojos, se los observa en los cuadros hemolíticos siempre que haya una médula ósea sana.
Macrocitos: son glóbulos rojos de 90 a 120 µ3, pasan a denominarse
megalocitos cuando dicho tamaño aumenta por encima de 120 µ3. Se los observa en las anemias por déficit B12, por déficit de ácido fólico, también pueden aparecer en pacientes con alcoholismo, hipotiroidismo, y sindrome mielodisplásicos.
Ovalocitos: son glóbulos rojos de forma oval, predominan en la eliptocitosis
hereditaria
Esferocitos: son hematíes de pequeño tamaño y redondeados. Se los observa
en la esferocitosis hereditaria y en algunas anemias hemolíticas.
Target cells o células en diana o “en tiro al blanco”: tienen una zona central
y periférica más oscura y zona intermedia más clara. Se los ve en la talasemia.
Drepanocitos: son eritrocitos con forma de hoz, que aparecen en pacientes con
drepanocitosis, en general de raza negra, ante los bajos tenores de oxígeno circulantes.
Esquistocitos: son fragmentos de glóbulos rojos rotos que se observan en la
sangre de pacientes con anemias microangiopáticas, se producen por ruptura al pasar por capilares enfermos.
Hematies crenados: son glóbulos rojos con bordes aserrados que pueden verse
en la uremia, y en el cáncer gástrico.
Punteado basófilo: es la presencia de gránulos basófilos en el citoplasma del
hematie, son típicos de la intoxicación por plomo.
Eritroblasto: son glóbulos rojos nucleados circulantes de hasta 40 micrones. Se
los observa en la mielofibrosis.
Corpusculos de Howell-Jolly: es un eritroblasto con persistencia de un residuo
de núcleo, que se aprecia de color rojo con los colorantes usuales para la sangre.
Anillos de Cabot: es un eritroblasto con restos de membrana nuclear en forma
de anillo o de número 8.
Corpúsculo de Heinz: son uno o dos corpúsculos en la periferia del hematie que
se tiñen con azul de metileno, y se observan en pacientes con metahemoglobinemias tóxicas.
OTRAS PRUEBAS ÚTILES
Eritrosedimentación globular (VSG)
Se la mide colocando la sangre en tubos de 20 cm con un diámetro interno de 2,3 mm, colocados en forma vertical, y dejando que la columna hemática sedimente en una hora. Su valor normal es menor de 15 mm en el varón joven y menor de 20 en la mujer joven. En pacientes mayores de 50 años se consideran valores normales para varones hasta 20 mm y en mujeres hasta 30 mm. La eritrosedimentación aumenta con la edad, por lo cual no es anormal encontrar en
pacientes de 80 años valores alrededor de 30 o 40 mm. También sus cifras se incrementan con el embarazo y con la obesidad
Es una prueba inespecífica pero muy valiosa. Aumenta en los procesos infecciosos bacterianos, en las neoplasias y en las enfermedades inmunes y vasculitis. Una eritrosedimentación mayor de 100 mm puede encontrarse en la endocarditis subaguda, en el mieloma múltiple, en la polimialgia reumática y en la arteritis de la temporal.
Los niveles de eritrosedimentación se correlacionan con la cantidad de fibrinógeno que contiene la sangre. Toda condición en la cual aumenten los niveles de fibrinógeno, aumentarán los niveles de eritrosedimentación (embarazo, diabetes mellitus, falla renal terminal, colagenopatías y tumores). La anemia y la macrocitosis cursan con eritrosedimentación elevada.
Una eritrosedimentación muy baja se observa en pacientes con policitemia, leucemia linfacitica crónica, hipofibrinogenemia, y esferocitosis
En pacientes tumorales una eritrosedimentación muy elevada se ha correlacionado con peor pronóstico en la enfermedad de Hodgkin, carcinoma gástrico, carcinoma renal, leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer colorrectal y cáncer de próstata. Los pacientes con metástasis múltiples muchas veces tienen eritrosedimentación mayor de 100 mm
Viscosidad sanguinea: la viscosidad normal de la sangre (comparándola con el
agua) es de 3,6 a 5,4, la del plasma de 1,9 a 2,3 y la del suero de 1,7 a 2. La viscosidad aumenta en los pacientes portadores de paraproteínas anormales (mieloma multiple y macroglobulinemia de Waldeström)
Prueba de Coombs: es una reacción que permite detectar la presencia de
anticuerpos calientes que producen hemólisis sanguínea. Se realiza de dos formas:
a) Prueba de Coombs directa: la sangre del paciente se pone en contacto con suero de conejo que posee anticuerpos contra las inmunoglobulinas humanas. Si se produce hemaglutinación ello prueba que los glóbulos rojos del paciente tenían adheridas a su superficie inmunoglobulinas (prueba positiva).
b) Prueba de Coombs indirecta: se coloca suero del paciente con glóbulos rojos de otra persona, y luego se efectúa la prueba de Coombs directa. Permite aseverar la existencia en el suero del paciente de anticuerpos contra los glóbulos rojos.
CAPITULO 2
SINDROME ANEMICO
Se dice que presentan anemia, aquellas pacientes de sexo femenino con hemoglobina menor de 12 g/dl o varones con hemoglobina menor de 13 g /dl. La anemia se produce por a) pérdida de sangre b) trastornos en la formación de los glóbulos rojos c) hemólisis. La supervivencia normal de un glóbulo rojo es de 120 días. Por día se reponen 50000 hematíes por mm3 (un 1% del total)
El paciente con anemia tendría una significativa reducción de la capacidad de transportar oxígeno a través de los hematíes. Ello provoca un ajuste cardiorrespiratorio presentando: disnea, cansancio, astenia (sobre todo después del ejercicio) y palpitaciones. Disminuye mucho la tolerancia a los esfuerzos. Cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 7,5 g/dl aumenta el gasto cardíaco por aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico. De hecho, una anemia severa mantenida en forma crónica puede producir una insuficiencia cardíaca de alto gasto. El pulso es hiperdinámico, taquicárdico y amplio. La caída del volumen minuto puede producir mareos, cefaleas, zumbido de oídos y aún síncope. Los pacientes pueden estar irritables y tener dificultad en el sueño o en su capacidad de concentración mental. Puede haber frialdad cutánea, anorexia, náuseas por disminución del flujo sanguíneo cutáneo y esplácnico. Se pueden producir trastornos menstruales y en los varones impotencia o pérdida de la libido.
La palidez cutánea es un signo clave de anemia. En los pacientes de raza negra, la anemia produce un color grisáceo de la piel. Se buscará la palidez de las palmas de las manos comparando su color con las palmas de las manos del médico y se buscará la palidez de las conjuntivas.
Se puede auscultar un soplo sistólico eyectivo en el precordio sobre todo en el área pulmonar y un zumbido venoso en los vasos del cuello. Si el paciente es un coronario previo a la aparición de la anemia, ella puede descompensar su irrigación coronaria provocando angor y la aparición de arritmias ventriculares. Si el paciente es un EPOC la anemia agravará severamente la disponibilidad tisular del oxígeno agravando la disnea. La anemia puede empeorar la claudicación intermitente de miembros inferiores y a los pacientes con tendencia a presentar accidentes vasculares isquémicos.
El estudio analítico inicial de todo paciente con anemia debe incluir:
Hematocrito Hemoglobina
Recuento de glóbulos rojos
Recuento y fórmula de glóbulos blancos Recuento de plaquetas
Ferremia
Concentración de transferrina
Ferritina
Porcentaje de reticulocitos Indices hematimétricos
Características morfológicas de los hematies
Normalmente estos estudios se realizan en contadores o analizadores automatizados, pero se tendrá en cuenta que en muchos casos es imprescindible contar con la observación del frotis de sangre periférica a cargo de un hematólogo experto.
