Fisiopatología

Son varios los factores implicados y que se interrelacionan en la fisiopatología de la sarcopenia, por lo que discriminar en qué grado actúa cada uno de ellos aún resulta complejo.

4.3.1 Denervación

Los mecanismos por los cuales acontece esta disminución de masa muscular y fuerza están vinculados a una denervación y atrofia de las fibras musculares [107]. La inervación es crucial para mantener una buena masa y fuerza muscular; sin embargo con el envejecimiento se produce una pérdida de neuronas en varios lugares del sistema nervioso central (SNC) (corteza motora, núcleo subcortical, cerebelo e hipocampo) [113]. También se ha encontrado una disminución de las neuronas motoras en el cordón espinal [114] y en el asta ventral de la médula espinal, existiendo pocas neuronas motoras α que inervan la musculatura esquelética [115] y probablemente, es la causa más importante de sarcopenia [113].

Estudios electromiográficos tomados durante la contracción muscular indican

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una disminución de las unidades motoras entorno a un 25% en ancianos en comparación con los jóvenes [115]. Esta pérdida de unidades motoras se produce por períodos de inactividad o al no existir un umbral de activación elevado, provocando una pérdida de fibras musculares [116]. Como adaptación a este proceso, durante el envejecimiento existe una agrupación de las fibras musculares denervadas, aconteciendo un aumento en el tamaño de la unidad motora superviviente y siendo resultado de muchos ciclos de inervación y re-inervación muscular que se producen [117,118].

La atrofia muscular comienza a partir de los 25 años [114] y se acelera a partir de los 70 años vinculado a los cambios neurodegenerativos que se producen [119]. La atrofia es causada por la pérdida de fibras musculares y en menor medida por una reducción en tamaño de las mismas, afectando principalmente a las fibras rápidas o tipo II [114]. Se ha comprobado en biopsias musculares de ancianos de 80 años que hasta dos terceras partes de sus fascículos presentan fibras irregulares, pequeñas y algunas angulosas, con diferentes tamaños en fibras aisladas o en grupos y fibras largas e hipertrofiadas en ambos tipos de fibras, de tipo I (lentas) y II [114]. Las pequeñas fibras tipo II [114,120] son asociadas con denervación [114] y con el declive de las células satélites [121] evidenciando un rápido proceso de envejecimiento para las unidades motoras de las fibras rápidas [119]. La literatura científica indica que el área muscular a la edad de los 50 años se ha reducido en un 10% y a los 80 años casi en un 50%, sin conllevar un cambio en la proporción del tipo de fibra. La relación entre la densidad de la fibra muscular y el avance de la edad depende de la proporción de fibras tipo I: a mayor cantidad de fibras tipo I, menor cantidad de fibras por mm² [114,122].

Aunque el proceso de denervación durante el envejecimiento aún no está totalmente clarificado, se ha atribuido un importante papel al factor

41 neurotrófico ciliar (CNTF) en el proceso de supervivencia de la neurona motora: el CNTF es una citoquina con efectos neurotróficos, cuyos niveles en los nervios periféricos tienden a disminuir con el paso del tiempo [115].

A su vez, las fibras musculares del miembro inferior son más susceptibles a la pérdida acelerada de funcionalidad en las unidades motoras [117] que las del miembro superior [119]. Parece que las fibras musculares que sobreviven a los efectos del envejecimiento mantienen su capacidad de producción de fuerza y calidad cuando las mediciones se ajustan por área de la fibra muscular [105]. Sin embargo, la pérdida de fuerza que acontece en el envejecimiento es multifactorial y no puede ser explicada totalmente por los cambios en el área muscular [123].

4.3.2 Disminución de las células satélites

La capacidad de regeneración de la fibra muscular depende de un pool no identificado de células miogénicas precursoras, conocidas como células satélites, que son esenciales para el mantenimiento, crecimiento y regeneración celular. Su disminución en cantidad y/o funcionalidad podría contribuir a la atrofia observada en las personas ancianas. Hallazgos recientes sugieren que las células satélites de la musculatura esquelética co-regulan la miogénesis, y podrían tener un papel considerable en la pérdida de masa muscular [116]. Estos hallazgos apoyan la hipótesis que la abundancia de las células satélites es un importante factor regulador del tamaño de la miofibrilla [121], al ser la única fuente de generación de mionúcleos [121].

