Pruebas de laboratorio para diagnóstico y control del tratamiento de las dislipemias. Informe del laboratorio
DRA TERESA ARROBAS VELILLA LABORATORIO DE NUTRICIÓN Y RCV.
HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA DE SEVILLA
[email protected] CURSO PRECONGRESO
Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.
PEFIL LIPÍDICO Colesterol total
Colesterol LDL directo o calculado Colesterol no-HDL
Triglicéridos
ESTUDIO DE RCV.ULTRACENTRIFUGACIÓN. Colesterol total ultra
C-LDL ultra C-VLDL ultra Quilomicrones C-HDL ultra APOLIPOPROTEINAS . Apolipoproteína A1 Apolipoproteína A2 Apolipoproteína B100 Apolipoproteína E Apolipoproteína CII Apolipoproteína CIII Otras determinaciones: Glicerol
Partículas de LDL pequeñas y densas COCIENTES DE RIESGO
Cociente Apo A1/Apo B100 cLdl /Apo B100
cVldl ultracentrifugación / triglicéridos Cociente CT/HDL
Cociente TG/CT
PRUEBAS DE LABORATORIO PARA DIAGNÓSTICO Y CONTROL DEL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS
¿CUÁNDO, POR QUÉ Y PARA QUÉ UTILIZAR ESTOS
MARCADORES BIOQUÍMICOS?
Paciente A: Triglicéridos = 850mg/dl.
• ¿Sospecha de hiperquilomicronemia o síndrome hiperquilomicronemico familiar? • ¿Sospecha de hipertrigliceridemia por déficit de LPL, Apo cII o apo cIII?
• ¿Hiperglicerolemia o pseudohipertrigliceridemia? • ¿Dislipemia diabética o dislipemia mixta?
Paciente B: Triglicéridos 1400 mg/dl
1. COMENZAMOS POR MUESTRAS CON TRIGLICÉRIDOS ELEVADOS
REPASO
1. SOSPECHA DE HIPERQUILOMICRONEMIA O SÍNDROME HIPERQUILOMICRONÉMICO FAMILIAR
• Los quilomicrones transportan la grasa
de la dieta del intestino a los tejidos. • Vida media muy corta.
Prueba de la nevera.
Tubo de suero centrifugado en nevera 24 horas. Si aparece un halo de grasa, presencia de
quilomicrones.
SI TG> A 885 mg/dl, APO B-100<100 mg/dl Y Tg/Ct>5.
SOSPECHA DE HIPERQUILOMICRONEMIA O SÍNDROME HIPERQUILOMICRONÉMICO FAMILIAR
Suero
10.800 rpm
Quilomicrones
Suero sin
quilomicrones
SEPARACIÓN DE LOS QUILOMICRONES EN ULTRACENTRÍFUGA
TRUCO PARA EVITAR INTERFERENCIAS POR LIPEMIA INTENSA EN LABORATORIO
2. HIPERGLICEROLEMIA O PSEUDOHIPERTRIGLICERIDEMIA
Interferencia analítica por que los reactivos actuales no hacen blanco de glicerol. Cuantifican el
glicerol como triglicéridos.
Sospechar en muestra de suero con bajo índice lipémico y alta concentración de triglicéridos
Patología debida a la deficiencia de la enzima glicerol cinasa que cursa con concentraciones elevadas de glicerol. Puede ser asintomática o patológica.
3. ¿SOSPECHA DE HIPERTRIGLICERIDEMIA POR DÉFICIT DE LPL, APO CII O APO CIII?
Sospecha diagnóstica en pacientes con IMC bajo, pancreatitis de repetición, no responden a tratamientos con fibratos.
3.1. Determinación Apo CII o Apo cIII, cofactores de la enzima LPL 3.2. Test de heparina para valorar la actividad de la LPL
3.3 Test genético. Panel de Hipertrigliceridemias Familiares Primarias
[12 genes]: Incluye genes asociados a hipertrigliceridemia familiares monogenéticas (APOA5, APOC2, APOE, GPD1, GPIHBP1, INSIG2, LMF1,
LPL, PCDH15, PNPLA2, SLC25A40 Y TRIB1).
.