Las anemias pueden clasificarse según su causa en:
1- Anemia ferropénica
2- Anemia macrocítica y megaloblástica 3- Anemia de trastornos crónicos 4- Anemia aplásica
5- Anemia de las endocrinopatías 6- Anemia sideroblástica
7- Anemia de la pérdida aguda de sangre 8- Anemia de la insuficiencia renal
9- Anemia hemolítica 10- Anemia mielotísica
11- Anemia de los trastornos nutricionales
Las anemias pueden clasificarse por el tamaño de los eritrocitos en:
Anemias microcíticas: anemia ferropénica, Anemia de trastornos crónicos,
Talasemia, Esferocitosis
Anemias normocíticas y normocrómicas: Anemia de la insuficiencia renal,
Anemia de causa endócrina, Anemia aplásica, Anemia mielotísica, Anemia de trastornos crónicos, Anemia sideroblástica
Anemias macrociticas
: alcoholismo, Síndrome mielodisplásico, Hepatopatías
crónicas
CAPITULO 3
ANEMIA FERROPÉNICA
Es una anemia provocada por el déficit de hierro, lo que impide que se sintetice una hemoglobina normal, ello provoca déficit de hematíes y anemia.
Se puede producir por:
1- Déficit en la ingesta de hierro (desnutrición, dietas vegetarianas o exóticas) 2- Malabsorción de hierro (gastrectomías, enfermedad celíaca, parasitosis
intestinales por Ancylostoma duodenale o Necator americanus por ejemplo, otras causas de síndrome de malabsorción).
3- Excesivas pérdidas de hierrro (metrorragias, hemorroides, hemorragia digestiva, hematuria, epistaxis, hemoptisis, cáncer digestivo o urinario) 4- Excesivas extracciones de sangre, (donantes frecuentes de sangre por
ejemplo, flebotomías realizadas con frecuencia).
5- Hiperconsumo de hierro: El embarazo provoca usualmente una anemia ferropénica por el consumo de hierro por el feto en formación. Algo similar puede ocurrir en la infancia o en la adolescencia en períodos de crecimiento rápido
6- Pérdidas de sangre en cirugías
El hierro es necesario para la adecuada síntesis de hemoglobina. Además otras proteínas como la mioglobina del músculo contienen hierro y el hierro es necesario para el funcionamiento de varias enzimas como cofactor. La carencia de hierro puede provocar una anemia ferropénica hipocrómica y microcítica. El hierro se absorbe en el duodeno. Para ser absorbido debe estar en estado divalente. Se absorbe el 10% del hierro de la dieta (1 mg por día). La vitamina C y el ácido clorhídrico facilitan la absorción de hierro. Los fitatos de la dieta pueden interferir con su absorción.
Hay tres vías para la absorción intestinal del hierro. La principal de ellas consiste en la absorción del grupo hemo, luego de la digestión de la hemoglobina, a través de una vía de ingreso al enterocito de las metalo-porfirinas. En el interior del enterocito, actúa luego la hemo-oxigenasa que separa la porfirina del hierro inorgánico.
La segunda vía capta en forma directa el hierro en su forma férrica, y se la denomina vía de la integrina-mobilferrina.
La tercera vía capta una parte del hierro de la dieta que es reducido en la luz intestinal y entra en la célula por la vía de la DTC-1 (transportador de cationes divalentes)
El transporte del hierro hasta su salida por la membrana basolateral del enterocito estaría mediado por una ferroportina tipo 1 que se expresa en la
superficie basolateral. El enterocito se mantiene informado de los requerimientos metabólicos de hierro por una proteína trasnportadora de hierro que tendría esta función.
Una vez absorbido el hierro se distribuye en el organismo así:
Hierro de la hemoglobina: es el mayor compartimento de hierro del organismo
de aproximadamente 2 g de hierro.
Reservas tisulares de hierro. En los varones es de 1 g, en las mujeres de 500
mg. La mayoría está en el sistema retículo endotelial (hígado, bazo, ganglios y médula ósea). Dichas reservas se encuentran como
Ferritina: es una proteína esférica, hueca llamada apoferritina con un núcleo
cristalino central formado por miles de moléculas de ferrihidrato. En su interior el hierro es oxidado a Fe2O3 y queda formando parte del cristal interior. Cuando se requiere hierro el proceso puede revertirse.
Hemosiderina: es un agregado de ferritina que ha sufrido un desprendimiento
parcial de su cubierta de apoferritina. El recambio de hierro de la hemosiderina ocurre en forma más lenta que en la ferritina.
Hierro de la mioglobina: se calcula en 130 mg el hierro contenido en las células
musculares estríadas esqueléticas y cardíacas.
Hierro de las enzimas: varias enzimas del ciclo de Krebs contienen hierro y lo
mismo ocurre con la ribonucleótido-reductasa que es necesaria para la síntesis de ADN y también requiere hierro.
En el plasma el hierro es transportado por la transferrina. La transferrina es una proteína de 80000 Kda. Las membranas celulares de las células precursoras eritropoyéticas contienen el receptor de la transferrina. El hierro se introduce en las células por la internalización de todo el complejo hierro-transferrina-receptor dal citosol. Ya en el citoplasma se libera el hierro de la transferrina, el cual es reducido y transportado a través de las membranas mitocondriales, pasando al interior de la mitocondria. En ella se forma el grupo hemo al unirse la protoporfirina con el hierro. El grupo hemo formado retorna al citosol y se incorpora a la hemoglobina.
SEMIOLOGÍA PECULIAR DE LA ANEMIA FERROPÉNICA
Semiológicamente se agrega al sindrome anémico una glositis con lengua roja, lisa, brillante y dolorosa. Una queilitis angular, la aparición de anillos esofágicos altos (sindrome de Plummer y Vinson o de Paterson Kelly) con tendencia a la transformación maligna. Las uñas pueden adquirir una forma de cuchara (coiloniquia). La deficiencia de hierro puede inducir pica que es el deseo imperioso de ingerir sustancias atípicas como almidón, hielo, lechuga y tierra. A veces la anemia ferropénica puede producir prurito y cierto color azulado de la esclerótica sobre todo en mujeres jóvenes. La anemia ferropénica crónica y severa puede producir atrofia de la mucosa gástrica.
Esta anemia se caracteriza por la ferremia disminuida, la capacidad de transferrina aumentada, y la ferritina disminuida. En el frotis la anemia es microcítica e hipocrómica.
Las pérdidas crónicas digestivas pueden producir anemia ferropénica como observamos en hemorroides, úlceras, gastritis, esofagitis, angiodisplasias de colon, divertículos, pólipos, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ingesta crónica de aspirirna con gastritis erosiva, divertículo de Meckel, cánceres del tubo digestivo.
Las pérdidas crónicas respiratorias pueden ser por hemoptisis a repetición, o por hemosiderosis pulmonar crónica
Las pérdidas crónicas urinarias pueden ocurrrir por infecciones urinarias, tuberculosis renal, síndrome nefrítico, cáncer de vejiga y de riñón.
Se ha descrito una anemia ferropénica autoinducida por extracciones de sangre autoprovocadas llamada síndrome de Lasthénie de Fréjol.
La hemoglobina glicosilada puede aumentar en la anemia ferropénica provocando errores en el seguimiento de los pacientes diabéticos.
