COMPENSATORIOS ANTIINFLAMATORIOS/ANTIOXIDANTES 4 EFECTO DE LA PALIPERIDONA EN EL SISTEMA
5. DISCUSIÓN GLOBAL LIMITACIONES Y FORTALEZAS DEL ESTUDIO, IDEAS DE
FUTURO.
Si bien la esquizofrenia se considera una patología neuropsiquiátrica caracterizada por alteraciones en la función dopaminérgica, el potencial regulador de paliperidona frente al sistema inmune y la respuesta inflamatoria a nivel del SNC pueden ser fundamentales para explicar los beneficios terapéuticos en el uso del tratamiento de la esquizofrenia, más allá de sus acciones sobre la neurotransmisión por dopamina y serotonina.
A lo largo de los estudios en los diversos modelos animales, hemos puesto en evidencia la acción moduladora de RSP/PALI en la respuesta inflamatoria. El uso de modelos animales basados en el estrés es relevante para el estudio de posibles mecanismos relacionados con la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas, ya que es uno de los mayores factores de riesgo para el desarrollo y progresión de estas enfermedades en sus múltiples manifestaciones clínicas (rev. en Bradley y Dinan,
2010). De hecho, la exposición a estrés está presente en casi todos los desórdenes
psiquiátricos, y su efecto sobre el sistema inmune/endocrino debe ser estudiado y controlado (García-Bueno et al., 2008; Serretti y Fabbri, 2013). Por otro lado, el uso del modelo animal de esquizofrenia que mejor representa esta enfermedad tan compleja y propiamente humana, nos ha permitido mediante el uso de dosis farmacológicas
muy bajas, confirmar nuestros hallazgos previos y además, correlacionarlos con una normalización en el comportamiento. Al mismo tiempo, hemos podido estudiar posibles nuevas estrategias terapéuticas como el sistema antioxidante coordinado por NRF2, la polarización microglial M1/M2 y el sistema endocannabinoide.
El renovado interés en los cambios inmune-inflamatorios y su asociación con las consecuencias oxido/nitrosativas como mecanismo clave en la fisiopatología de la esquizofrenia nos encamina hacia nuevas estrategias terapéuticas. En particular, la gran cantidad de evidencia que se acumula de los modelos animales que apoyan el papel de la activación inmune prenatal y el estrés oxido/nitrosativo sugiere que se puede desembocar en un daño en el neurodesarrollo y alteraciones en el comportamiento (rev. en Venkatasubramanian y Debnath, 2013). Los receptores Toll- like estarían participando en las alteraciones del sistema inmune, con lo que algunos de los enfoques farmacológicos actuales tratan de hacer frente a estos procesos, sobre todo mediante tratamientos con antioxidantes y antiinflamatorios como adyuvantes de los antipsicóticos (Sommer et al., 2013).
Nuestros resultados apoyan la idea de que algunos de los efectos neuroprotectores que ofrecen los antipsicóticos aquí estudiados, pueden estar relacionados con su capacidad de regular las alteraciones inducidas por el estrés mediante la modulación del sistema inmune innato y la respuesta inflamatoria, pero se necesita una investigación más profunda para determinar el alcance de estas posibles terapias en las diferentes fases de la enfermedad psiquiátrica, y en especial de la esquizofrenia. Sobre todo, si la modulación farmacológica de los mecanismos moleculares que regulan la neuroinflamación son dependientes de TLR-4 (traslocación de bacterias Gram- de origen intestinal, DAMPS) o dependientes de TLR-3, ya que no debemos olvidar que estos receptores de inmunidad innata son la primera línea de defensa inespecífica frente a procesos infecciosos.
En la necesidad de encontrar nuevas dianas o estrategias terapéuticas, la modulación de la vía antioxidante NRF2, y la polarización de la microglía M1/M2 a primera vista son muy atrayentes. Sin embargo, no debemos olvidar la cantidad de procesos fisiológicos que necesitan de fuentes de radicales libres para el recambio
celular y la resolución de procesos inflamatorios, entre otros. En esta misma línea es importante tener en cuenta que una de las funciones por las que se caracterizan los macrófagos (y la microglía) que polarizan hacia el perfil M2 es la inmunoregulación y por ende la inmunotolerancia, y esta característica contribuye a la progresión de tumores (Puig-Kröger et al., 2019). Si bien los estudios epidemiológicos sugieren que los pacientes con enfermedades mentales como la esquizofrenia, tienen una menor probabilidad de desarrollar algunos tipos de cáncer, debido a que existe un solapamiento en la regulación génica entre ambas enfermedades, es decir, genes implicados en los desórdenes mentales están regulados positivamente mientras que en los tumores la regulación de los mismos genes es inversa (Ibañez et al., 2014), para muchos esta comorbilidad inversa es un factor protector frente al desarrollo de tumores. De todas formas, la posible participación de la polarización M2 en la supervivencia de pacientes con cáncer y esquizofrenia no se puede descartar, debido a la complejidad de ambas enfermedades y a la variedad de factores que en ellas participan. Por otro lado, estos macrófagos infiltran el tejido adiposo, jugando un papel importante en el desarrollo del síndrome metabólico y la diabetes tipo II.
