APOSTILA HEMATOLOGIA colorida

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HEMATOLOGIA Y LABORATORIO CLINICO

DOCENTE:

Dr. Orlando Cuellar Cuellar

Santa Cruz, Agosto 2010

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CONTENIDO DE LA ASIGNATURA

UNIDAD 1

1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS

1.1.- ERITROPOYESIS

1.2.- ANEMIA (MICROCITICA, MACROCITICA)

1.3.- ANEMIA NORMOCITICA (NEFROPATIAS, ENDOCRINAS, DEPLECIÓN

PROTEICA, APLASIA MEDULAR, ERITROBLASTOPENIAS, SINDROME

MIELODISPLASICO Y MIELOPTISIS.

1.4.- ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGENITAS Y ADQUIRIDAS

UNIDAD 2

2.0. GRANULOPOYESIS, LINFOPOYESIS, MONOPOTESIS Y

MEGA-CARIOPOYESIS

2.1.- ADENOPATIAS Y ESPLENOMEGALIA

2.2.- LEUCEMIAS AGUDAS

2.3.- LINFOMA NO HODGKIN Y ENFERMEDAD DE HODGKIN

2.4.- SINDROME MIELOPROLIFERATIVO Y LINFOPROLIFERATIVO

2.5.- SINDROME HIPERESOSINOFILICO

2.6.- GAMAPATIAS MONOCLONALES (Mieloma múltiple).

UNIDAD 3

3.1.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA (PÚRPURA)

3.2.-TRASTORNO DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

3.3.-HEMOTERAPIA (TERAPEUTICA TRANSFUSIONAL)

3.4.-RIESGO TRANSFUSIONAL

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OBJETIVOS GENERALES

 DIAGNÓSTICO Y CONDUCTA TERAPÉUTICA DE LAS ENFERMEDADES

HEMATOLÓGICAS MÁS FRECUENTES TOMANDO EN CUENTA LA URGENCIA Y VULNERABILIDAD DEL PROBLEMA.

 ANALIZAR LA INFORMACIÓN DE LOS DIVERSOS EXÁMENES LABORATORIALES HEMATOLÓGICOS CON EL PROPÓSITO DE APLICARLOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES MÁS FRECUENTES DE NUESTRO MEDIO.

 UTILIZAR LA MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA COMO BASE PARA SOSTENER Y FUNDAMENTAR LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

INTERPRETAR Y UTILIZAR ADECUADAMENTE LA INFORMACIÓN QUE BRINDA EL LABORATORIO HEMATOLÓGICO CON UNA LÓGICA MÁS ELABORADA Y FINA. IDENTIFICAR PERFILES DE FORMULAS LECUCOCITARIA EN EL HEMOGRAMA COMPLETO QUE SIRVEN DE ARGUMENTOS CONFIRMATORIOS O DE EXCLUSIÓN EN PATOLOGÍAS FRECUENTES EN NUESTRO MEDIO.

DIAGNÓSTICO, SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS

NUTRICIONALES Y POR ENFERMEDADES CRÓNICAS.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS HEMORRAGIAS AGUDAS Y CRÓNICAS. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS DEFECTOS EN LA HEMOSTASIA PRIMARIA Y SECUNDARIA.

APLICAR LOS PRINCIPIOS GENERALES ÉTICOS Y LEGALES QUE TODOS LOS MÉDICOS DEBEN TENER EN CUENTA ANTES DE INDICAR UNA TERAPÉUTICA MEDICA. (TRANSFUSIONAL.)

IDENTIFICAR LAS ADENOPATÍAS CON CARACTERÍSTICAS DE NEOPLASIA Y/O REACTIVAS (INFECCIOSAS) CON EL PROPÓSITO DE QUE TOME LA DECISIÓN CLÍNICA MÁS ADECUADA.

IDENTIFICAR Y DIFERENCIAR CUADROS CLÍNICOS HEMATOLÓGICOS QUE NO ESTE A SU ALCANCE TERAPÉUTICO DE SU RESOLUCIÓN. Y DE ESTA MANERA REFERIR AL PACIENTE A NIVELES DE MAYOR COMPLEJIDAD DE ATENCIÓN

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1.0.- SANGRE Y HEMATOPOYESIS

SANGRE

Tejido conectivo, contenido por el aparato circulatorio.

Funciones de la sangre:

1. Sirve de vehículo para el transporte de:

• Oxígeno unido a la hemoglobina de los eritrocitos

• Dióxido de carbono en forma de carboxihemoglobina o como bicarbonato en el plasma • Nutrientes, obtenido de la digestión para alcanzar todos los tejidos

• Desechos metabólicos, para su eliminación por órganos de excreción • Hormonas y mensajeros químicos que coordinan acción de órganos dianas. 2. Regulador de la distribución del calor

 Regula la temperatura corporal modificando el flujo sanguíneo por lechos vasculares.

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Componentes plasmáticos: Proteínas

1. Proteínas plasmáticas:

 La albúmina, representa la mayor parte de las proteínas plasmáticas (60%), son producidas por el hígado y son las que facilitan la entrada de fluidos a los capilares actuando además como moléculas transportadoras.

 Las globulinas, clasificadas como alfa globulinas, beta globulinas y gammaglobulinas. Las dos primeras sintetizadas en el hígado y su función es el transporte de vitaminas y lípidos en la sangre. Las gammaglobulinas son los anticuerpos producidos por los plasmocitos.

 El fibrinógeno es una proteína soluble producida por el hígado, que durante el proceso de coagulación se polimeriza para formar una proteína insoluble, la fibrina. El plasma sin fibrinógeno es denominado Suero sanguíneo.

Otros solutos

2. Electrolitos: Esenciales para las actividades celulares vitales: sodio, potasio, calcio,

magnesio, cloro, bicarbonato, fosfatos, sulfato.

3. Nutrientes orgánicos: Para la producción de ATP: carbohidratos, aminoácidos y lípidos. 4. Sustancias de desecho: urea, acido úrico, creatinina, bilirrubina.

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HEMATOPOYESIS

CONCEPTO:

 Es el mecanismo fisiológico responsable de la formación continuada de los distintos tipos de elementos formes sanguíneos, que los mantiene dentro de los límites de la normalidad en la sangre periférica.

 Engloba el proceso de renovación celular apoyándose en dos hechos biológicos, la proliferación o multiplicación celular y la diferenciación o maduración de las células precursoras.

Localizaciones anatómicas del Sistema hematopoyético:

 3ra sem. H. extraembrionaria (saco vitelino): Serie. eritroide  6ta sem. Hígado y bazo: S. eritroide

S. granulocítica S. megacariocítica

 11 sem. Medula ósea

 2 prim. años: La MO activa (M roja): todos los huesos

 Adultos jóvenes: cráneo, costillas, epífisis de huesos largos, pelvis, esternón y vértebras.

MÉDULA ÓSEA

Tejido blando contenido en un estuche óseo que cede las células hematopoyéticas más maduras a la circulación en los momentos adecuados, las cuales completan su maduración en el árbol vascular o en los tejidos.

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¿QUÉ CÉLULAS FORMAN EL ESTROMA?

• Células reticulares, • Células endoteliales, • Adipocitos y

• Células osteogénicas

¿LA FUNCIÓN DEL ESTROMA ES MERAMENTE ACTIVA?