Se distinguen 3 etapas en la anemia ferropénica:
a) Etapa inicial: no hay aún anemia pero la ferritina es menor de 20 µg/l. b) Etapa intermedia: hay una ferritina sérica menor de 15 µg/ml y aparece
una anemia ligera normocítica, normocrómica con hemoglobinas entre 10 a 12 g/dl.
c) Etapa tardía: hay anemia con cifras de hemoglobina menor de 10 g/dl, es una anemia hipocrómica y microcítica. Aparece anisocitosis y poiquilocitosis. Si la anemia es muy severa aparecen glóbulos rojos con forma de lápiz o cigarro. En este estadío hay que hacer el diagnóstico diferencial con otras anemias microciticas básicamente con la anemia del Mediterraneo y la anemia de trastornos crónicos (vide infra)
Ante un paciente con anemia ferropénica en el que se hayan descartado otras causas usuales será necesario descartar la causa del sangrado digestivo oculto como causa de la anemia. Dicho sangrado puede ocurrrir por patologías benignas del tubo digestivo (gastritis, esofagitis, ulcerás, etc) pero es de mucha importancia tener en cuenta que puede ocurrir por patología maligna del tubo digestivo (cáncer esofagico, gástrico, colónico o intestinal). Se deberá recurrir al estudio de sangre oculta en materia fecal, y a la realización de endoscopías altas y bajas para tratar de aclarar la causa del sangrado.
El tratamiento de la anemia ferropénica
Se utiliza el sulfato ferroso con 65 mg de hierro elemental por comprimido de 200 mg de sulfato ferroso, 3 comprimidos por dia en 3 tomas lejos de las comidas. El tratamiento dura 6 a 8 meses (hasta normalizar a la ferritina). Los efectos adversos son acidez, dolor cólico abdominal, constipación y diarrea. Se puede disiminuir algo la dosis a 2 o 1 comp por día para mejorar la tolerancia, o ingerir los comprimidos junto con las comidas. Otra posibilidad es usar jarabe de sulfato ferroso 4 ml (32 mg) tres veces por día. Se deberá advertir al paciente que mientras está tomando hierrro las heces pueden ser de color negro. Los que toman jarabe con hierro deben enjuagarse bien la boca ya que puede decolorar los dientes.
En Estados Unidos se comercializa el hierro-carbonil, que es más caro que el sulfato ferroso, pero libera más lentamente el hierro de su molécula lo que brinda una mejor absorción intestinal. Cada comprimido contiene entre 45 a 60 mg de hierro y se usa un comprimido por día.
Cuando el paciente no tolera el hierro oral o cuando tiene malabsorción intestinal se puede usar el hierro dextrán por vía intramuscular o intravenosa. Se administra 2 ml (100 mg) por dia intramuscular en glúteos, se pincha primero la piel y luego en una zona desplazada respecto de la incisión cutánea se pincha el gluteo (inyección en Z). Se debe efectuar previamente una prueba de sensibilidad con 0,5 ml por el riesgo de shock anafiláctico.
Los efectos adversos son dolor e hinchazon en el sitio de inyección, artralgias, fiebre con leucocitosis y neutrofilia. Puede aparecer un rash urticariforme. Se ha descrito linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, y meningitis aséptica. En casos raros se ha descrito shock anafiláctico. Se han descrito casos raros de sarcomas en las zonas de aplicación de hierro dextran, por ello debe indicarse sólo en casos de extrema necesidad.
La respuesta de la anemia al hierro es rápida ya que en 8 semanas se debe haber normalizado totalmente.
El tratamiento debe continuar hasta la normalización de la ferritina para reponer el hierro de los depósitos tisulares.
Se aconseja suplementar con hierro a las embarazadas.
La ingesta accidental de dosis elevadas de hierro en niños o en suicidas puede provocar la muerte por insuficiencia hepática.
Si el paciente no mejora luego de la administración de hierro hay que plantearse a) si no tienen un síndrome de malabsorción b) si cumple con el tratamiento c) si las pérdidas no superan el aporte d) si es correcto el diagnóstico de anemia ferropénica.
Sales de hierro oral
Sulfato ferroso (Hemoferrol 330 mg) comp Sulfato ferroso (Siderblut ®) comp 200 mg Sulfato ferroso (Ferromas ® ) jarabe 120 ml. Hierro polimaltosa oral
Hierro polimaltosa (Ferranin ®) comp 100 mg de hierro
Hierro polimaltosa gotas (Vitalix gotas ®) 20ml con 50 mg de hierro. Hierro sorbitol para uso intramuscular
Hierro sorbitol (Yectafer amp 100 mg de hierro cada una) Hierro polimaltosa para uso intramuscular
Hierro polimaltosa (Ferranin ® amp con 100 mg) Hierro dextrán para uso intravenoso
Hierro dextran (Fexiron amp 100 mg en 2 ml) Hierro sacarato para uso intravenoso
Hierro sacarato (Energavit ® amp 100 mg)
Se puede recomendar la ingesta de alimentos ricos en hierro como: lentejas, hígado, carnes, nueces, brócoli, espinacas, frutas secas y cereales fortificados con hierro.
CAPITULO 4
ANEMIA MACROCITICA Y MEGALOBLASTICA
La anemia macrocítica es aquella en la cual el tamaño de los hematíes oscila entre 100 y 120 µ3. Cuando el tamaño globular es mayor de 120 µ3 hablamos de anemia megaloblástica.
Las anemias macrocíticas pueden deberse a alcoholismo, hipotiroidismo síndrome mielodisplásicos, y el comienzo de las anemias por déficit de vitamina B12 y ácido fólico. En alcohólicos la persistencia de la macrocitosis se usa para aseverar que el paciente continúa ingiriendo alcohol.
Se han descrito anemias macrocíticas secundarias a medicación como la que ocurre con la administración de hidroxiurea o con la zidovudina en los pacientes HIV positivos.
Los pacientes con hepatopatías y con ictericias obstructivas pueden tener macrocitosis por un aumento del colesterol y los fosfolípidos de las membranas del hematíe.
Los pacientes esplenectomizados tienen una mayor carga lípidica en su membrana ya que no se produce el proceso normal de remoción en el bazo, por ello suelen tener macrocitosis.
En los pacientes con EPOC es común la macrocitosis, lo que se atribuye a un exceso de agua de los hematíes por el aumento en los niveles de CO2.
La anemia megaloblástica puede ocurrir por déficit de B 12 o por déficit de ácido fólico.
CARACTERISTICAS HEMATOLOGICAS
DE LAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
1- Anemia se caracteriza por ser macrocítica al comienzo, luego megaloblástica 2- Leucopenia con neutrófilos que muestran núcleos hipersegmentados (con más de tres lóbulos).
3- Trombocitopenia con púrpura
4- Ictericia leve a predominio de bilirrubina indirecta: Se produce por destrucción incrementada de hematíes en la médula ósea antes de salir a la circulación, lo que se conoce como eritropoyesis ineficaz. Ello provoca además aumento de la LDH
5- Reticulocitos disminuidos 6- Anisocitosis y poiquilocitosis
7- macroovalocitos en los glóbulos rojos
8- La punción de la médula ósea demuestra una médula hipercelular con asincronía en la maduración núcleo citoplasmática de los precursores eritroides. La anemia de estos pacientes suele ser de lenta evolución por lo cual el enfermo se va adaptando a vivir con niveles muy bajos de glóbulos rojos llegando a la consulta con hematocrito muy bajos (Hto de 15% o menor).