APOLIPOPROTEINA CII.
3.1 APO C-II ESTIMULA LPL Y APO C-III ACTÚA COMO INHIBIDOR DE LPL
• Concentraciones elevadas en pacientes diabéticos tipo 2, hiperbilirrubinemia y disminución de la función tiroidea. • Factores que influyen en concentración: genero, la edad, la menopausia, y los polimorfismos en el gen de Apo c3. • Se sintetiza en hígado y en menor medida en el intestino y circula en el plasma con en asociación con lipoproteínas
ricas en triglicéridos y HDL.
• Modulando su absorción por la proteína relacionada con el receptor de LDL a través de la inhibición de la lpl. • Niveles elevados se asocian con hipertrigliceridemia primaria y secundaria.
• Valores de normalidad: 5.5 - 9.5 mg/dl • Su deficiencia origina hipertrigliceridemia.
• Los pacientes deficientes presentan hiperquilomicronemia, xantomas y pancreatitis recurrentes. • Se sintetiza principalmente en el hígado y en menor medida en el intestino.
• Valores de normalidad= 1.6 - 4,2 mg/dl
• Inmunoturbidimetria o inmunonefelometría.
APOLIPOPROTEINA CIII.
Müller, C.
Xanthomata, Hypercholesterolemia, Angina Pectoris. Acta Medica Scandinavica, 1938 95: 75-84.
Dequeker J, et al. Xanthelasma and lipoma in Leonardo da Vinci's Mona Lisa. Isr Med Assoc J 2004; 6: 505-6.
Retrato de Lisa Gherardini, esposa de Francesco del Giocond (Muerte súbita a los 37 años).
Leonardo da Vinci: 1503-1506
”La Mona Lisa: un compendio de Medicina Interna. El logro más extraordinario conseguido por el gran Leonardo es que cada uno tengamos la nuestra”
A. Martinez-García. An. Med. Interna (Madrid) vol.23 no.3 mar. 2006
¿Hipercolesterolemia familiar monogénica homocigota o heterocigota, poligénica o combinada? ¿Disbetalipoproteinemia?
Strum et al, JACC, 2018; 6, 662-80
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL HFHO
El aclaramiento del cLDL requiere del reciclado del receptor LDL
1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.
PCSK9 controla la expresión del receptor LDL en la superficie de hepatocito a
través de la degradación lisosomal
Esquema representativo de los principales implicados en la entrada y la salida de colesterol. La bañera representa la pared del vaso. La principal encargada de la entrada de colesterol en el vaso es la lipoproteína de baja densidad (LDL), guiada por su principal proteína, la apolipoproteína (apo) B. La lipoproteína de alta densidad (HDL), por el contrario, es la principal encargada de la extracción de colesterol de la pared arterial mediante la interacción de su
principal proteína, la apoA-I, con receptores presentes en el macrófago
• ATENCION ¡¡¡¡¡Valor de normalidad según Score del paciente.
• Atención valores pediátricos. LDL> 190mg/dl sospecha de hipercolesterolemia
cLDL= Colesterol total - cHDL -
cVLDL
LDL COLESTEROL
FÓRMULA DE FRIEDEWALD
Triglicéridos(mg/dL)/5
PROBLEMASQuilomicronesTG > 300 mg/dL
• Si el c-LDL es superior a 250mg/dl sin tratamiento sospecha de hipercolesterolemia familiar. En estos casos, ampliar estudio de RCV. • Tener en cuanta en pacientes con insuficiencia renal o síndrome
nefrótico, incrementos de c-LDL de hasta 400 mg/dl.
Colesterol LDL directo.
• No se dispone de LDL directo y triglicéridos > 300
mg/dl.
•
Colesterol no HDL = CT- c-HDL: Incluye Qm, VLDL,
IDL, LDL, Lp(a)
• Objetivos terapéuticos Colesterol NO HDL :
• Paciente muy alto riesgo (SCORE): c-noHDL < 100
mg/dL
• Paciente alto riesgo(SCORE) : c-noHDL <130 mg/dL
• Paciente riesgo moderado(SCORE): c-noHDL <
145mg/dL
COLESTEROL NO HDL.