Su papel es imprescindible, y su función es doble:

1. Producción de la matriz extracelular:

• Colágeno • Fibronectina • Laminina • Hemonectina • Trombospondina

• Glicosaminoglicano: (Heparán sulfato, condroitín-sulfato, dermatan-sulfato y queratán-sulfato

2. Producción de citocinas:

MICROAMBIENTE MEDULAR

Conjunto de sustancias químicas hormonales, neurotransmisoras y diversas células (endoteliales, reticulares, linfocitos T, adipocitos y macrófagos ), que son esenciales para el normal desarrollo de la célula germinal.

DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA

 ERITROBLASTOS

Se localizan cerca del sinusoide Se agrupan en islotes alrededor de los macrófagos (cel nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis).

 GRANULOPOYESIS

En la parte más central de los espacios intersinusoidales. A medida que maduran se dirigen hacia el

endotelio sinusoidal, que atraviesan para pasar a la circulación sistémica.  CEL LINFOIDES

Se distribuyen de manera irregular. Folículos linfoides: en ocasiones  MEGACARIOCITOS

Se localizan en la proximidad de los sinusoides cuya pared endotelial esta atravesada por fragmentos del citoplasma megacariocitico (proplaquetas)

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Topografía de los compartimentos celulares de la médula ósea

COMPARTIMENTOS

1. Stem cell hematopoyetica totipotente o pluripotente 2. Celulas progenitoras comprometidas

3. Celulas blasticas morfologicamente reconocibles 4. Celulas maduras funcionalmente reconocibles

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STEM CELL HEMATOPOYETICA TOTIPOTENTE

 Morfológicamente no reconocible  Capacidad de autorrenovarse.

 Constituye el 0,4% de todas las células de la MO de los cuales: 5% = activo 95% = reposo o quiescente

CELULAS PROGENITORAS COMPROMETIDAS

 Células comprometidas con una línea celular o excepcionalmente con dos líneas específicas

 Capacidad de autorrenovación limitada.

 Gran capacidad de proliferación.

 Se generan 10 células a partir del stem cell.

CELULAS BLASTICAS MORFOLOGICAMENTE RECONOCIBLES (Precursores)

 Proliferación limitada.

 Pueden ser identificadas por su morfología.

CELULAS MADURAS FUNCIONALMENTE RECONOCIBLES

 No poseen capacidad de proliferación  Vida limitada.

 Tienen gran especificidad.

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STEM CELL HEMATOPOYETICA

¿CÓMO SE CONFIRMO QUE EXISTÍA LA CÉLULA “STEM”?

 En 1961, Hill y Mc Culloch demostraron que la inyección de médula ósea a un ratón previamente irradiado producía en el bazo nódulos de células hematopoyéticas de todas las estirpes.

¿PUEDE VERSE LA CÉLULA “STEM” MEDIANTE UN MICROSCOPIO ÓPTICO?

 No puede distinguirse morfológicamente, pero lo podemos estudiar inmunofenotípicamente.  Expresa en su superficie el antígeno de inmadurez CD 34,

 No expresa antígenos de diferenciación hacia células:  Mielo -monocíticas (CD13, CD33),

 Linfoides B (CD19) y T (CD3),  Eritroides (glicoforina A y C)  Megacariocíticas (CD61)

¿QUE ES LA UNIDAD FORMADORA DE COLONIAS?

• Una unidad formadora de colonias es una célula inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de células maduras y similares entre si.

• Se nombran dependiendo del compromiso que hayan adquirido (modificaciones genéticas y expresión de determinadas moléculas que la obligan a multiplicarse y producir un o unos tipos de células sanguíneas).

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• Así por ejemplo, la célula que es capaz de dar lugar a los granulocitos neutrofilos y a los monocitos se llama CFU-GM.

REGULACIÓN DE LA HEMATOPOYESIS

 Factores de crecimiento hematopoyéticos e Interleucinas

 Factores inhibidores de la hematopoyesis

 Apoptosis

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS E INTERLEUCINAS

 Los factores de crecimiento hematopoyéticos:

• GM-CSF, Factor estimulante de colonias granulocíticas y macrofagicas • G-CSF, Factor estimulante de colonias granulocíticas

• M-CSF, Factor estimulante de colonias y macrofagicas • Epo,

• trombopoyetina, etc.  Las interleucinas

• (IL-1 a IL-12…..). • Steel factor (SF).

 Muchos de los genes que codifican estos factores están en el cromosoma 5 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, GM-CSF, M-CSF y Epo).

TIENEN LAS SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS:

1. Son glicoproteínas indispensables para el desarrollo de las células hematopoyéticas 2. Su acción recae sobre la proliferación, maduración y función celular

3. Tienen múltiples actividades biológicas.

4. Al inducir la proliferación de las células precursoras hematopoyéticas tienen la capacidad de aumentar la actividad funcional de la progenie diferenciada terminalmente.

5. Actúan sinérgicamente con otras citocinas.

6. Los factores que ejercen efecto en la hematopoyesis lo hacen directa o indirectamente y se los puede clasificar de la siguiente manera:……

FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA DE LINAJE ESPECÍFICO

 EPO  CSF-G  CSF-M  IL-7  IL-12 ERITROPOYETINA:

Sitios de producción: hígado durante la vida fetal, riñón e hígado después del nacimiento. Otros sitios de producción: glándulas submaxilares, macrófagos de médula ósea

Algunos tumores: carcinoma renal, hepatoma, fibromioma uterino, hemangioblastoma, feocromocitoma

 Inducido por: hipoxia

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APLICACIÓN CLINICA DE LA ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA:

4 indicaciones específicas: Cuando Hto debajo de 35%

 Anemia de la IRC: En periodo de diálisis  Autotransfusiones

 Anemia en pacientes con SIDA

 Anemia en pacientes oncológicos con quimioterapia o trasplantados.( leucemia, mieloma con quimioterapia).

CSF-Granulocitico

 Producido por: monocitos, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos  Inducido por: IL-1, TNF alfa, endotoxina

BIOACTIVIDAD

 Estimula el crecimiento de células progenitoras de la línea granulocitica  Estimula la maduración de los neutrofilos en ciertas células leucémicas  Activa la función fagocítica en neutrofilos maduros

 Estimula a las células hematopóyeticas progenitoras pluripotentes a entrar a la fase g1-s

CSF-Macrófagos

 Conocido como CSF-1

 Producido por: monocitos, macrófagos, fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, osteoblastos

BIOACTIVIDAD:

Induce el crecimiento de los monocitos y macrófagos y su diferenciación Activa la función fagocítica de los macrófagos

Activa la función secretora de los macrófagos

INTERLEUQUINA -7 ( IL – 7 )

 Conocida como CSF de células pre-B

 Producido por células del estroma medular, bazo, y timo

BIOACTIVIDAD

 Induce el crecimiento clonal de las células pre-B  Estimula el crecimiento de las células pre-T

 Estimula el crecimiento de la leucemia linfocitica crónica, leucemia aguda y células de sezary  Aumenta la producción de IL-3 y CSF-GM de células t activadas

 Induce la expresión de IL-6, IL-1, TNF ALFA E IL-8 en monocitos en sangre periférica.

INTERLEUQUINA -12 ( IL – 12 )

 Conocido como factor estimulador de las células NK, factor de maduración de los linfocitos citotóxicos

 Producido por fagocitos mononucleares.  Inducido por varios patógenos

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 Actúa sinérgicamente con el INF y el FNT.  Activa la producción de NK

 Induce la diferenciación de células T helper en células th1  Aumenta la actividad funcional de las células NK

 Actúa sinérgicamente con el TNF-alfa para estimular la producción de IFN-gamma en células NK

 Induce la activación de las linfocinas en las células NK

FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA QUE INDUCEN PROLIFERACIÓN DE PROGENITORES MULTIPOTENCIALES Y STEM CELLS

 IL-3  CSF-GM

INTERLEUQUINA -3 (IL – 3)

 Conocida como: multipoyetina, multi-CSF, factor-1 de crecimiento de mastocitos  Producido por: linfocitos, mastocitos

 Inducidos por: receptor ige (mastocitos)

BIOACTIVIDAD

 Estimula el crecimiento de colonias multilinaje.