Los requerimientos diarios de folatos son de 50 µg y provienen sobre todo de las frutas y de las verduras. Se absorben en el yeyuno. Los folatos son necesarios para la síntesis de purinas (adenina y guanina) que forman el ADN, por ello su déficit impide la división celular en general y hematopoyética en particular. El ácido fólico es necesario para la síntesis de compuestos fosforilados de desoxi-uridina y desoxi-timidina que se usan en la síntesis del ADN y es imprescindible para la síntesis de metionina.
El ácido fólico circula como N5-metil-tetrahidrofólico y en el interior de las células es transformado a poliglutamato. La anemia por déficit de ácido fólico no tiene manifestaciones neurológicas habituales, pero si los pacientes pueden presentar glositis, queilitis angular y diarreas.
El déficit de folico provoca aumento de la homocisteína lo que incrementa el riesgo aterogénico (cuando la homocisteína supera los 15 mmol/l. Podría además tener toxicidad miocárdica disminuyendo la contractilidad e inestabiliza las placas de ateroma.
El déficit de fólico en mujeres embarazadas favorece el aborto espontáneo, la abruptio placentae, y el trastorno en el cierre del tubo neural.
El déficit de fólico facilita la aparición de tumores malignos.
Se ha descrito que en ancianos el déficit de folatos podría producir cierto trastorno cognitivo.
Las causas más comunes de déficit de ácido fólico son:
Desnutrición, alcoholismo, adicción a narcóticos y dietas exóticas Embarazo, crecimiento infantil y puberal.
Hemodiálisis (se pierde fólico durante la diálisis)
Hemólisis intensa por excesiva hematopoyesis posterior Síndromes de malabsorción
Trastornos hereditarios del metabolismo del fólico. Por fármacos
Los fármacos que más frecuentemente producen déficit de ácido fólico son: la azatioprina, la 6-mercaptopurina, el metotrexate, la trimetoprima, la zidovudina (AZT), la difenilhidantoína, la primidona, y el fenobarbital, el óxido nitroso, la procarbazina.
La anemia por déficit de fólico se confirma con el dosaje de fólico en sangre. Su valor normal es de 6 a 20 µg/ml, se considera niveles menores de 4 µg/ml como francamente patológicos. El dosaje de la homocisteína en plasma da valores elevados (valor normal 5 a 14 nmol/l). Se puede recurrir al dosaje de fólico en el interior del hematíe que es menor de 140 ng/ml.
El tratamiento es con ácido fólico 1 mg por día oral, pero en caso de malabsorción pueden ser necesarios hasta 3 mg por día oral. En algunos casos producidos por fármacos, la administración de ácido folínico 100 a 200 mg por día permite evitar la aparición del déficit de folatos.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE B12
La fuente principal de B12 son las carnes y los lácteos. Sus requerimientos diarios son de 2,5 µg. En el duodeno la vitamina B12 se une al factor intrínseco
fabricadao por las células parietales del estómago. El complejo FI-B12 se absorbe en el ileon terminal. Una vez en la sangre la vitamina es transportada por la trascobalamina I y II. Los principales depósitos se encuentran en médula ósea y en el hígado y duran hasta 5 años.
El déficit de B12 produce inhibición de la conversión de la homocisteína en metionina, ello provoca en forma indirecta una inhibición en la transformación del N5-metil-tetrahidrofólico en poliglutamato, lo que afecta la síntesis de ADN (ello se denomina: trampa de los folatos) Por ello en esta anemia los depósitos de folatos están muy disminuidos. Lo anterior explica que la administración de dosis altas de folatos puede provocar una remisión transitoria de una anemia megaloblastica por déficit de B12.
El déficit de metionina explicaría las alteraciones neurológicas de la enfermedad ya que afectaría la síntesis de colina y de fosfatidill colína a nivel neuronal.
El déficit de B12 produce:
1- Lengua roja, depapilada, dolorosa o ardiente 2- Pérdida de peso, anorexia, diarreas
3- Trastornos neurológicos: se produce un síndrome cordonal posterior por la degeneración de los haces de Goll y Burdach de la médula espinal con ataxia, y trastornos de la sensibilidad propioceptiva. En casos severos ocurre depresión, psicosis y demencias. Se han descrito además cambios en la personalidad, manía y tendencia suicida. Puede provocar trastornos de la visión con atrofia del nervio óptico, trastornos del gusto y del olfato, trastornos esfinterianos e impotencia. En ancianos se ha descrito que puede ocurrir trastorno neurologico sin anemia acompañante.
Las causas de anemia megaloblástica por déficit de B12 son:
1- Anemia perniciosa: por carencia de factor intrínseco por atrofia gástrica 2- Postgastrectomía: por falta del factor intrínseco
3- Síndrome del asa ciega: es un asa intestinal excluida del tránsito intestinal normal, en la que proliferan bacterias que consumen B12. 4- Infección por el parásito Dyphilobotrium latum
5- Resección del ileon: es el lugar donde ocurre la absorción de la vitamina B12
6- Enfermedades del ileon: en particular la tuberculosis, la enfermedad de Crohn y la enfermedad de Whipple.
7- Enfermedad celíaca y esprue tropical
8- Síndrome de Zollinger Ellison: por intensa acidez intestinal lo que interfiere con la absorción de la vitamina.
9-
Enfermedad de Imerslund- Grasbeck: genética con déficit de B12 y proteinuria.
10-
Existen raros síndromes genéticos que pueden alterar la absorción o el transporte de la vitamina B12.
Anemia perniciosa: es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra las
células parietales del estómago que fabrican el factor intrínseco (90% casos) y contra el propio factor intrínseco (60% de los casos). Un 50% tiene anticuerpos contra las células parietales.
Normalmente el factor intrínseco fabricado por las células parietales se une en el duodeno a la vitamina B12, siendo dicho paso indispensable para que ocurra luego la absorción de la vitamina en el ileon.
Estos pacientes tienen atrofia de la mucosa gástrica con aclorhidria. La anemia perniciosa se asocia a patología tiroidea y otras enfermedades autoinmunes (enfermedad de Addison, colitis ulcerosa, diabetes mellitas tipo I, infertilidad y agammaglobulinemia, vitiligo e hipoparatiroidismo). La anemia perniciosa es más común en personas del grupo sanguíneo A, y se asocia a los antígenos de histocompatibiidad A2, A3, B7. Los pacientes con anemia perniciosa tienen 2 a 3 veces incrementada la incidencia de pólipos gástricos y de cáncer gástrico. Es más común en pacientes de origen celta o escandinavo. La enfermedad es más común entre los 50 y los 60 años.
La metodología de estudio de estos pacientes incluye:
Dosaje de B12: su valor normal es de 200 a 900 pg/ml, cifras menores de 100
pg/ml indican severo déficit.
El dosaje de la homocisteína en plasma da valores elevados (Valor normal 5 a 14 nmol/l). El dosaje de ácido metilmalónico también da cifras elevadas en el 95% de los pacientes con déficit de B12 (su valor normal es de 70 a 270 nmol/l)
Prueba de Schilling: consiste en dar B12 radiactiva oral y medir la radiactividad
en la orina a las 24 hs, los niveles reducidos indican malabsorción. Puede luego repetirse con B12-FI y si los valores corrigen ello confirma que se debe a déficit de factor intrínseco (anemia perniciosa).
Endoscopia digestiva: con biopsia de la mucosa gástrica permite detectar la
gastritis atrófica.
Tratamiento
Se administran 100 µg de vitamina B12 intramuscular, al comienzo todos los dias, luego cada 3 dias, luego c/semana y finalmente cada mes. La respuesta es rápida con reticulocitosis elevada en 4 a 5 días. A veces si la anemia es muy severa pueden requerir transfusiones.
Acido fólico: Acifol ® comp 5 mg por 30 y 60 comp
Vitamina B12 Lisoneurin B12 ® amp con 10000 ug/amp.