Los resultados expuestos en esta tesis nos enseñan una visión integradora de la respuesta inflamatoria tanto a nivel periférico como a nivel del cerebro, en el contexto de la enfermedad psiquiátrica. Sin embargo, existen importantes limitaciones en algunos de los mecanismos y de las acciones aquí propuestos para RSP/PALI, como el desconocimiento de los efectos sobre los niveles de endocannabinoides y la falta de test comportamentales en los modelos animales de neuroinflamación inducido por estrés que nos hubiesen aportado interesante información al correlacionar las distintas vías estudiadas. De igual manera en el modelo animal de esquizofrenia hubiese sido interesante comprobar el estado inflamatorio a nivel periférico, pero sobre todo las mayores limitaciones las encontramos al momento de trabajar con muestras humanas. Lamentablemente, obtener una colección de muestras suficientes sin tratamiento previo es muy difícil, en nuestro caso, la gran mayoría de los pacientes con un primer episodio psicótico estaban con tratamiento desde hace uno a tres meses. Además, si bien el reclutamiento se centró en una población de primeros episodios psicóticos, se debe destacar que en la práctica psiquiátrica un primer episodio psicótico no sólo se
refiere a la primera vez que la persona sufre un episodio de psicosis, sino que también contempla una ventana de tiempo de hasta seis meses desde el suceso, lo que también hay que agregar que debido a la falta de respuesta ante el tratamiento y el surgimiento de efectos secundarios, el tratamiento con antipsicóticos inicial se solía modificar con el transcurso del proyecto, con lo cual el número de muestras de nuestro subestudio disminuyó considerablemente. Si bien para comprobar el estado inflamatorio de los pacientes con un primer episodio psicótico, nuestra población de estudio era válida, sin patologías previas y clínicamente controlada (principal objetivo del proyecto), para observar los posibles efectos beneficiosos de los antipsicóticos en la inflamación no lo era tanto. Seguramente, sometiendo estos resultados a modelos estadísticos más complejos se podrían obtener resultados interesantes al respecto, pero al perder la variabilidad de este grupo de muestras, nos quita representatividad de la población de estudio.
En conclusión, teniendo en cuenta el conjunto de datos expuestos, tanto la inhibición del sistema inmune innato como la modulación de la respuesta inflamatoria parecen ser clave en el mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos aquí estudiados. Esto, junto con las posibles dianas farmacológicas propuestas, justifican la necesidad de más y mayores estudios traslacionales que nos ayuden en la comprensión de la esquizofrenia y de los mecanismos farmacológicos usados en su tratamiento.
1.
Conclusiones.
1. Risperidona y Paliperidona normalizan el incremento de parámetros proinflamatorios inducidos en los modelos animales de neuroinflamación y esquizofrenia tanto a nivel periférico como en corteza prefrontal de rata.
2. Risperidona y Paliperidona restauran los parámetros antiinflamatorios disminuidos en los modelos animales de neuroinflamación y esquizofrenia en la corteza prefrontal de rata, y además, aumentan los niveles de IL10 en plasma en los modelos de neuroinflamación inducido por estrés.
3. Risperidona y Paliperidona disminuyen el daño oxidativo/nitrosativo inducido en los modelos animales de neuroinflamación y de esquizofrenia.
4. Paliperidona inhibe la activación de la vía del TLR4 en corteza prefrontal inducida por la exposición a protocolos de estrés, al igual que inhibe el aumento en la permeabilidad intestinal y la consiguiente traslocación bacteriana inducida por el estrés.
5. Paliperidona inhibe la activación de la vía del TLR3 en corteza prefrontal de ratones inducida por el agonista Poly(I:C).
6. Paliperidona induce la activación de la vía antioxidante regulada por NRF2 tanto en los modelos animales de neuroinflamación como en el de esquizofrenia.
7. Paliperidona induce la expresión de un ambiente de citoquinas inmuno- reguladoras, que podrían contribuir a la polarización antiinflamatoria M2 de la microglía en los modelos animales de neuroinflamación y esquizofrenia.