 Estimula el crecimiento de líneas celulares primitivas con potencia multilineal.  Estimula la proliferación de BFU-E in vitro.

 Induce la diferenciación de linfocitos- B.

 Coestimula la proliferación de linfocitos T con IL-2  Induce a los macrófagos a expresar CSF-M.

 Estimula el crecimiento de células leucémicas mieloides in vitro.

CSF-GM

 Producido por: mastocitos, linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales timicas  Inducido por: TNF-alfa, IL-1.

BIOACTIVIDAD

 Estimula el crecimiento de las células progenitoras hematopoyéticas multilíneas  Estimula el crecimiento de BFU-E

 Estimula el crecimiento de colonias de granulocitos, macrófagos y eosinofilos  Estimula la actividad funcional de eosinofilos, neutrofilos, monocitos y macrófagos.

 Induce la expresión del gen de IL-1 en neutrofilos y leucocitos mononucleares en sangre periférica  Coestimula la proliferación de las células T con la IL-2

 Estimula la proliferación de células leucémicas mieloides

FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA QUE ESTIMULAN EL CRECIMIENTO, DIFERENCIACIÓN, O ACTIVACIÓN FUNCIONAL DE MÚLTIPLES TIPOS DE CÉLULAS.

 IL-4 : Conocido como factor-1 de estimulación de las células B  IL-5 : Factor de diferenciación de los eosinófilos

 IL-6: Factor 2 de Estimulación de Células B,  IL-8: Quimiotáctico de neutrofilos

 IL-9: Factor de crecimiento de células T y mastocitos

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 IL-14: Factor de crecimiento de células B de memoria  Steel factor: Factor del stem cell

IL-4

 Conocido como: factor-1 de estimulación de las células B, factor gamma de diferenciación de las células B, factor-2 de crecimiento de las células T, factor-2 de crecimiento de los mastocitos.

 Producido por: linfocitos T

BIOACTIVIDAD

 Induce la proliferación de células B activadas  Inhibe la estimulación de la IL-2 a las células B.  Induce la proliferación de células T y fibroblastos

 Coinduce la expresión del receptor de la IL-2 en las células T.  Induce la diferenciación de las células T helper en células th2  Inhibe la inducción y función de las linfocinas en las células killer.  Inhibe la IL-1

 Induce la expresión de los genes del CSF-M y CSF-G en los monocitos.

IL-5

 Conocida como factor de diferenciación de los eosinofilos  Producido por linfocitos T

 Inducido por antigenos

BIOACTIVIDAD:

 Activa células T citotóxicas

 Induce o coinduce la secreción de inmunoglobulinas  Estimula la producción y activación de los eosinofilos.

IL-6

 Conocida como IFN-B2, Proteína 26 -kd, factor 2 de estimulación de células B,  Producido por: macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, linfocitos T.  Inducido por: IL-1, mitogenos, endotoxinas

BIOACTIVIDAD.- Es Sinérgica Con:  IL-3 : crecim. De CFU-GEMM

 CSF-M: crecim. De colonias de macrófagos  CSF-GM: crecim de colonias de granulocitos

 IL-4: inducen proliferación de células T secreción de Ig. y formación de colonias hematopoyéticas  IL-2 E IL-1: inducen proliferación de células T.

 Coinduce diferenciación de células B  Estimula megacariopoyesis

IL-9

 Conocida como factor p40 de crecimiento de células T,  Producido por linfocitos T

 Inducido por: IL-1, IL-2, HTLV-I O II

BIOACTIVIDAD:

 Estimula el crecimiento clonal de BFU-E en combinación con EPO.  Estimula el crecimiento clonal de CFU-mixtas fetal y CFU-GM

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IL-11:

 Conocido: Factor de crecimiento para megacariocitos.  Producida: Cel. Del estroma de la medula ósea  Sinérgica con: IL-3, IL-4, CSF-GM

BIOACTIVIDAD:

 Promueve la proliferación de megacariocitos

IL-14:

 Conocido: Factor de crecimiento de células B.

 Producida: Cel. dendríticas foliculares y células T.

BIOACTIVIDAD:

 Promueve la proliferación de células B de memoria

STEEL FACTOR

 Conocido como: Factor del stem cell, ligando del kit o factor de crecimiento de los mastocitos  Producido por: fibroblastos, células endoteliales, células estromales de la médula ósea, células de

Sertoli, hepatocitos, y distintos tejidos embrionarios.  Receptor: proteína c -kit

BIOACTIVIDAD

 Promueve la proliferación y diferenciación de las pre -CFCs.

 Actúa sinérgica mente con la IL-3, el CSF-GM y la EPO para sostener el crecimiento clonal de las CFU-GEMM, BFU-E y CFU -Mk.

 Aumenta el crecimiento de colonias hematopoyéticas en cultivos de células de la médula de pacientes con estados de fallo medular congénito.

 Estimula la proliferación y diferenciación de los precursores de los mastocitos.  Quimiotaxis para los mastocitos.

 Estimula independientemente la degranulación de los mastocitos y aumenta la liberación de mediadores dependientes de la IgE desde los mastocitos.

 Estimula la expansión del compartimiento de células progenitoras comprometidas in vivo.  Estimula la hiperplasia de los mastocitos in vivo.

 Sostiene el desarrollo y la migración de los melanocitos.  Sostiene la gametogénesis.

FACTORES DE ACCIÓN INDIRECTA CUYA FUNCIÓN ES LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE FACTORES DE ACCIÓN DIRECTA MEDIANTE CÉLULAS AUXILIARES.

 IL-1  TNF-alfa  IL-2  IL-10

IL-1

 Conocido como: pirógeno endógeno, factor de activación leucocitaria, molécula de adhesión leucocitaria.

 Cromosoma: 2q

 Producido por: la mayoría de células

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ACTIVIDAD BIOLOGICA

 Induce la expresión de CSF-GM, CSF-G , IL-6 en fibroblastos , células endoteliales keretinocitos y células epiteliales timicas.

 Induce la proliferación de células T preactivadas  Induce la síntesis de proteínas de la fase aguda.  Induce la fiebre y el sueño in vivo.

 Promueve el paso transendotelial de neutrofilos.

 Sinergiza con IL-3 en estimular la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas.  Estimula la producción de prostaglandina –e en fibroblastos monocitos y neutrofilos.

IL-2

 Conocido como factor de crecimiento de células T  Producido por linfocitos T

 Inducido por mitogenos, antigenos, anticuerpos

ACTIVIDAD BIOLOGICA

 Induce la prolif. y activación de los linfocitos T, linfocitos B y células NK  Induce la expresión de IL-1 en monocitos y macrófagos

 Coinduce junto con la IL-1 la expresión del IFN gamma en células T.

IL-10

 Conocido como factor inhidor de la síntesis de citocinas

 Inducido por: células T, células B activadas, linfomas de células B.