APOLIPOPROTEINA B100
• Es la proteína estructural de las lipoproteínas aterogénicas, y su concentración es un reflejo del número de partículas aterogénicas sanguíneas presentes.
• LDL normal y Apo B incrementada sugieren un alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, en especial en pacientes con síndrome metabólico, frecuentemente observado en sujetos con aterosclerosis prematura.
• Su incremento se relaciona con hipercolesterolemia familar.
• Su decremento de correlaciona con
hipobetalipoproteinemas • Nefelometría o Inmunoturbidimetria. • Valores de normalidad: • Hombres: 0.66-1.33 g/L (1.28-2.59 μmol/L, 66-133 mg/dL) • Mujeres: 0.60-1.17 g/L (1.17-2.28 μmol/L, 60-117 mg/dL
PARTÍCULAS DE LDL PEQUEÑAS Y DENSAS
.Partículas más pequeñas pueden penetrar más fácilmente en la pared arterial
y son más susceptibles a la oxidación.
La alta prevalencia se observa principalmente en individuos
con hiperlipidemia familiar, diabetes mellitus no dependiente de insulina y síndromes de resistencia a la
insulina y obesidad central.
Paciente A y B:
Ambos con niveles de LDL-C idénticos, sin embargo, dado que las partículas de LDL-pequeñas y densas transportan menos colesterol que las partículas de LDL-C, para la misma cantidad de LDL-C, el paciente con partículas predominantemente de sdLDL-C puede requerir casi 70% más de partículas de LDL-C para transportar la misma cantidad de colesterol que el paciente con partículas de LDL normales.
Paciente A
Paciente B
• Estimación por cocientes de riesgo. Cociente LDL/APO B < 1.3 o TG/c-HDL >2.
• Nuevo reactivo de cuantificación de LDL pequeñas y densas. Coeficiente de correlación de r = 0.99 con el método de ultracentrifugación
• Técnica de RMN 2D determina el tamaño y numero de partículas , analizando específicamente el tamaño y la concentración. Identifica los grupos metilo y la posición de la molécula de colesterol LIPOSCALE
PARTÍCULAS DE LDL PEQUEÑAS Y DENSAS. ¿CÓMO LAS CUANTIFICAMOS?
Lp(a)
• LDL modificada que se una a apo A por puente de disulfuro
• Apo A: similitud con el plasminógeno: propiedades protrombóticas y
antifibrinolíticas.
• Componente genético. Determinar sólo una vez en la vida a excepción de seguimiento farmacoterapéutico con inhibidores de PCSK9.
• Se deposita principalmente en las arterias y válvulas aorticas.
• VN< 50 mg/dl.
• Ni la dieta ni actividad física la modifican. • Estatinas no tienen efecto sobre lpa.
Lipoproteína (a). Problemas con la estandarización.
Los métodos disponibles para la medición de Lp(a)
deben
ser
aún
sometidos
a
un
proceso
de
estandarización, que asegure el conocimiento de lo
que estamos midiendo y la transferabilidad de los
resultados.
• Masa apo A: mg/dl. Apo a masa
• Medición de la partícula entera en nmol /L . Lp(a) –p
• Contenido en colesterol Lp(a). Lp(a) –c.
Existencia de técnicas manuales para la determinación del tamaño de partículas. Alta concentración y bajo peso molecular mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis
¿ QUÉ PATOLOGÍAS CURSAN CON BAJA CONCENTRACIÓN DE HDL?
Determinaciones genéticas: Determinación de mutaciones de ABCA1, déficit de LCAT o mutaciones de APO A1 Las HDL de pacientes ateroscleróticos no solo exhiben funciones ateroprotectoras
deterioradas sino que también adquieren propiedades proaterogénicas y se denominan HDL "disfuncionales"; esto ocurre incluso en presencia de niveles de HDL-C normales o elevados.
HDL: Extrae el colesterol de las células periféricas como son los macrófagos.
Propiedades antioxidantes, evitan oxidación de las LDL. c-HDL: no hay objetivo, riesgo bajo:
c-HDL >40 mg/dl Hombres c-HDL >48 mg/dl Mujeres
ENFERMEDAD DE TANGIER O HIPOALFALIPOPROTEINEMIA
APOLIPOPROTEINA A2.