CAPITULO 5
ANEMIA DE TRASTORNOS CRÓNICOS
Se la observa en pacientes con tumores, enfermedades autoinmunes, colagenopatías, vasculitis y en infecciones crónicas (tuberculosis, osteomielitis, endocarditis).
Esta anemia es provocada por una excesiva producción de linfoquinas en estas enfermedades sobre todo TNF, IL-1 e interferón beta y gamma. Estas citoquinas inhiben la proliferación de los precursores eritroides, la liberación de eritropoyetina y la liberación del hierro de las células reticuloendoteliales. Hay una incapacidad para liberar hierrro de los depósitos intracelulares macrófágicos. La IL-1 estimula la liberación de lactoferrina de los neutrófilos, esta sustancia capta hierro y es rápidamente ingresada luego a los macrófagos. Suele haber un cierto componente hemolítico en esta anemia ya que la vida media de los hematíes está acortada a 80 a 90 días. Hay una respuesta medular anormal aunque hay niveles circulantes de eritropoyetina normales.
Al comienzo, la anemia es normocítica y normocrómica pero luego puede hacerse microcítica. Se instala en 3 a 4 semanas y las cifras de hemoglobina suelen estabilizarse alrededor de 8 a 10 g. Estos pacientes tienen ferremia disminuida con disminución de la transferrrina .Se la diferencia de la ferropénica debido a que los niveles séricos de ferritina suelen estar elevados. Si se efectúa una punción de médula ósea se detectan niveles elevados o normales de hierro en los depósitos.
El tratamiento es es de la enfermedad de base que la provoca. En algunos casos pueden responder a la eritropoyetina o requerir transfusiones de sangre.
CAPITULO 6
ANEMIA APLASICA
La anemia aplásica presenta pancitopenia en sangre periférica con una médula ósea hipocelular por afectación de las tres líneas celulares granulocítica, eritroide y megacariocítica. Es una enfermedad rara y ocurre en general entre los 20 y 60 años.
Son raras las aplasias puras de la serie roja, estas se observan en lactantes con sindrome de Blackfan-Diamond y asociada a timomas
Las causas más frecuentes de anemia aplásica son: 1- Anemia aplásica idiopática
2- Radiación
2- Por fármacos: cloramfenicol, fenilbutazona, sulfas, anticonvulsivantes, drogas antitiroideas, aspirina, clordiazepóxido.
3- Tóxicos: benceno, tetracloruro de carbono, DDT.
4- Hepatitis viral: mayormente en varones y puede ocurrir hasta ocho semanas después del establecimiento de la hepatitis.
5- Citomegalovirus. 6- Mononucleosis.
7- Parvovirus, puede causar crisis aplásicas en pacientes con drepanocitosis u otras anemias hemolíticas crónicas.
8- El HIV
9- Embarazo: suele remitir luego del parto.
10- Anemia de Fanconi. Estos pacientes tienen anemia aplásica en los primeros diez años de vida y se asocia a pigmentación cutánea, hipoplasia renal, microcefalia y retraso mental. Tienen un aumento de la incidencia de leucemia aguda mieloide.
11- Anemia aplásica familiar. 12- Disqueratosis congénita.
13- Hemoglobinuria paroxística nocturna 14- Fasceitis eosinofílica
15- Lupus eritematoso sistémico
16.- Enfermedad injerto contra huésped 17- Sindrome mielodisplásico
18- Sindrome de Shwachman Diamond: insuficiencia pancreática con anemia aplásica
Cuadro clínico
Presencia tendencia al sangrado como consecuencia de la trombocitopenia con sindrome purpúrico con equimosis y petequias. Pueden presentar epistaxis, gingivorragias, hemoptisis, hematuria u otros eventos hemorrágicos graves.
Sindrome anémico
Hallazgos de laboratorio
La anemia es normocítica y normocrómica aunque puede existir una ligera macrocitosis; el recuento de reticulocitos es muy bajo.
Hay neutropenia severa que suele acompañarse de monocitopenia Hay anomalías en la forma y la función de los linfocitos
La trombocitopenia puede ser grave, cuando es menor de 20000 plaquetas por mm3 puede haber hematomas espontáneos cerebrales, mediastinales, retroperitoneales o peritoneales que pueden comprometer la vida..
El hierro sérico esta elevado con un aumento de la saturación de la transferrina La punción de médula ósea revela un predominio de los linfocitos, células plasmáticas y ocasionales elementos granulocíticos, eritroides o megacariociticos; La biopsia muestra hipocelularidad, predominio de células grasas y los depósitos de hierro suelen estar aumentados.
Diagnostico diferencial y pronóstico
El diagnostico diferencial es con otras causas de pancitopenia (lupus eritematoso sistémico, tuberculosis) y con mielofibrosis.
El 25 % de los pacientes sobrevive 4 meses o menos; el 25% de 4 a 12 meses; el 35% mas de un año y en 10 al 20% hay una recuperación espontánea parcial o total.
La mortalidad global es aproximadamente del 70%. Tienen peor pronóstico la de Fanconi y la secundaria a hepatitis.
Criterios de anemia aplásica grave Sangre Neutrófilos menor a 500 ul Plaquetas menos a 20.000 u/ul
Reticulocitos menor de 1% (corregidos) Medula ósea
Hipocelularidad grave
Hipocelularidad moderada con menor de 30% de celulas residuales siendo hematopoyéticas
Complicaciones
Tienen riesgo de mielodisplasia y de leucemia aguda, sobre todo si sobrevivieron con la administración de inmunosupresores.
Tratamiento
Medidas generales
Aislamiento cuando el recuento granulocitico es menor de 500 por mm3 para evitar las infecciones. Baño con jabones antisépticos para reducir el riesgo de infecciones cutáneas. No efectuar tacto rectal
Si aparece fiebre sin foco infeccioso identificable se cubrirá con planes antibióticos acordes a un paciente neutropénico febril. Se cubren con cefalosporinas de 3era generación antipseudomonas (ceftazidime) + amikacina. Si en 48 persiste la fiebre se agrega vancomicina y si persiste febril antimicóticos. Por la plaquetopenia, no dar infecciones intramusculares, no usar AINEs salvo paracetamol.
Transfusiones de concentrado de hematíes: pueden llegar a ser necesarios con hemoglobinas por debajo de 8 g/dl
Transfusiones de plaquetas: se obtienen por aféresis y deben ser administradas profilácticamente con un recuento menor de 20.000 por mm3
Transfusiones de granulocitos, no ayudan de forma preventivas pero pueden ser eficaces durante un episodio de infección bacteriana documentada.
La administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) pueden mejorar los recuentos de neutrófilos con mejores respuestas en las anemias aplásicas menos graves. El G-CSF tiene un mejor perfil de toxicidad que el GM-CSF
La eritropoyetina 400 UI/kg 3 veces por semana combinada con G-CSF 400ug diariamente han mejorado la eritropoyesis en anemias aplásicas no graves Se pueden utilizar andrógenos ya que aumentan la producción de eritropoyetina y estimulan la proliferación de progenitores eritroides y granulocíticos
Trasplante de médula ósea
1. El trasplante de médula ósea alogénica es el tratamiento de elección para pacientes mas jóvenes de 40 años con anemia aplásica grave y un HLA idéntico del donante hermano
2. Los pacientes entre 40 y 50 años con un donante hermano de HLA-idéntico también pueden ser considerados para el trasplante pero hay un aumento del riesgo enfermedad injerto contra huésped (EICH) y tienen una mortalidad más alta
3. Los pacientes por encima de los 50 años no son considerados para el trasplante alogenico de medula ósea, por la toxicidad asociada del procedimiento
4. Los productos de transfusión sanguínea deben ser minimizados antes del trasplante
5. El trasplante de medula ósea con éxito es curativo de la anemia aplásica
Tratamiento inmunosupresor
La inmunosupresion es el tratamiento de elección inicial en pacientes que están por encima de los 40 años de edad. La globulina antitimocito (GAT) es el agente mas efectivo por si sólo con tasa de respuesta del 40 al 70% . La combinación de globulina antitimocito más ciclosporina es actualmente el régimen estándar para las anemias aplásicas graves
En termino de dosis, los protocolos de GAT varían pero tienen un rango entre 10 a 20 mg/ Kg. diariamente durante 8 a 14 días hasta 40mg/Kg. durante 4 días. La GTA se administra en infusión de 4 a 8 horas. La ciclosporina se administra en una dosis total diaria de 12 mg/Kg. por vía oral dividida en 2 dosis durante 14 días
El tratamiento es continuo durante 6 meses.
Las respuestas son graduales con una mejora inicial de alrededor de 4 semanas de terapia, el tiempo medio de respuesta es de 2 meses.
La recidiva se produce en un 35 %, la toxicidad del GAT incluye linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, fiebre, artralgia, exantema, infección
Las altas dosis de ciclosporina produce azoemia moderada, daño hepático, hipertensión, hipertrofia de encías, síndrome neuropsiquiátrico e infección
CAPITULO 7
GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Estas anemias se caracterizan por la destrucción o remoción de la circulación de los glóbulos rojos antes de que cumplan con su vida normal de 120 días. La anemia surge cuando la formación de eritrocitos es incapaz de compensar la destrucción exagerada.
La hemólisis puede ocurrir en la circulación, o en forma extravascular cuando los glóbulos rojos son removidos en exceso por los macrófagos del hígado o del bazo.
Si bien las características intrínsecas de la anemia hemolítica dependen de su causa, se ha descrito un sindrome general de anemia hemolítica caracterizado por:
1) Síndrome anémico
2) Fiebre y escalofríos durante las crisis hemolíticas 3) Aumento en el número de reticulocitos circulantes
4) Aumento de la LDH (la enzima es muy abundante en los eritrocitos) 5) Disminución de la haptoblobina (se une a la hemoglobina libre para
facilitar su eliminación por el sistema fagocítico mononuclear)
6) Hemosiderina aumentada en la orina con hemoblobinuria con riesgo de precipitación de hemoglobina en los túbulos renales y necrosis tubular renal.
7) Ictericia flavínica con aumento de la bilirrubina indirecta 8) Esplenomegalia
9) Mayor incidencia de litiasis biliar por aumento del contenido de bilirrubina de la bilis.
10) Ulceraciones en las piernas (comunes en la drepanocitosis) 11) Eritrocitos policromatofilos en el frotis
Las causas de anemia hemolítica son
:
Intracorpusculares:
Por trastornos en la membrana del hematíe: esferocitosis, eliptocitosis Por trastornos en las vías metabólicas del glóbulo rojo: déficit de glucosa 6 P deshidrogenasa, déficit de la vía de la glucolisis del glóbulo rojo
Por trastornos en la hemoglobina: talasemia y drepanocitosis y hemoglobinopatias
Extracorpusculares
Por excesiva destrucción en el bazo Por plasma hipotónico
Por excesiva sensibilidad al complemento Por presencia de anticuerpos
Por fármacos Por infecciones
Anemia microangiopática
CAPITULO 8
ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR
Por defecto en la membrana del hematie
Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) es la causa más común de anemia hemolítica en las personas de ascendencia europea, con un predominio de 1 en 5.000. Se hereda en forma autosómica dominante en el 75% de casos. Se caracteriza por anemia hemolítica de intensidad variable, esferocitos
hipercrómicos en el extendido de sangre periférica, incremento en la fragilidad
osmótica de los eritrocitos y una respuesta clínica favorable a la esplenectomía. Los esferocitos son hematies microcíticos, sin palidez central.
Los eritrocitos son deficientes en espectrina lo que desestabiliza la bicapa lipídica de la membrana, adquiriendo los hematíes por ello la típica forma esférica, lo que provoca que la célula sea destruída prematuramente en el bazo. El grado de deficiencia de la espectrina se correlaciona con la gravedad clínica del padecimiento, con el grado de fragilidad osmótica y con la respuesta clínica a la esplenectomía. El 50% de los pacientes tienen además déficit de ancirina en la membrana del glóbulo rojo.
Los rasgos cardinales son anemia, ictericia, y esplenomegalia. La anemia es la presentación más común (50% de casos); cada uno de los otros rasgos clínicos puede estar presente al diagnóstico en 10% a 15% de casos. Aproximadamente durante el curso de la enfermedad, 50% de pacientes desarrollan la ictericia, y 50% desarrollan un bazo palpable en el primer año de vida. En la adultez, el 95% de pacientes habría desarrollado un bazo palpable.
Debido al recambio eritrocitario acelerado, los enfermos pueden desarrollar litiasis biliar.
La infección por parvovirus y otros virus pueden inhibir la producción medular eritroide lo que produce una crisis aplásica con anemia aguda muy intensa.
La concentración de hemoglobina corpuscular media aumenta en 50% de pacientes pero la hemoglobina corpuscular media y el volumen corpuscular medio normalmente es normal.
La prueba de diagnóstico definitiva es la prueba de fragilidad osmótica del
glóbulo rojo, ya que estos pacientes tendrán una fragilidad incrementada. La
hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe. Los eritrocitos de estos pacientes se lisan con menores niveles de hipotonía que los normales. Otra prueba que se utiliza es la autolisis espontánea al incubar a los hematies durante 48 horas, normalmente sólo se lisan el 4%, en estos pacientes se lisan el 10 al 15%.
Aproximadamente el 20% al 30% de pacientes con esferocitosis tienen enfermedad leve y permanecen asintomáticos o sólo muy ligeramente u ocasionalmente sintomáticos hasta la adultez, cuando ellos presentan las complicaciones como los cálculos biliares. La historia puede revelar episodios de ictericia con o sin el dolor del cuadrante superior derecho. La hemólisis puede agravarse por el embarazo o puede ocurrir luego del ejercicio. Menos del 5% de los pacientes tienen enfermedad severa.
Durante los primeros 6 años de vida, si el paciente ha compensado la anemia, está creciendo bien, y puede realizar la mayoría de las actividades que realizan sus pares, es prudente limitar la intervención a 1 mg/d de suplemento de ácido fólico. Si la hemolisis es severa el tratamiento de elección es la esplenectomía. Si deben ser colecistectomizados por cálculos biliares , se debe hacer simultáneamente la esplenectomía ya que pueden sino formar nuevos cálculos directamente en el hígado.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosomica y dominante, ocurre un caso cada 5000 nacimientos. Tienen una deficiencia en una proteina de la membrana del glóbulo rojo que estabiliza la unión entre la espectrina y el citoesqueleto de actina del glóbulo rojo. La mayoría tienen hemólisis leve, sólo 10% tienen hemólisis severa. Tienen gran esplenomegalia y se tratan con esplenectomía.
Piropoiquilocitosis hereditaria
Son pacientes con eliptocitosis que además sufren lisis en sus hematies cuando los mismos son expuestos a temperatura de 44ºC, normalmente los hematies se lisan a 49ºC. Se debe a déficit de espectrina y a un trastorno de su ensamblaje, el tratamiento es la esplenectomía.