BIOACTIVIDAD

 Inhibe la síntesis monocito/macrofago dependiente de citocinas derivadas del TH1 (IL-2, IFN-gamma, linfotoxina)

 Inhibe la síntesis monocito/macrofago dependiente de tipo TH2 (IL-3, IL-4, IL5) y citocinas derivadas de las células NK (IFN-GAMMA Y TNF- ALFA)

 Inhibe la proliferación de células T monocito/macrofago dependiente  Inhibe la proliferación y la producción de IL-2 de las células T  Actúa como coestimulador de la proliferación de las células B

 Inhibe la produccion de IL-1, TNF ALFA, IL-6, IL-8, IL-10 Y CSF-G, CSF-GM en fagocitos mononucleares.

TNF-ALFA

 Conocido Como Cachectin

 Producido Por Macrófagos, Linfocitos B y Células Nk  Inducido Por Endotoxinas, CSF-GM, IL-3.

BIOACTIVIDAD

 Induce la expresión de CSF-GM, CSF-G, IL-6 E IL-1, en fibroblastos y células endoteliales  Estimula la producción de prostaglandina e en fibroblastos

 Inhibe la proliferación de células progenitoras hematopoyéticas, linfocitos y algunas células leucémicas

 Activa la función fagocititica de los neutrofilos  Promueve el pasaje transendotelial de los neutrofilos  Tiene doble acción: Indirecta: inductor

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Directa: inhibidor

ERITROPOYESIS

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MEGACARIOPOYESIS

FACTORES INHIBIDORES DE LA HEMATOPOYESIS

1. Bloqueo de la síntesis del DNA impidiendo la proliferación.

2. Bloqueo de la expresión de funciones específicas en el transcurso de la diferenciación. 3. Antagonistas de las quinasas:

+ Regulación negativa del número de receptores para los FSC en la membrana + Bloqueo de la señal del sistema intracelular iniciado por los FSC.

+ Pentapeptido de Paukovits y Laerum + Seraspenide

+ Prostaglandinas E (PGE) + Isoferritinas (AIF) + Lactoferrina (LF)

+ Factores beta transformadores de crecimiento (TGF-beta) + Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)

+ Interferones (IFNs)

+ Proteína -10 inducible por el IFN-gamma + Proteína-1-alfa macrofagica inflamatoria

INTERFERONES (IFNs)

IFN tipo I: IFN alfa o leucocitario

INF beta o fibroblastico

IFN tipo II: IFN gamma o inmune

 Tiene un efecto inhibitorio directo sobre los progenitores mielopoyeticos

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- Aumenta el efecto supresor de las NK sobre los progenitores hematopóyeticos - Aumenta la liberación de los CSFs por los monocitos y los linfocitos T activados  Empleo en hematología:

- INF alfa: 1.- leucemia de células peludas 2.- S. mieloprolif: LMC

3.- Trombocitemia esencial

MOLECULAS DE ADHESION (CAM )

 Son moléculas de superficie que se expresan específicamente en las células progenitoras hematopoyéticas.

 Facilitan La Interacción Entre Las Células Para Facilitar La Hematopoyesis  Permiten la interacción entre estas células y el estroma medular.

FUNCIONES DE LAS CAM

 Sirven de apoyo físico y controlan la salida de las células hemáticas desde la medula ósea hacia la sangre);

 Contribuyen a mantener la integridad de la M.O.

 Participan en la migración de los elementos celulares una vez que son formados.  Intervienen en la formación de las células madres.

 Contribuyen a la formación de unidades anatomofuncionales entre las células hematopoyéticas y el estroma medular.

SUPERFAMILIA CAM

HOMEOSTASIS EN EL CONTROL DE LA HEMATOPOYESIS:

(APOPTOSIS)

• Por cada célula precursora hematopoyética que se produce tras la mitosis, el sistema trata de eliminar otra.

• En este complejo proceso se trasmiten numerosas señales de supervivencia o muerte celular en todas las etapas de la hematopoyesis.

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• Esta muerte celular no se lleva a cabo por un proceso de necrosis (con rotura celular), sino mediante la apoptosis o muerte celular programada.

• El proceso final de apoptosis se lleva a cabo por un grupo de enzimas denominadas caspasas, y en la regulación de estos procesos intervienen otras muchas familias de proteínas.

No olvide:

• Que cada célula progenitora tendrá así su microambiente específico para su diferenciación. • La matriz extracelular (soporte físico) fijara las células progenitoras mediante moléculas de

adhesión para que sobre ellas actúen citocinas producidas por las propias células del estroma y las células accesorias.

1.1. ERITROPOYESIS

OBJETIVOS

1.- Interpretar el índice hematológico con el propósito de clasificar morfológicamente a las anemias. 2.- Conocer las principales alteraciones morfologiazas en el eritrocitos en las diferentes patologías

que causan el síndrome anémico.

SERIE ERITROPOYETICA:

30 a 35% células de la médula ósea Proceso total 3-4 días

Reticulocito: algunos días en médula ósea.24 hrs. en circulación (maduración). (Clasificación anemias regenerativas o arregenerativas)

DISTRIBUCIÓN TOPOGRAFICA

Se localizan cerca del sinusoide

Se agrupan en islotes alrededor de los macrófagos (cel. nodriza), los cuales le proporcionan ferritina (rofeocitosis).

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PROGENITORES ERITROPOYÉTICOS

↓

CFU-GEMM

↓

BFU-E primitiva

↓

BFU-E maduro

↓

CFU-E

PRECURSORES ERITROPOYÉTICOS

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Diferencial medular del Sistema Eritropoyético

PROERITROBLASTO

 Elemento reconocible morfológicamente más inmaduro  Diámetro: 20-30 µ

 Núcleo:  Grande

 Aspecto de corte de esponja de mallas comprimidas y con discretos espesamientos nodales en las zonas de entrecruzamiento de las mallas.

 1 a 2 nucléolos teñidos de rosa por el Giemsa  Citoplasma:

 Profunda basofilia (ribosomas)  Arcoplasma (Ap. Golgi)

ERITROBLASTO BASÓFILO  Diámetro: 15 – 18 µ Células Porcentaje Proeritroblasto 0.1 - 1 Eritroblasto basófilo 0.5 - 2.5 Eritroblasto policromatófilo 13 - 30 Eritroblasto ortocromático (Normoblasto) 0.3 - 4

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 Núcleo:

 Cromatina condensada en grumos  Ha perdido aspecto de corte de esponja  No presencia de nucléolos

 Citoplasma:

 Intensamente basófilo

PROERITROBLASTO ERITROBLASTO BASÓFILO

ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO

 Diámetro: 11-13 µ

 Núcleo: La cromatina se va condensando

 Citoplasma: Tinte liláceo (superposición de la basofilia ribosómica con la eosinofilia de la hemoglobina)

ERITROBLASTO ORTOCROMÁTICO (NORMOBLASTO)

 Diámetro: 10 µ  Núcleo: picnótico  Citoplasma: Eosinófilo E. POLICROMATOFILIO E. ORTOCROMATICO RETICULOCITOS

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 Contiene todavía algunos ribosomas y mitocondrias  Capacidad de síntesis proteica escasa

 Giemsa: mayor tamaño y ligera policromatofilia

 Azul brillante de cresilo: Sustancia retículo-filamentosa  Valores normales en sangre periférica: 35-75 x 10mm3

ERITROCITOS

 Diámetro: 7.2-8.4 µ

 Disco bicóncavo, provee una gran razón de área por superficie

 Su forma les permite a los glóbulos rojos alinearse, doblarse y flexionarse  Carecen de orgánulos