Durante la atrofia, al no existir carga, existe una disminución de los mionúcleos de la fibra muscular para mantener la relación constante entre el núcleo dominante y citoplasma muscular [118]. Esto sugiere otra causa de atrofia, a saber, una reducción del número de núcleos dominantes, que también se manifiesta en la reducción del área muscular de las fibras

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envejecidas [115].

Las personas ancianas presentan una disminución de las células satélites contenidas específicamente en las fibras tipo II; por tanto, el área muscular de las fibras por mionucleo es menor. Esto posiblemente atenúa la respuesta al estímulo anabólico [121]. Al parecer la activación de las células satélites está impedida o al menos dificultada en los ancianos, pero podría mejorar con un entrenamiento de fuerza [124].

4.3.3 Metabolismo proteico

La función de la musculatura esquelética y su morfología muestra un deterioro [120] caracterizado por un declive gradual en las propiedades regenerativas del tejido celular [116]. En comparación con los jóvenes, en los ancianos existe una disminución de la síntesis proteica [125], no vinculado a una aceleración en la degradación de las proteínas. A esto se suma una disminución en la transcripción del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para la cadena pesada de miosina (myosin heavy chain, MHC), indicando un impedimento genético en la síntesis proteica [126,127]. Estos hallazgos sugieren un papel a la transición de las isoformas de MHC durante el envejecimiento, relativo a una lenta e ineficiente transcripción del ARNm para la síntesis proteica muscular.

Los efectos del envejecimiento en la síntesis de miosina son de gran importancia, pues la miosina es el “motor molecular” para convertir la energía química en trabajo mecánico muscular [128].

Consecuentemente la síntesis de MHC disminuye progresivamente con el avance de la edad, pero la síntesis de proteína sarcoplasmática no se ve alterada. Este descenso en la frecuencia de síntesis indica una importante disminución en la capacidad de regeneración de la proteína contráctil muscular, contribuyendo a una pérdida de masa y función muscular en los

43 ancianos [109].

Esta disminución en la síntesis proteica también está relacionada con una alteración en el metabolismo energético, donde la disponibilidad de ATP (adenosín trifosfato) es esencial para la producción de energía en las mitocondrias [129]. Al parecer, existe un daño oxidativo significativo en el ADNm (ácido desoxirribonucleico mitocondrial) del músculo envejecido [129], siendo su cantidad un 40% menor que en el músculo joven [130]. Esto se corresponde con la disminución de la resistencia aeróbica enzimática que se produce con el envejecimiento [109]. Sin embargo, al parecer existe una adaptación en la capacidad oxidativa manteniendo la actividad enzimática por unidad de proteína con el avance de la edad [122].

4.3.4 Disminución de la potencia muscular

Con el envejecimiento también existe una reducción en la capacidad de generar potencia [131,132] (fuerza x velocidad), ya sea excéntrica y/o concéntrica [133]. La disminución de la potencia muscular puede llegar a ser del 3.5 % por año [134], siendo la reducción de la capacidad contráctil mayor a la reducción del volumen muscular [109], y dependiendo de los cambios en fuerza como también de otros factores [71].

Estudios a nivel celular parecen indicar una reducción en la contractilidad del complejo actina – miosina en los ancianos respecto a los jóvenes [135]. Esta disminución en la potencia contráctil en las personas ancianas puede ser explicada por la pequeña masa muscular y composición de la proteína contráctil muscular, isoformas de las MHC [132] y de las MLC (cadenas ligeras de miosina) (MLC) [136].

La plasticidad del músculo esquelético y períodos de incremento o disminución de la actividad neuromuscular alteran la composición y expresión de las isoformas de MHC y MCL [137]. La velocidad máxima de

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acortamiento donde las moléculas de miosina son capaces de interactuar con otros filamentos se correlaciona con la actividad de la ATPasa que es determinada por la expresión de las isoformas de MHC. Las personas ancianas en general presentan una disminución de la actividad de la ATPasa en las miofibrillas; sin embargo se ha visto que quienes se mantienen activos presentan valores más elevados que sus pares sedentarios [120].