Deficiencia en las vías metabólicas del glóbulo rojo
Deficiencia de Glucosa -6- fosfato deshidrogenasa
Es un defecto hereditario enzimático más común en pacientes de raza negra, esta enzima es necesaria para la producción de glutation que defiende al glóbulo rojo y a la hemoglobina del daño oxidativo. Es una enfermedad ligada al cromosoma X, que afecta predominantemente a varones. Es más común en la zona del Mediterráneo, Oriente Medio, China y Cerdeña.
Cuando la hemoglobina sufre daño oxidativo se desnaturaliza y precipita en el interior de los glóbulos rojos formando los llamados cuerpos de Heinz. Cuando dichos glóbulos pasan por el bazo, los cuerpos de Heinz son removidos y los eritrocitos ofrecen un aspecto de hematies “mordidos”, y sufren ulteriormente destrucción tanto intravascular como extravascular. Los glóbulos rojos más antiguos tienen mayor susceptibilidad a la destrucción.
Los pacientes que sufren esta enfermedad sólo tienen anemia ante situaciones clínicas determinadas que aumenten su riesgo oxidativo (infecciones virales y bacterianas) y ante la ingesta de determinados fármacos como : azul de metileno, el ácido nalidíxico, la nitrofurantoína, las sulfas, fármacos antimalaria, quinina y quinidina, AINEs. La ingesta de habas puede precipitar las crisis hemoliticas, se denomina a este cuadro favismo. Ello se debe a la riqueza en oxidantes que tienen las habas. La acidosis metabólica puede también desencadenar cuadros hemoliticos.
Pueden presentar crisis hemoliticas severas, pero lo normal es la resolución espontánea de los síntomas de la crisis.
Las personas que padecen la deficiencia de G-6-PD deben evitar estrictamente la exposición a los factores que pueden precipitar un episodio de agudización, especialmente aquellos medicamentos que se sabe producen reacciones de oxidación. Existe un ensayo químico que mide la actividad de la enzima, pero debe efectuarse fuera de las crisis.
Defectos de la via de Embden-Meyerhof (via de la glucólisis)
Son muy raros, se han descrito por déficit de la piruvato quinasa, y la hexocinasa se heredan en forma recesiva. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. Cuando hay déficit de piruvatoquinasa en sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. La fragilidad osmótica suele ser normal. Ante una hemolisis intensa debe indicarse acido folico (1 mg/dia). Puede ser necesaria la transfusión de sangre durante una crisis. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía.
Hemoglobinopatias
Talasemia
Es una enfermedad genética en la cual está alterada la síntesis de la globina que forma parte de la hemoglobina. Se distinguen dos tipos, alfa y beta talasemia.
Alfa talasemia: el gen que codifica la cadena alfa está ubicado en el cromosoma
16. Hay cuatro loci genéticos que codifican la proteína. Los pacientes que presentan afectación de los 4 loci, tienen la forma homocigota más grave, mueren in utero o poco después de nacer por la carencia de hemoglobina fetal normal. Los pacientes que tienen afectación de 3 de los 4 loci, tienen una enfermedad llamada hemoglobinopatía H con anemia microcítica hipocrómica,
hematies en diana o target cells, y cuerpos de Heinz, con anemia hemolítica y gran esplenomegalia. Si están afectados dos loci, hay una leve anemia hipocrómica y microcítica. Si sólo está afectado un loci el paciente está asintomático pero es portador silente de la enfermedad.
Beta talasemia: los genes de la cadena Beta de la hemoglobina se ubican en el
cromosoma 11. Hay en cada persona dos loci que pueden estar alterados.
Cuando sólo se afecta un loci, se dice que el paciente tiene una talasemia minor o anemia del Mediterraneo. Es común en descendientes de habitantes de la cuenca del Mediterráneo (italianos del Sur de Italia, griegos, catalanes, etc). Tienen una anemia crónica con una disminución de tres puntos en los niveles de hemoglobina, es una anemia microcítica. Esta anemia es común en Argentina Cuando se afectan ambos loci ocurre la talasemia mayor o enfermedad de Cooley. Tienen anemias severas desde la infancia. Presentan deformidades craneales por expansión del espacio medular por los intentos medulares de compensar la severa hemólisis. Tienen hepato y esplenomegalia. La piel tiene un color cobrizo por la ictericia y por depósitos incrementados de melanina. Tienen una facies “de ardilla”. Sobreviven gracias a permanentes transfusiones sanguíneas y requieren el uso de quelantes del hierro ya que sino desarrollan una hemocromatosis secundaria. Se utiliza como quelante oral un nuevo fármaco llamado Deferasirox 20 mg/kg, que se toma una vez al día. Mueren alrededor de los 20 a 30 años. Se puede efectuar transplante de médula ósea para curar la afección.
Drepanocitosis
Es una anemia hemolítica más común en pacientes de raza negra. Tienen una mutación puntual en el 6to aminoácido de la cadena beta de la globina, donde en vez de tener valina tienen ácido glutámico. Estos hematíes sufren ante determinadas condiciones una deformación con forma de hoz (anemia falciforme), con crisis hemolíticas.
Los hematies falciformes tienen además la tendencia a agregarse y obstruir los vasos sanguíneos de pequeño calibre. Ello produce: ulceraciones en las piernas, priapismo, infarto pulmonar, desprendimiento de retina, necrosis de la papila renal, infarto esplénico, accidentes cerebrovasculares, infartos óseos muy dolorosos, sindrome torácico agudo con fiebre, infiltrados pulmonares y dolor torácico. A nivel renal suelen presentar tubulopatías con defecto para concentrar la orina y hematuria, hay insuficiencia renal en el 15% de los casos.
Las crisis de hemólisis pueden ser desencadenadas por infecciones, fiebre, deshidratación, e hipoxemia. Por los sucesivos infartos del bazo presentan aesplenia funcional y suelen tener frecuentes infecciones por gérmenes encapsulados y mayor incidencia de osteomielitis por Salmonella.
Suelen morir entre los 35 a los 50 años, dependiendo de su gravedad. Se los trata con hidroxiurea, esta droga provoca un aumento de la hemoglobina fetal del
4% al 15%, lo que disminuye la severidad de los episodios hemolíticos y los cuadros de severo dolor. Se han utilizado con igual fin, compuestos de butirato. Se recomiendan evaluaciones oftalmologicas anuales ya que tienen alta incidencia de retinopatía proliferativa que puede provocar desprendimiento de retina y es prevenible con láser.
Se aconseja vacunarlos contra el Neumococo, anualmente contra la gripe y contra la hepatitis B.
Otras hemoglobinopatías
Se han descrito otras hemoglobinas anormales como la hemoglobina C, la hemoglobina E, las hemoglobinas inestables y las hemoglobinas con afinidad anormal por el oxígeno
Para precisar que tipo de hemoglobinopatía tiene el paciente se debe efectuar electroforesis de la hemoglobina. Su manejo es resorte del hematólogo especializado.
CAPITULO 9
ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRACORPUSCULARES
Por hiperesplenismo en pacientes con esplenomegalia: normalmente el
bazo se encarga de la destrucción de los hematíes viejos, pero en los pacientes con esplenomegalia está función puede estar exacerbada destruyéndose parte de los hematíes normales, y se suele asociar a leucopenia y plaquetopenia.Por lisis de los glóbulos rojos por plasma hipotónico: ha sido descrita
en pacientes que recibieron por error agua destilada intravenosa y en pacientes en postoperatorios de vejiga o próstata en los que se efectuó lavado vesical con agua destilada y el agua fue captada por los capilares dañados en la cirugía.Por infección del hematíe:
En el paludismo, la infección del glóbulo rojo provoca alteraciones de su membrana celular lo que genera un secuestro esplénico incrementado. Puede haber también crisis hemolíticas intravasculares sobre todo en la infección por P. falciparum con hemoglobinuria masiva. Se hace el diagnóstico buscando el Plasmodio en un extendido grueso de sangre.La Babesia microti y la Babesi divergens (son protozoos transmitidos por garrapatas) y la Bartonella baciliformes puede producir infección de los glóbulos rojos y destrucción intravascular.