 Largo de vida de aproximadamente 120 días

RETICULOCITOS ERITROCITOS INMUNOFENOTIPO MORFOPATOLOGÍA ERITROCITARIA BFU-E CFU-E Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromatófilo Normoblasto Eritrocito Gly C 45 45 45 45 45

Gly C Gly C _{Gly C}

Gly C

Gly A Gly A Gly A Gly A

38 38

71 71

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 Alteraciones en el tamaño  Alteraciones en la coloración  Alteraciones en la forma  Inclusiones eritrocitarias

ALTERACIONES DEL TAMAÑO

Alteración Característica Patología

Anisocitosis Desigualdad en el diámetro de los eritrocitos

Inespecífico, aunque constante en los pacientes transfundidos

Microcitosis Diámetro inferior a 6 µ. VCM < 79 µm³

Anemia ferropénica, talasemia, anemia de los procesos crónicos, hipertiroidismo Macrocitosis Diámetro 8 – 11 µ

VCM >100 µm³

Déficit de factores madurativos (vit. B12, acido fólico), hepatopatías crónicas, mielodisplasia, eritroblastosis fetal

Megalocitosis Tamaño ≥ 12 µ. VCM > 100 µm³ Forma ovalada Sin aclaramiento central

Anemias megaloblásticas (anemia perniciosa)

ALTERACIONES DE LA COLORACIÓN

Alteración Descripción Patologías

Hipocromía GR que se tiñen débilmente Anemias ferropénicas Policromasia GR jóvenes que conservan parte de

material basófilo del eritroblasto

Situación de inmadurez celular

ALTERACIONES DE LA FORMA

Nombre Sinónimos Descripción Patologías

Discocito Disco bicóncavo Forma de disco bicóncavo Configuración fisiológica Esquistocito GR.

fragmentado Esquizocito

Fragmento de GR de forma diversas (2-3µ)

Uremia, Hemólisis mecánica, AH microangiopática, quemaduras graves, CID Dacriocito Tear drop cell

GR en lágrima

Gr. con una sola prolongación alargada en un polo

Mielofibrosis, mielotipsis, talasemias

Esferocito GR. esférico sin

aclaramiento central

Esferocitosis hereditaria, AHAI, hemólisis, postransfusión

Ovalocito GR en forma de ovalo Inespecífico, anemia megaloblástica

Eliptocito GR de forma elíptica Eliptocitosis, anemias hemolíticas, ferropénicas y megaloblásticas, talasemias Drepanocito Sickle cell

GR falciforme

GR deformado por su contenido en polímero de

(26)

HbS Target cell GR en diana

Codocito

GR con un área con mayor contenido de Hb que se sitúa en la zona central

Talasemia, hemoglobinopatías, postesplenectomía

Estomatocito GR que en su región central clara posee una hendidura en forma de boca

Estomatocitosis hereditaria, esferocitosis hereditaria, cirrosis, alcoholismo, enf. hepáticas

Crenocito Burr cell GR crenado Equinocito

GR espiculado, con proyecciones cortas y distribuidas regularmente

Uremia, carcinoma estómago, sangre conservada, déficit de piruvato kinasa

keratocito Horn cell Helmet cell GR en casco

GR con dos proyecciones en forma de casco

Anemia hemolítica microangiopática, hemólisis por válvulas cardiacas, hemangioma cavernoso

Acantocito Spur cell GR con espículas largas, irregulares

Hepatopatías, malabsorción de lípidos

Leptocito GR plano GR de reducido espesor Ferropenia, talasemia, ictericia obstructiva

Kinizocito Gr con pellizco GR con más de 2 concavidades

Anemia hemolítica, esferocitosis hereditaria, artefacto

Xerocito Desicocito GR plano con forma de silla de montar

Xerocitosis congénita Excentrocito GR con HB desplazada

hacia el polo

Déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

INCLUSIONES ERITROCITARIAS

Nombre Sinónimos Descripción Patologías

Cuerpos Howell-Jolly Gránulos esféricos color rojo violáceo, de 1 µ de diámetro

Fragmentos nucleares Anemias megaloblásticas, postesplenectomía, anemias hemolíticas

Punteado basófilo Granulaciones puntiformes de aspecto basófilas

Agregados de ribosomas Fetos, recién nacidos, intoxicación por plomo, anemias graves

Anillos de cabot Línea muy fina en forma de anillo de color rosado Restos de microtúbulos fusionados Anemias severas, diseritropoyesis Cuerpos de Pappenheimer Gránulos azul negruzco Mitocondrias conteniendo hierro Anemia sideroblástica, talasemias

Cuerpos de Heinz Tinción vital Esférulas azules

Hb desnaturalizada Enzimopatías, Hb afectada por tóxicos

MACROCITOS, MEGALOCITOS TARGET CELLS

(27)

ESQUISTOCITOS

ESFEROCITOS DACRIOCITOS

POLICROMASIA

ELIPTOCITOS

DREAPNOCITOS

(28)

ACANTOCITOS

CUERPOS

PUNTEADO

CEL. ESPICULADA JOWELL JOLLY BASOFILO

ANILLOS DE CABOT CP. PAPPENHEIMER

CP. DE HEINZ

(29)

1.- Paciente de 15 años de edad, con antecedentes de dolor abdominal, diarrea crónica y anemia

desde hace unos 3 meses, en el hemograma se observa: Hb. 7grs/dl., Hto. 21%, VCM 60Fl, HCM 21Pg, seg. 45, eosinófilos 15, linfo. 35, mono. 5 y el coproparasitológico informa huevos de Ancylostomas +++, y larvas de Strongyloides stercoralis.

 Clasificar a la anemia

 Causa de la anemia

 Que otros laboratorios solicitaría.

 Conducta terapéutica

2.- Paciente de 32 años procedente de Mairana, con antecedente de dolor abdominal, y diarrea de

mas o menos 1 mese de evolución, no refieres perdida de peso, el coproparasitológico informa Giardia lamblia (+++), huevos de Taenia sp. (+++) y de Himenolepys nana. Resto sin particularidad. En el hemograma se observa: Hb. 9grs/dl., Hto. 28%, VCM 67Fl, HCM 26Pg, seg. 40, eosinófilos 20, linfo. 35, mono. 5

 Que otros laboratorios solicitaría.

3.- Paciente femenino de 35 años de edad con historia de hipertensión arterial desde los 20 años y que desde hace 6 meses presenta, nauseas, falta de apetito, cansancio y somnolencia.

Estudios del hemograma: muestra leucocitos 8200, linfocitos 40, segmentados 55 y eosinofilo 5, hemoglobina 8 g/dl, Hto. 24% VCM 85fl, HCM 30 pg, y recuento de plaquetas 165.000.

Serie Roja: numerosos equinocitos y algunos esquistocitos.

La orina muestra en el sedimento cilindros hialinos mas de 5 por campo y cilindros grasos mas de 10 por campo, leucocitos entre 10 a 15 por campo, y proteínas positivo.

Glicemia 80 mg/dl, urea 130 mg/dl, creatinina 4,5 mg/dl., proteinuria de 24 horas 900 mg/24 horas y depuración de creatinina de 15 ml por minuto.

 Como interpretaría la proteinuria y la depuración de creatinina

 Que estudios por imagen hay que solicitar

 Clasifique y diga la causa de la anemia

4.- Paciente de 50 años, sexo femenino, es encaminada para la investigación de anemia. Tiene Hb.- 7 mg/dl, VCM.- 115 Fl, ferrocinetica normal. Llama la atención la LDH de 2.100U/L.

Serie roja: GR con Cuerpos Howell-Jolly, muchos ovalocitos y algunos megalocitos.