• El incremento parece promover la aterosclerosis desplazando la Apo a 1 de las HDL e inhibiendo el transporte reverso de colesterol.
• Son un componente elemental de las HDL. La distribución de apo a 1 esta determinada principalmente por la tasa de producción de Apo A2.
• Apo A 2 se sintetiza principalmente en el hígado modulando la LPL,la triglicérido lipasa hepática y actúa como cofactor para la lecitina colesterol acilltranferasa involucrada en el metabolismo de las lipoproteínas.
• Nefelometría.
• Valores de normalidad : 26-51 mg/dl.
• La principal proteína de las HDL es la apolipoproteína (apo) A-I, encargada del destino de las HDL. • La apoA-I constituye más del 70% del contenido proteínico del total de partículas de HDL
• La apoA-II es la segunda apolipoproteína más abundante en las HDL. • Nefelometría o inmunoturbidimetria
• Valores de normalidad :
• Hombres :104-202 mg/dL (1.04-2.02 g/L; 37.1-72.1 μmol/L. • Mujeres : 108-225 mg/dL (1.08-2.25 g/L; 38.6-80.3 μmol/L.
APOLIPOPROTEINA A1
.• Cociente LDL /Apo B-100 <1.3 Compatible con la presencia de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas
potencialmente aterogénicas o cociente TG/c-HDL >2 .
• C-Vldl ultracentifugado/ Triglicéridos >0.3 Sospecha diagnostica de Disbetalipoproteinemia.
• Triglicéridos/ CT> 2.2 mmol/mmol y Tg> 10 mmol/L en tres ocasiones. Sospecha diagnóstica de Disbetalipoproteinemia.
• Apo B100/Apo A1 >1 Existe mayor cantidad de colesterol de lipoproteínas aterogénicos circulantes susceptibles de inducir disfunción endotelial y de desencadenar o acelerar el proceso a de aterogénesis.
COCIENTES DE RIESGO
Descrita en 1952. XANTOMA TUBEROSO: Lesiones xantomatosas en los tendones extensores de la mano y de xantomas planos palmares ( patognomónico de la disbetalipoproteinemia sólo en formas hiperlipémica )
Hiperlipemia : tipo III, patrón electroforético característico: ENFERMEDAD DE LA BETA ANCHA. (banda ancha entre beta y pre-betalipoproteínas) Prevalencia: 1/10.000. Autosómica recesiva
Presenta un riesgo aterogénico elevado, ya que hasta el 50% de los individuos afectos pueden desarrollar aterosclerosis prematura y grave, con una afectación similar de los territorios vasculares coronarios y cerebral
Mas común en hombres que mujeres. Detección sobre los 40 años.
Desencadenantes: DM2, obesidad, hipotiroidismo, déficit de estrógenos. Ambientales: alcoholismo o fármacos. Disbetalipoproteinemia hiperlipemica.
DISBET
ALIPOPR
O
TEINEMIA
Defecto Apo E Acumulación de Qm, VLDL, IDL y partículas residuales Hipertrigliceridemia con Colesterol
Su principal función es la de ser ligando de receptores celulares que participan en el catabolismo de las lipoproteínas.
Isoforma de APO E E2
C-VLDL por
ultra
centrifugación
Análisis del
genotipo de la
Apo e.
C-VLDL/Triglicéridos totales ≥0,7 (en mmol/L) ó ≥0,3 (en mg/dL) VLDL de composición patológica y rica en colesterol. Independiente mente de las ( ) de colesterol yTg, VLDL= densidad <1,006 Kg/L. Disbetalipoproteinemia hiperlipémicaDIAGNÓSTICO
Ultracentrifugación en el laboratorio clínico
Separación de las LIPOPROTEINAS
UC 17h a 40000 rpm Infranadante LDL+HDL VLDL cVLDL/Tg SUERO Sol d=1.006 Kg/L Colesterol triglicéridosHDL
Ultracentrifugación
LDL
4h 100000rpm
cLDL+HDL - cHDLcLDL
526T/C Arg158Cys 388T/C Cys112Arg Ej. Heterocigoto correspondiente a la posición 526 T/C, que orienta hacia la forma 2
DIA
GNÓS
TIC
O
RE
SUL
TADOS
INFORME DE LABORATORIO
El informe de laboratorio debe contener:1. El riesgo cardiovascular calculado del paciente.