Las fibras tipo I poseen predominancia de la expresión de las isoformas MHC I, mientras que en las fibras tipo IIa predomina la isoforma MHC IIa y en las fibras IIb la isoforma MHC IIx [126]. La velocidad de acortamiento de las fibras está determinada por la expresión de las isoformas de MHC [132] y al parecer también se correlaciona con la expresión de las isoformas de MLC: a mayor contenido de MLC3, más elevada es la velocidad de acortamiento. La proporción de las isoformas de MLC3 y MLC2 es 3:2. Sin embargo la expresión de MLC3 podría disminuir durante el envejecimiento debido a la inactividad física [136].

Por otra parte, la disminución de la actividad contráctil no está totalmente relacionada con la inactividad física, dado que se ha visto disminuida en ancianos activos y sedentarios. Larsson y colaboradores (1997) encontraron que las fibras de los hombres ancianos son un 46% y 30% más lentas que las fibras tipo I y II respectivamente de sus pares jóvenes [120]. Al parecer, específicamente la velocidad de acortamiento del sarcómero de las fibras tipo I y IIa es independiente del género [138].

En las personas ancianas predominan las fibras tipo I que expresan la isoforma MCL2, pero producto de la agrupación de fibras también es frecuente la co-expresión de MHC IIa y IIx (MHC IIax), en las denominadas fibras híbridas [120], lo cual dificulta su evaluación [139].

La atrofia selectiva en el tipo de fibra es relativa a la regulación genética del

45 músculo. Recientes estudios han demostrado una disminución del ARNm de la isoforma MHC IIa y IIx con el avance de la edad, sin alteración concomitante del ARNm de las isoformas de las fibras tipo I [126].

Así, las isoformas de MHC y MLC podrían ser responsables del impedimento de la función muscular en el envejecimiento al reducir la potencia y velocidad de movimiento, además de la disminución en tamaño y número de células musculares [120].

4.3.5 Malnutrición

En el envejecimiento acontece una alteración en el gusto y olfato, empeora la salud dental, ocurren cambios gastrointestinales, demencia y también se reduce la capacidad para regular el apetito debido a cambios de peso repentinos. Existen otras causas no fisiológicas como son los factores sociales, psicológicos, limitaciones económicas, la variedad de factores patológicos y medicación que pueden afectar y conllevar a una malnutrición.

La ingesta de nutrientes disminuye gradualmente con la edad; se ha estimado que entre los 20-80 años la ingesta en el hombre se reduce en unas 1200 Kcal y en la mujer unas 800 Kcal. Las causas de este proceso son una disminución de la actividad física, un descenso del gasto energético en reposo y de la masa magra, comprometiendo la eficiencia del organismo para oxidar grasas [140]. Ello implica una reducción de la ingesta proteica recomendada y situada hasta hace poco alrededor de 0.8 g/kg/día.

Investigaciones más recientes recomiendan dosis más altas, en torno al 0.9 a 1.3 g/kg/día [106,141,142]. Distintos factores están implicados en esta disminución de la ingesta proteica: aparición precoz de saciedad debido a la relajación del fondo del estómago, aumento de las colecistoquininas en respuesta a la ingesta de grasa, se elevan de los niveles de leptina debido al aumento de la masa grasa, e incremento de los efectos de los

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neurotransmisores [143]. Sin embargo, aún existe controversia sobre si esta anorexia fisiológica del envejecimiento contribuye a la sarcopenia debido a que en los ancianos la ingesta de proteínas está por debajo de los valores necesarios para mantener la masa muscular, o porque existe una ingesta deficiente de nutrientes en general [144].

4.3.6 Hormonas

En el proceso de envejecimiento se producen una variedad de cambios hormonales que pueden contribuir a la pérdida de masa muscular que acontece [106]. Los niveles de las siguientes cuatro hormonas anabólicas de importancia para la regulación de la síntesis proteica muscular disminuyen gradualmente con el avance de la edad: testosterona, hormona de crecimiento (growth hormone, GH), factor de crecimiento insulin–like 1 (insulin-like growth factor 1, IGF–1) y dehidroepiandrosterona (DHEA) [145].