Niega alcoholismo o uso de medicamentos. Refiere ser portadora de hipertiroidismo desde la juventud.

 Que examen de gabinete hay que solicitar? ¿y para qué?

 Conducta terapeutica

1.2 ANEMIAS

(30)

OBJETIVOS

1.- Interpretar el índice hematológico con el propósito de clasificar morfológicamente a las anemias. 2.- Diagnostico, seguimiento y tratamiento de las anemias nutricionales.

3.- Diagnostico y tratamiento de las anemias por enfermedades crónicas.

INTRODUCCION

La anemia es “el estado por el cual el organismo tiene un déficit en su concentración de hemoglobina en la sangre periférica de un 10% o más, según la edad, sexo, y altura sobre el nivel del mar”.

Los tejidos requieren constantemente aporte de oxígeno y éste lo hace la hemoglobina, por lo que se considera a este elemento como pilar fundamental en el diagnóstico de anemia.

Hay muchas clases de anemias y para un mejor entendimiento comenzaremos definiendo algunos conceptos:

HEMATOCRITO

Representa la proporción de elementos figurados por cada 100 ml de sangre y se determina por centrifugación, depende del número, forma y tamaño de los eritrocitos.

HEMOGLOBINA

Es el componente proteico del glóbulo rojo, encargado de transportar 02 y C02. Cada glóbulo rojo contiene 600.000.000 de moléculas de hemoglobina.

ÍNDICES HEMATOLÓGICOS

Son originados por los datos del recuento de los GR, Hto y Hb.

El volumen corpuscular medio representa el tamaño del glóbulo rojo (80-96 Fl).

VCM = Hto / GR.

La hemoglobina corpuscular media, es la cantidad de hemoglobina que tiene un glóbulo rojo (VN 27 – 32 pg).

HCM = Hb / GR.

La concentración de hemoglobina corpuscular media se refiere a la concentración de hemoglobina dada en porcentaje en relación con el paquete de eritrocitos (VN 32 – 36%)

CHCM = HB / Hto.

VCM.- determina el tamaño de los eritrocitos.

Según se aparte de la cifra normal que oscila entre 80 – 96 Fl las anemias pueden ser:

 Anemias normocíticas: 80 – 96 Fl

 Anemias microcíticas: < 80 Fl

 Anemias macrocíticas: > 96 Fl

CLASIFICACION ETIOLÓGICAS DE LAS ANEMIAS

(31)

 Ferropenica

 Déficit de transporte de Fe.

 Trastornos de la utilización del Fe.

 Trastornos de la reutilización del Fe.

ANEMIA MACROCITICA

 Déficit de vitamina B12

 Déficit de acido fólico

ANEMIA NORMOCITICA NORMOCROMICA

 Hipoproliferación

 Nefropatías

 Insuficiencia endocrina (Tiroidea, hipofisaria)

 Depleción proteica  Anemia aplasica  Mieloptisis  Mielodisplasia ANEMIA MICROCITICA 1. Ferropenica

2. Déficit de transporte de Fe.

3. Trastornos de la utilización del Fe. 4. Trastornos de la reutilización del Fe.

ANEMIA MICROCITICA (FERROPENICA)

DÉFICIT DE HIERRO. Prevalencia

El déficit de hierro es la deficiencia nutricional más frecuente en países desarrollados y subdesarrollados. Datos de la OMS muestran que el 30 % de la población mundial presenta anemia y la mitad se debe al déficit de hierro.

Estadios en el desarrollo de la anemia ferropénica

La anemia por déficit de hierro ocurre como evento final de un largo período de balance negativo del metal, por lo que tienen lugar eventos o fases, denominados de la manera siguiente:

1. Ferropenia prelatente o depleción de los depósitos:

Reducción de los almacenes sin reducción de los niveles de hierro en la sangre. Se detecta por la disminución de los niveles séricos de ferritina y la ausencia de coloración con la técnica de Azul de Prusia, realizada en el medulograma, además, hay un aumento en la absorción intestinal de hierro.

2. Déficit de hierro latente (ferropenia larvada o eritropoyesis ferropénica): los almacenes están

vacíos, pero la hemoglobina permanece normal. Aparecen las anomalías bioquímicas en el metabolismo y algunos autores plantean que se manifiestan síntomas relacionados con la carencia del mineral.

3. Anemia ferropénica: la hemoglobina disminuye por debajo de límites normales, y aparecen las

(32)

Causas y patogenia de la anemia ferropénica

La deficiencia de hierro puede ocurrir como resultado de una inadecuada ingestión, de malabsorción, de pérdidas crónicas, del aumento en las necesidades como en el embarazo y la lactancia, o por la combinación de estos factores.

ENTRE LAS CAUSAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO EN EL ORGANISMO ESTÁN:

1. Disminución de la ingestión de hierro:

a) Dieta no equilibrada o prácticas alimentarias inadecuadas.

2. Disminución en la absorción:

a) Síndrome de malabsorción. b) Aclorhidria.

c) Enfermedad celíaca.

d) Aumento del tránsito intestinal.

e) Cirugía gastrointestinal: gastrectomía, resección intestinal, anastomosis del intestino delgado.

3. Incremento en las pérdidas de hierro:

a) Sangrado gastrointestinal por:

– Hemorroides, Ingestión de salicilato, Úlcera péptica, Hernia hiatal, Divertículos, Neoplasias, Colitis ulcerativa, Esquistosomiasis, Trichuriasis, Várices esofágicas.

– Sitios desconocidos.

– Excesiva pérdida menstrual. – Donación de sangre.

– Hemoglobinuria.

– Hemosiderosis pulmonar.

– Insuficiencia renal crónica y hemodiálisis. – Trastornos en la hemostasia.

4. Aumento en las necesidades de hierro:

a) Fases de crecimiento en la infancia. b) Embarazo.

c) Lactancia.

DISMINUCIÓN DE LA INGESTIÓN DE HIERRO. Los nutrientes de la dieta varían con el

nivel socioeconómico de cada país. En los países subdesarrollados predomina el hierro de origen vegetal, que es de baja biodisponibilidad, lo cual puede contribuir al desarrollo de la anemia ferropénica.

El déficit de hierro por trastorno en la ingestión es raro en el adulto, sin embargo, es una causa importante en el niño menor de 1 año, debido al uso de leche no suplementada con insuficiente cantidad del mineral.

TRASTORNO EN LA ABSORCIÓN DE HIERRO. Alrededor del 50 % de los pacientes a los

que se les ha realizado gastrectomía subtotal, desarrollan luego anemia ferropénica. Esta se explica por reducción de la acidez gástrica, pérdida de la función de reservorio del estómago, con un rápido tránsito intestinal. La malabsorción intestinal de hierro puede ocurrir como una manifestación de diversos síndromes.

(33)

INCREMENTO DE LAS PÉRDIDAS DE HIERRO. Por su frecuencia es la causa más

importante; puede ocurrir por:

1. Sangrado gastrointestinal: causa más común en el hombre y segunda causa en la mujer que está

menstruando.

2. Menstruación: causa más común en la mujer, la cual pierde aproximadamente 35 ml de sangre

por período, con límite máximo de 80 mL y cada mililitro de sangre contiene 0,5 mg de hierro. El sangrado excesivo puede ser por fibroma uterino y neoplasias.

También el uso de dispositivo intrauterino (DIU) aumenta las pérdidas.