2. Recomendaciones según las principales guías clínicas 3. Breve historia clínica por motivo de consulta.
4. Resaltar marcadores patológicos y explicar si están implicados en el RCV del paciente
1. ESTIMACION DEL RCV DEL PACIENTE POR CALCULADORA SAFEHEART.
https://www.colesterolfamiliar.org/calculadora-de-riesgo- cardiovascular-de-la-hf/diagnostico-del-riesgo-de-eventos-cardiovasculares/
EJEMPLO DE ESTIMACIÓN DE RIESGO: PACIENTE DE ALTO RIESGO
2. Recomendaciones según las principales guías clínicas.
Según directrices del Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular, los objetivos terapéuticos en prevención de ECV:
c- LDL: Paciente muy alto riesgo (SCORE =10 %): c-LDL < 70mg/dl o una reducción del =50% cuando el valor basal fuera (70-135mg/dl)
c- LDL: Paciente alto riesgo SCORE=5% y <10 % ) c-LDL < 100mg/dl o una reducción del =50% cuando el valor basal fuera (100-200mg/dl)
c- LDL: Paciente riesgo bajo(SCORE<1%) a moderado(SCORE=1% y <5 % ): c-LDL < 115 mg/dl HbA1c: <7%
Se recomienda realizar al paciente estudio completo de Riesgo Vascular. Consulte con laboratorio de Nutrición y Riesgo vascular. Dra. Arrobas. Extensión 308110. La hoja de interconsulta de petición del Perfil de RCV que está disponible en la intranet del hospital, columna izquierda/UGC protocolos específicos /bioquímica /documentos de interés/Riesgo
c-Ldl = mg/dl y c-LDL/APO -B 100= .Estudio de lípidos ampliado por LABORATORIO por sospecha de dislipemia diabética debido a la elevada concentración de TG, c-HDL bajo y cociente LDL/APO B < 1.3 compatible con la presencia de partículas de colesterol LDL pequeñas y densas potencialmente aterogénicas. Se recomienda iniciar o incrementar tratamiento dietético y farmacológico hipolipemiante y realizar al paciente en tres meses un estudio completo de Riesgo Vascular. Consulte con laboratorio de Nutrición y Riesgo vascular. Dr. Arrobas. Extensión 308110.
Según directrices del Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular, los objetivos terapéuticos en prevención de ECV los pacientes diabéticos son clasificados como alto riesgo o muy alto riego si existe proteinuria u otros factores de riesgo como hipertensión, tabaquismo o hipercolesterolemia.
Objetivos terapéuticos en prevención de ECV:
c- LDL: Paciente muy alto riesgo (SCORE =10 %):
c-LDL < 70mg/dl o una reducción del =50% cuando el valor basal fuera (70-135mg/dl) c- LDL: Paciente alto riesgo SCORE=5% y <10 % )
c-LDL < 100mg/dl o una reducción del =50% cuando el valor basal fuera (100-200mg/dl) c- LDL: Paciente riesgo bajo(SCORE<1%) a moderado(SCORE=1% y <5 % ):
c-LDL < 115 mg/dl HbA1c: <7%
4.2. Triada lipídica orientativa de dislipemia diabética: Concentración elevada de TG, c-HDL bajo y cociente LDL/APO B < 1.3
Paciente no diabético, hipertenso y fumador, no consumidor de alcohol, sin antecedentes familiares de ECV pero si antecedentes personales, ictus hace dos años. Actualmente no tiene tratamiento para hipertensión y dislipemia. El paciente No se encuentra en objetivo terapéutico para c-LDL.
4.1 La ERC se caracteriza por un incremento de triglicéridos, Apo B , colesterol no- HDL y partículas de c-LDL pequeñas y densas asi como decremento en la concentración de c-HDL.
3. Breve historia clínica por motivo de consulta.
4. Resaltar marcadores patológicos y explicar si están implicados en el RCV del paciente