La testosterona es el principal y más potente esteroide anabólico. Alrededor del 60% en los hombres mayores de 65 años tienen disminuidos los niveles de testosterona por debajo del valor normal respecto a jóvenes, en un proceso llamado andropausia [106]. Con el avance de la edad el hombre experimenta reducciones en los niveles de testosterona total y libre, siendo más pronunciada la reducción de testosterona libre. Entre los 20 y 80 años existe una reducción del 35% y 50% de testosterona total y testosterona libre respectivamente. Con el envejecimiento se producen alteraciones a lo largo del eje hipotalámico-hipófisis gonadal. Además, disminuye la sensibilidad de los receptores en los tejidos diana, incluido el tejido muscular [115]. La disminución de la sensibilidad de los receptores es paralela a la reducción de masa muscular y pérdida de fuerza que ocurre en los hombres ancianos [145].

En la mujer los niveles de estradiol disminuyen abruptamente durante la

47 menopausia, pero aparentemente la masa muscular no se afecta por la disminución de estrógenos [106]. Los estrógenos pueden inhibir los efectos anabólicos en el músculo posiblemente como resultado de esta conversión hacia testosterona. Los estrógenos y testosterona pueden inhibir la producción de interleucina 1 (IL1) e interleucina 6 (IL6), sugiriendo que los niveles disminuidos de las citadas dos hormonas pueden tener un efecto catabólico importante en el músculo. Esta observación podría indicar que los esteroides del género femenino juegan un papel destacado en la regulación del rendimiento muscular [143].

Otra potente hormona anabólica endógena es la GH. Este péptido liberado por la glándula pituitaria es la principal hormona de crecimiento muscular en la mujer y su producción se reduce alrededor del 50% entre los 20-70 años. A pesar que la GH interactúa con muchos tejidos diana, se sabe que media su efecto sobre el músculo a través del control de la síntesis del IGF–1 [115]. El IGF-1, que es secretado en el hígado en respuesta al aumento de la GH, es un importante polipéptido hipertrófico; sus niveles en circulación determinan masa muscular y función de mioblastos en el adulto [107].

El declive en los niveles de GH e IGF-1 es atribuido a los cambios de los efectos de los factores hipotalámicos, la somatostatina y liberación de la GH en la glándula pituitaria. Con el avance de la edad se produce una reducción de la respuesta a la GH, la liberación de GH y un simultáneo incremento en la inhibición de somatostatina. La testosterona libre, la IGF–1 y la actividad física son fuertes predictores de masa muscular y fuerza, y la testosterona media los efectos en el músculo a través de IGF-1 [109].

Las concentraciones de DHEA están involucradas en la producción de testosterona y estrógenos, pero también disminuyen gradualmente con el envejecimiento; sus valores pueden ser cinco veces más bajos en los

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hombres ancianos que en sus pares más jóvenes [106]. Su declive es lineal a lo largo del tiempo, siendo de un 10% por década a partir de los 20 años hasta los 80 años; de ahí en adelante, su disminución se acelera [145].

4.3.7 Actividad de las citoquinas

Un potencial mecanismo de sarcopenia es la manifestación crónica de una respuesta inflamatoria del sistema inmune relacionado al envejecimiento. Se incrementan las citoquinas que potencian el reposo y la atrofia muscular [115], al estar asociadas con la masa y calidad muscular [140]. Al parecer existe un “envejecimiento inmunológico”, donde el organismo va perdiendo la capacidad de identificar entre antígenos propios y externos para desencadenar una respuesta inmunológica correcta [113]. La activación del sistema inmune conduce a una producción de citoquinas pro-inflamatorias como son IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) [113]. Durante un estado de infección se desarrolla un proceso catabólico, donde se pierde masa muscular y se incrementa la excreción urinaria de 3 metilhistidina, un subproducto de la degradación de las proteínas musculares contráctiles [109]. Las citoquinas IL-1 y TNFα modulan la producción hormonal anabólica y catabólica cuando acontece un balance negativo en la degradación de las proteínas [115].