3. Donación de sangre: cada unidad de sangre donada contiene alrededor de 250 mg de hierro. La

incidencia del déficit aumenta con la frecuencia de la donación. Deben usarse suplementos de hierro en personas que donan más de 1 o 2 veces al año.

4. Hemorragia alveolar: puede provocar que la hemoglobina disminuya de 1,5 a 3 g/dL en 24

horas. Entre las causas están: hemosiderosis pulmonar idiopática y síndrome de Good Pasture.

5. Hemoglobinuria por diferentes causas como:

a) Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

b) Fragmentación de eritrocitos asociados con válvulas protésicas. c) Corredores de larga distancia.

6. Insuficiencia renal crónica y hemodiálisis: pérdida de sangre asociada con diálisis y con

estudios frecuentes, sangrados intestinales, ingestión disminuida, malabsorción por hidróxido de aluminio.

7. Trastornos en la hemostasia: rara vez lleva a una pérdida crónica de sangre. El sangrado es

agudo y el tratamiento incluye reemplazo con sangre.

8. Anemia idiopática crónica: existen pacientes en los que no se encuentran causas después de los

estudios iniciales, sin embargo, desde el punto de vista evolutivo, en algunos se encuentran pérdidas sanguíneas. También puede ocurrir que la enfermedad causante esté en remisión o no sea detectable al realizar el diagnóstico.

AUMENTO EN LAS NECESIDADES DE HIERRO. En varias etapas de la vida, las personas

necesitan el hierro de forma primordial:

1. Infancia: el aporte de hierro por la placenta es reemplazado durante el primer año de vida por el

aporte de la ingestión. Durante este período se duplica lanecesidad de la cantidad de hierro y se triplica el peso corporal. La etapa en la que los niños son más vulnerables al déficit de hierro se enmarca entre los 6 meses y 2 años de edad.

2. Durante el resto de la infancia, las necesidades de hierro para el crecimiento son menores, pero

continúan siendo muy altas, si se comparan con el adulto.

3. En la adolescencia, el crecimiento rápido aumenta las demandas, sobre todo para satisfacer la

síntesis de hemoglobina. En el caso de las mujeres, las necesidades son mayores, pues se inicia la pérdida menstrual.

4. Durante el embarazo, el parto y el puerperio, la mujer pierde alrededor de 500 mg de hierro.

Lo requerimientos son pequeños al inicio del embarazo y aumentan de 3 a 7,5 mg/día en el tercer trimestre, por lo que la embarazada requiere suplementos de hierro para evitar la anemia.

METABOLISMO DEL HIERRO.

El hierro tiene propiedades químicas únicas y cumple una variedad de funciones biológicas indispensables para la vida animal y vegetal.

(34)

LOS COMPUESTOS DEL HIERRO SE PUEDEN CLASIFICAR EN DOS CATEGORÍAS FUNCIONALES:

1. Función metabólica o enzimática:

a) Hemoglobina y mioglobina: proteínas que contienen hem y se combinan de manera reversible con el oxígeno.

b) Citocromos a, b y c: proteínas que contienen hem y están implicadas en el transporte de electrones.

c) Peroxidasas: proteínas que contienen hem y que activan el peróxido de hidrógeno para aceptar dos electrones a partir de diversos sustratos.

d) Catalasas: proteínas que contienen hem y que convierten el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno.

e) Deshidrogenasa succínica, láctica y xantinooxidasa: flavoproteínas que están ligadas al hierro y que funcionan como receptores de electrones.

2. Función de almacenamiento y transporte: los compuestos relacionados con el depósito son la hemosiderina y la ferritina, mientras que la proteína encargada del transporte es la transferrina.

La cantidad total de hierro de un individuo depende de su peso, composición corporal, concentración de hemoglobina y volumen de los compartimientos de depósitos. Se considera normal de 40 a 50 mg/kg de peso en el hombre y 35 mg/kg de peso en la mujer.

La mayoría del hierro está presente en compuestos hem (65 % en la Hb, 15 % en la mioglobina y enzimas). Solo una pequeña cantidad está en el plasma unido a la transferrina y los almacenes constituyen el 30 % del hierro del cuerpo.

En el hombre adulto se pierden a diario por el tubo gastrointestinal: 0,6 mg de hierro; en el sudor

y la exfoliación de células escamosas: 0,2 mg y por el tracto urinario: 0,1 mg. En total, 0,9 mg/día que, en la mujer se incrementa en 0,4 mg/día debido al hierro que pierde por la menstruación.

La reposición de la pequeña cantidad de hierro que se pierde se realiza por la ingestión de los alimentos que lo contienen, la cual varía en diferentes partes del mundo, pero se considera como promedio entre 10 y 30 mg/día, de los cuales se absorben solo entre el 5 y el 10 %.

RESUMEN DE LA HOMEOSTASIA DEL HIERRO

La homeostasia del hierro en condiciones normales se realiza: 1. Ingestión: de 10 a 20 mg/día.

2. Absorción normal:

a) Hombre: 1 mg/día.

b) Mujer que no está menstruando: 1 mg/día. c) Mujer que está menstruando: 2 mg/día. d) Mujer durante el embarazo: 5 mg/día.

3. Pérdidas:

a) Hombre: 1 mg/día.

b) Mujer que no está menstruando: 1 mg/día. c) Mujer que está menstruando: 2 mg/día.

(35)

CICLO DEL HIERRO

En un adulto normal, la hemoglobina contiene aproximadamente 2 g de hierro (3,4 mg/g de hemoglobina). Alrededor de 23 mg/día llegan a los fagocitos del sistema mononuclear fagocítico (SMF), debido a la destrucción de los eritrocitos, los cuales tienen una vida media de 120 días. El SMF recibe también un remanente de hierro que proviene de la eritropoyesis ineficaz (2 mg). De los 25 mg contenidos en el SMF, 2 mg se encuentran en equilibrio con el compartimiento de depósito y 23 mg son transportados por la transferrina hasta la médula ósea para la síntesis de Hb.

Para cerrar este ciclo, la médula requiere a diario 25 mg, de los cuales 23 mg provienen del SMF y de 1 a 2 mg de la absorción intestinal. Aproximadamente 7 mg se mantienen en equilibrio entre la circulación y los depósitos.

Absorción del hierro

Los compuestos de hierro pueden ser absorbidos desde casi todos los niveles del tubo digestivo, sin embargo, la absorción es más eficiente en el duodeno y disminuye, progresivamente, en las partes más distales del intestino.

Se plantea que existen dos vías para la absorción, una para el hierro ligado al hem y otra para el hierro no hemínico. El compartimiento del hierro hemínico que está constituido por la hemoglobina y la mioglobina, tiene una excelente biodisponibilidad que no se ve afectada por la presencia de otros compuestos como fitatos o tanatos.

Síntesis

de Hb

Médula

ósea

Eritropoyesis

ineficaz

SRE

Destrucción

del glóbulo rojo

Glóbulo rojo

Pérdidas diarias 1-2 mg

-

sangre

-

heces fecales

-

tegumentos

Depósitos

Ferritina

Plasma

Transferrina

Absorción

1-2 mg 23 mg 24 mg 23 mg 25 mg 2 mg 7 mg 2 mg

(36)

El compartimiento no hemínico está constituido por el hierro de los vegetales, la leche, el huevo y las sales solubles y su absorción dependerá de las interacciones entre sustancias inhibidoras y sustancias facilitadoras.

Factores facilitadores de la absorción del hierro.

Los factores que facilitan la absorción del hierro en el organismo son: 1. Ácidos orgánicos: ascórbico, succínico, cítrico, málico.