El Clostridium perfringens en infecciones abdominales o en aborto séptico fabrica hemolisinas alfa que pueden provocar cuadros hemolíticos muy severos, es una fosfolipasa que daña la membrana del hematíe.
Anemia hemolítica secundaria a fármacos:
Se puede producir por tres motivos fisiopatológicosa) por adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria, lo que luego estimula la producción de anticuerpos tipo IgG con destrucción incrementada de dichos hematíes en el bazo. El ejemplo típico es la penicilina y los beta lactámicos, el cisplatino, la eritromisina.
b) por formación de inmunocomplejos entre el fármaco y el anticuerpo, luego el anticuerpo tipo IgM se fija al hematie y se produce la activación del complemento provocando la lisis del hematie (ácido nalidíxico, cefotaxime, clorpromazina, clorpropamida, dipirona, estreptomicina, hidralazina, hidroclorotiazida, insulina, isoniacida, melfalán, metrotexate, sulfas, quinina y quinidina, tetraciclina, fluoruracilo, sulindac)
c) por formación de autoanticuerpos tipo IgG: el ejemplo típico es la alfa metil-dopa, la l-metil-dopa, la procainamida, el ácido mefenámico, el ibuprofeno, el diclofenac y el interferón alfa.
Anemia hemolítica por anticuerpos
Anemia hemolítica por anticuerpos calientes:
Son inmunoglobulinas que a 37ºC inducen hemólisis. En la mayoría de los casos son IgG, más raramente IgA o IgM. Hay casos idiopáticos pero el 50% de los pacientes tienen alguna enfermedad predisponente como ser 1) Lupus eritematoso sistémico 2) Enfermedades autoinmunes 3) Linfomas 4) Leucemia linfática crónica 5) tumor y quiste de ovario 6) Mieloma múltiple 7) Macroglobulinemia de Waldenström. Tienen esplenomegalia. Si se acompaña de una trombocitopenia inmune se habla de sindrome de Evans. En los casos asociados a tumores, puede preceder a la aparición del cuadro tumoral. La prueba de Coombs directa e indirecta es positiva en estos pacientes (pero en 5 al 10% de los casos puede ser negativa). Son más comunes en mujeres, en la mayoría de los casos tienen hemolisis leves pero pueden ocurrir casos muy severos con hemolisis masiva, shock, falla renal y muerte.Las anemias hemolíticas por anticuerpos se tratan con corticosteroides, los casos refractarios requeiren esplenectomía, administración de gamma globulina intravenosa, plasmaféresis e inmunosupresores. El uso de transfusiones sanguíneas requiere cuidados especiales ya que pueden precipitar nuevas crisis hemoliticas y deben ser indicadas por especialista en hemoterapia. Está en experimentación el tratamiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso por semana, hasta 4 dosis.
Anemias hemolíticas por anticuerpos fríos:
Se distinguen dos cuadros diferentes:a) Hemoglobinuria paroxística desencadenada por frío: son pacientes que presentan anemia hemolítica con hemoglobinuria al exponerse a bajas temperaturas. La mayoría ocurre en niños luego de un cuadro viral, se han descrito asociadas a paperas, sarampión, influenza, varicella-zóster, citomegalovirus, virus Epstein Barr, adenovirus, parvovirus, virus Cocksakie, e infecciones bacterianas como H. influenza y Klebsiella pneumoniae. Han sido descrito también en infecciones por Micoplasma pneumoniae. Se ha descrito además secundariamente a la vacunación por el sarampión. Se ha descrito también en sífilis terciaria.
En adultos puede ocurrir asociada a tumor tipo oat cell pulmonar, al linfoma no Hodgkin, la linfoma linfocítico crónico, a la mielofibrosis y al mieloma múltiple.
El anticuerpo implicado es una IgG cuyo principal target es un glucoesfingolípido del glóbulo rojo. El glóbulo ljuego se une al complemento lo que provoca su lisis en la circulación.
El cuadro clínico presenta dolor abdominal y lumbar, cefaleas, calalmbres, fiebre con escalofríos, náuseas, vómitos y diarrea, con espasmo esofágico. La orina es oscura por la hemoglobinuria y puede complicarse con falla renal, Pueden tener ictericia y urticaria (por depósito cutáneo del anticuerpo). Hay hepatoesplenomegalia en 25% de los casos.
En el análisis de sangre suelen presentar:
a) anemia normocítica, normocrómica, a veces macrocítica. b) Reticulocitosis disminuidos
c) En el frotis hay poiquilocitosis, esferocitosis, policromasia y hematíes nucleados con poca tendencia a la agregación
d) Eritrofagocitosis: glóbulos rojos fagocitados por monocitos y neutrófilos. e) Disminución del complemento c3, c4, y c2.
f) Prueba de Coombs directa e indirecta positiva.
En su tratamiento se usan esteroides, pueden requerir plasmaféresis y a veces necesitan transfusiones de glóbulos rojos calentados. Los pacientes no pueden nadar en el mar ni en piletas de agua fria y deben protegerse de la exposición al frío (gorros, orejeras,
b) Enfermedad por hemaglutinación en frio
Es una anemia hemolítica con acrocianosis pero rara vez presenta hemoglobinuria. El anticuerpo implicado es una IgM que se une a los hematíes solamente en las partes más alejadas y frías del cuerpo, provocando allí una activación del complemento. Luego los hematíes son removidos por el sistema reticulo endotelial.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Es una enfermedad de adultos jóvenes, en la cual aparece un clón de células madre de la hematopoyesis susceptible a una lesión de la membrana mediada por el complemento.
Estos pacientes presentan un aumento de la sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la fracción C3 del complemento junto con un déficit de inhibidores de las fracciones activadas del complemento. Presentan anemia, plaquetopenia y granulocitopenia. Sólo el 25% tienen hemoglobinuria con dolor lumbar o abdominal difuso.
La enfermedad predispone a episodios trombóticos portales, suprahepáticos o en las venas cerebrales quizás por una modificación plaquetaria inducida por el complemento. Puede producir púrpura. En el laboratorio se constata hemosiderinuria, y anemia normocrómica y normocítica.
El diagnóstico se confirma con la prueba de Ham (hemólisis en medio ácido), la prueba de lisis en un medio con sacarosa (muy sensible pero poco específica) y la disminución de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. En el frotis se detectan dos poblaciones de hematies, siendo la población patológica de hematies más pequeños y sin centro pálido.
El pronóstico es variable. La mayoría de los enfermos presenta crisis hemolíticas secundarias a infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Se aconseja no administrar hierro ya que aumenta la hemólisis. Se han usado glucocorticoides en días alternos con resultado variable. Un 5% de los pacientes evolucionan a leucemia aguda. Pueden sufrir periodos de aplasia medular que duran semanas a meses, y aún pueden evolucionar a la mielodisplasia, a la mielofibrosis o a otros trastornos mieloproliferativos.
Los episodios se tratan con 15 a 30 mg de prednisona dia por medio, se aconseja anticoagular con heparina y luego con dicumarinicos. Los periodos de aplasia se tratan como si fuera una aplasia medular. En casos severos se puede recurrir al transplante medular.