Las citoquinas pro-inflamatorias se asocian con la caquexia y se han involucrado en el proceso de anorexia en el envejecimiento [140], contribuyendo al catabolismo muscular en enfermedades crónicas; además, con la edad pueden aumentar los depósitos de grasa, donde se producen citoquinas pro-inflamatorias (TNFα, IL-6, IL-1) [73]. Así, el envejecimiento se asocia con un estado de inflamación sub clínica, que favorece la sarcopenia [113]. Los niveles de IL-1 y TNFα suelen ser elevados en personas con artritis reumatoides y en personas ancianas [109]. Diversos marcadores de

49 inflamación, como la IL-6, un importante predictor de sarcopenia en la mujer, y la proteína C reactiva (PCR), están aumentados en las personas ancianas, lo cual se vincula con un elevado riesgo de declive funcional y mortalidad [146].

4.3.8 Estrés oxidativo

Algunas investigaciones indican una asociación entre daño oxidativo, fuerza muscular, mortalidad y limitación en movilidad funcional [147,148]. En los procesos de óxido-reducción celulares, y especialmente en el músculo esquelético, se producen los llamados radicales libres o, más correctamente,

“especies reactivas de oxígeno” (reactive oxygen species, ROS): O2-, H2O2 y OH^-. Sobre todo, el OH^- puede ser perjudicial, produciendo daño oxidativo en diversos componentes moleculares de la célula, peroxidación de la membrana fosfolipídica, modificación nuclear del ADN, o alteraciones en las proteínas, causando cambios enzimáticos y proteólisis [149]. Todo esto crea un estado de “estrés oxidativo” que provoca cambios en el ADN, lípidos y proteínas, resultando en un daño biológico significativo que puede contribuir a la sarcopenia [109]. En el envejecimiento la producción de peroxidación lipídica [146] y de ROS puede estar incrementada como resultado de una función insuficiente de la cadena respiratoria, debido posiblemente a mutaciones que ocurren en el ADNm a lo largo de la vida (a diferencia del ADN nuclear, el ADNm no está protegido del daño oxidativo por las histonas) [149]. El oxígeno reacciona con sustancias que desencadenan el incremento de las citoquinas inflamatorias [146]. La generación en exceso de ROS puede superar las defensas de los antioxidantes celulares, conduciendo a un estado de oxidación, con el consiguiente daño muscular [150]. Estudios existentes indican que las mujeres ancianas son más susceptibles al daño muscular [151].

Sin embargo, se sugiere que esta diferencia en daño es más por el estado del

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músculo que por una diferencia de género [124].

4.3.9 Disminución de la actividad física

De todos los factores que influyen en la aparición de sarcopenia, la disminución de la actividad física es uno de los más importantes, y sobre el cual más fácilmente se puede actuar. En el envejecimiento es frecuente una disminución de la actividad física provocando una reducción crítica en los factores tróficos que actúan en la masa muscular [100]. Disminuye el consumo máximo de oxígeno (VO2máx), generando un círculo vicioso que limita la funcionalidad casi a un estado de reposo [152]. Las actividades de los ancianos suelen ser de baja intensidad como caminar, jugar al golf o realizar otros ejercicios de ligero impacto aeróbico [153,154] presentando una alta prevalencia de alteraciones músculo-esqueléticas como osteoporosis, artritis y la mencionada sarcopenia [155,156].

La inactividad física es uno de los factores de riesgo reconocidos para las enfermedades crónicas, pérdida de reserva funcional [157] e incremento de la prevalencia de discapacidad física [143]. Los individuos sedentarios pierden más cantidad de masa muscular (20-40%) que los activos. Es evidente que un período de severa inactividad muscular por inmovilización o desuso reduce la masa, fuerza y potencia muscular [106]. Esta reducción en la masa muscular se correlaciona con una disminución de las células metabólicamente activas [145] y con una predisposición a ganar peso en masa grasa [100]. Entre la tercera y octava década de la vida el gasto metabólico en reposo se reduce en un 15%, además de reducirse la ingesta calórica, aumentar la tendencia a la fatiga y disminuir la resistencia aeróbica [145].

La reducción del VO2máx es de un 9-10% por década a partir de los 30 años y desde los 70 años se torna aún más pronunciada [152], llegando a una disminución superior al 20% por década [158]. Parece que 15 ml*kg*min^-1