2. Azúcares: fructosa, sorbitol.

3. Aminoácidos: cisteína, lisina, histidina.

Factores inhibidores de la absorción del hierro.

Los factores que inhiben la absorción del hierro en el organismo son: 1. Fenoles: tanino, polifenoles.

2. Fosfatos y fitatos. 3. Fibra: salvados.

4. Proteínas: albúmina y yema de huevo; proteínas de las legumbres.

5. Otros elementos inorgánicos: Ca, Ma, Cu, Cd y Co. En la absorción del hierro de los alimentos, también es importante tener presente la manera de prepararlos, ya que si la cocción es prolongada, se desnaturaliza una proporción alta de hierro hemínico.

Absorción del hierro no hem.

Como se explicó, en la dieta existen constituyentes que facilitan la absorción del hierro, ya que lo solubilizan, mientras que otros lo precipitan o polimerizan; por tanto, inhiben su absorción. Además existen otros factores inorgánicos. El ácido clorhídrico del estómago solubiliza el ion férrico y lo mantiene disponible para la quelación con sustancias que aumentan la absorción.

En el intestino delgado, la mucosa parece desempeñar un papel importante en las reacciones dependientes del pH y acepta hierro unido a facilitadores de la absorción. Las enzimas intestinales forman quelatos que permanecen solubles en la luz intestinal. La bilis aumenta la absorción, ya que contiene ácido ascórbico, mientras que el bicarbonato pancréatico disminuye la absorción. Los mecanismos descritos recientemente para la absorción del hierro inorgánico en el intestino, surgieron de diferentes investigaciones con el objetivo de encontrar las proteínas que mediaban la entrada de hierro en las células absortivas de la mucosa intestinal, carentes de receptores de transferrina en el lado luminal. Se identificaron la mucina, la mobilferrina, la integrina αβ3 y un complejo proteico llamado paraferritina (contiene integrina β3, mobilferrina, flavina-oxigenasa, β2 microglobulina y una proteína de unión). El hierro férrico quelado es transferido por la mucina al complejo formado por la integrina β3, situado en la membrana y la mobilferrina que lo

transporta al citoplasma donde es asociado con el complejo paraferritina, el cual sirve como una ferrirreductasa (reduce el hierro férrico al estado ferroso).

Varios estudios apoyan la hipótesis de que el hierro ferroso utiliza otra vía, diferente, para entrar a las células absortivas, a través de una proteína identificada hace poco que al principio fue denominada Nramp 2 (proteína macrofágica asociada a la resistencia natural), pues se pensaba que estaba asociada a las defensas del huésped, y hoy se conoce como DCT-1 (transportador catiónico divalente).

(37)

ABSORCIÓN INTESTINAL DEL HIERRO:

ABSORCIÓN DEL HIERRO HEM.

El hierro hem atraviesa la membrana celular como hemoglobina o mioglobina, una vez que las proteasas endoluminales o la membrana del enterocito hidrolizan la globina. En el citoplasma, la enzima hemoxigenasa libera el hierro de la estructura tetrapirrólica, aunque una proporción muy pequeña del hem puede ser transferida, como tal, a la circulación portal.

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P P A A S S O O S S

Almacenamiento intracelular o tráfico transcelular Liberación basolateral

Reducción del Fe

3+

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2+

Internalización

(38)

El mecanismo para la salida de hierro desde las células absortivas intestinales hacia el plasma, es menos conocido. Se plantea que estas células tienen dos tipos de receptores sobre la superficie basolateral: uno para la holotransferrina, que problablemente funcione igual que en las células no intestinales, y facilite la entrada de hierro desde el plasma hacia las células, lo cual podría servir como mecanismo para “informar” a las células absortivas del estado de hierro del organismo, y otro receptor que une apotransferrina y podría servir como vía para que el hierro entre al organismo desde las células absortivas.

TRANSPORTE Y CAPTACIÓN CELULAR DEL HIERRO.

La transferrina media el intercambio de hierro (Fe) entre los tejidos corporales y consiste en una glicoproteína compuesta de dos lóbulos homólogos: N terminal y C terminal. Estos, a su vez, se dividen en dos dominios. Cada sitio de unión al hierro se localiza en la hendidura, entre los dominios, donde el hierro se une por dos tirosinas, una histidina y un residuo de ácido aspártico. Como la transferrina en el plasma está saturada solo en el 30 %, pueden estar presentes cuatro especies de la molécula: apotransferrina libre de hierro, transferrina diférrica saturada por completo y las dos transferrinas monoférricas. La mayoría de la apotransferrina es producida por los hepatocitos. Otros sitios potenciales de síntesis que se han identificado son: glándula mamaria, testículo, sistema nervioso central, linfocitos y macrófagos, aunque ninguno parece ser una fuente importante en vivo, desde el punto de vista cuantitativo. El total de apotransferrina en el plasma es de aproximadamente 250 mg/kg y tiene una vida media de 8 a 12 días.

RECEPTOR DE LA TRANSFERRINA.

El receptor de la transferrina provee el acceso a las células, del hierro unido a la transferrina y también desempeña una función importante en la liberación de hierro desde la transferrina dentro de la célula. Es una glicoproteína transmembrana, compuesta por dos subunidades idénticas, unidas por puentes disulfuro, cada una de las cuales puede unir una molécula de transferrina. Se encuentra anclada en la membrana, por medio de un dominio transmembrana. La transferrina diférrica tiene gran afinidad por el receptor; la transferrina monoférrica intermedia y la apotransferrina, poseen muy baja afinidad.

glóbulo rojo

(39)

CAPTACIÓN CELULAR.

Endocitosis mediada por el receptor. La transferrina se une a los receptores específicos sobre la

superficie celular por una interacción físico-química. Luego, por un proceso dependiente de energía y temperatura, el complejo transferrina-receptor es internalizado por las células, que lo encierran dentro de una vesícula endocítica. El hierro es liberado de la transferrina dentro de esta vesícula por un proceso de acidificación endosomal, aunque se plantea que existen otros factores. El hierro liberado forma un complejo con un ligando, todavía no identificado, y es transportado a sitios intracelulares para uso y almacenamiento como ferritina. En las células eritroides, el hierro es destinado a las mitocondrias, donde se produce el hem. La apotransferrina libre de hierro y unida al receptor retorna a la superficie celular donde es liberada.

PROCESO QUE NO ES MEDIADO POR EL RECEPTOR.

El hierro unido a la transferrina también puede ser transportado dentro de la célula por un sistema de baja afinidad, que es independiente del receptor de transferrina y funciona cuando existen elevadas concentraciones de la transferrina diférrica.

Regulación de la entrada de hierro a las células.

Las IRE-BP (proteínas de unión a elementos de respuesta al hierro) son proteínas de unión al ARNm, que coordinan la expresión intracelular del receptor de transferrina, del receptor de ferritina y de otras proteínas La síntesis del receptor de transferrina es controlada mediante el ajuste de cantidades citoplasmáticas de su ARNm. La unión de las IRE-BP a las IRE (elementos de respuesta al hierro) en la región 3’retarda la degradación citoplasmática, y aumenta la concentración de ARNm del receptor de transferrina, el número de receptores de transferrina y la entrada del complejo hierro-transferrina a las células. Esto es lo que ocurre cuando la concentración de hierro citoplasmático es baja, por el contrario, un aumento en el hierro intracelular disminuye la

proporción de IRE-BP de alta afinidad. Pocos IRE-BP son unidos a IRE, por lo que disminuye la producción de receptores de transferrina y, por tanto, la entrada de hierro a la célula.