8. Paliperidona modula las alteraciones inducidas en el sistema endocannabinoide en los modelos animales de neuroinflamación y esquizofrenia. 9. Paliperidona mejora los déficits de cognitivos inducidos en el modelo animal de esquizofrenia por la activación inmune prenatal.
10. Risperidona no es capaz de inhibir el aumento de los parámetros proinflamatorios en los pacientes con un primer episodio psicótico. Paliperidona normaliza parcialmente algunos de los parámetros proinflamatorios (NFκB, TBARS) en pacientes con un primer episodio psicótico.
1. BIBLIOGRAFÍA
1. Ackerman KD, Heyman R, Rabin BS, Anderson BP, Houck PR, Frank E, Baum A (2002) Stressful life events precede exacerbations of multiple sclerosis. Psychosom Med. 64:916- 20.
2. Akhondzadeh S, Tabatabaee M, Amini H, Ahmadi Abhari SA, Abbasi SH, Behnam B (2007) Celecoxib as adjunctive therapy in schizophrenia: a double-blind, randomized and placebo-controlled trial. Schizophr Res. 90:179-85.
3. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O (2006) Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124:783-801.
4. Al’Abadie MS, Kent GG, Gawkrodger DJ (1994) The relationship between stress and the onset and exacerbation of psoriasis and other skin conditions. Br J Dermatol. 130:199-203. 5. Al-Amin MM, Nasir Uddin MM, Mahmud Reza H (2013) Effects of antipsychotics on the inflammatory response system of patients with schizophrenia in peripheral blood mononuclear cell cultures. Clin Psychopharmacol Neurosci. 11:144-51.
6. Alexander JK, Hillier A, Smith RM, Tivarus ME, Beversdorf DQ (2007) Beta-adrenergic modulation of cognitive flexibility during stress. J. Cogn. Neurosci. 19:468-78.
7. Allan SM, Rothwell NJ (2003). Inflammation in central nervous system injury. Philos Trans
R Soc Lond B Biol Sci. 358:1669–77.
8. Alsharifi M, Lobigs M, Regner M, Lee E, Koskinen A, Müllbacher A (2005) Type I interferons trigger systemic, partial lymphocyte activation in response to viral infection. J Immunol. 175:4635-40.
9. Alvarez-Jiménez M, Parker AG, Hetrick SE, McGorry PD, Gleeson JF (2011) Preventing the second episode: a systematic review and meta-analysis of psychosocial and pharmacological trials in first-episode psychosis. Schizophr Bull. 37:619-30.
10. Ambrosini A, Louin G, Croci N, Plotkine M, Jafarian-Tehrani M (2005) Characterization of a rat model to study acute neuroinflammation on histopathological, biochemical and functional outcomes. J Neurosci Methods. 144:183-91.
11. Arango Duque G, Descoteaux A (2014) Macrophage cytokines: involvement in immunity and infectious diseases. Front Immunol. 5:491.
12. Ashton JC, Glass M (2007) The cannabinoid CB2 receptor as a target for inflammation- dependent neurodegeneration. Curr Neuropharmacol. 5:73-80.
13. Ballesteros A, Summerfelt A, Du X, Jiang P, Chiappelli J, Tagamets M, O'Donnell P, Kochunov P, Hong LE (2013) Electrophysiological intermediate biomarkers for oxidative stress in schizophrenia. Clin Neurophysiol. 124:2209-15.
14. Bates PR, Hawkins A, Mahadik SP, McGrath JJ (1996) Heat stress lipids and schizophrenia.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 55:101–107.
15. Berk M, Copolov D, Dean O, Lu K, Jeavons S, Schapkaitz I, Anderson-Hunt M, Judd F, Katz F, Katz P, Ording-Jespersen S, Little J, Conus P, Cuenod M, Do KQ, Bush AI (2008) N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia--a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 64:361-8.
16. Beyer CE, Dwyer JM, Piesla MJ, Platt BJ, Shen R, Rahman Z, Chan K, Manners MT, Samad TA, Kennedy JD, Bingham B, Whiteside GT (2010) Depression-like phenotype following chronic CB1 receptor antagonism. Neurobiol Dis. 39:148-55.
17. Bhargava A, Meijer OC, Dallman MF, Pearce D (2000) Plasma membrane calcium pump isoform 1 gene expression is repressed by corticosterone and stress in rat hippocampus. J
Neurosci. 20:3129-38.
18. Bhojraj TS, Francis AN, Montrose DM, Keshavan MS (2010) Grey matter and cognitive deficits in young relatives of schizophrenia patients. Neuroimage. 54:S287—S292.
19. Bioque M, García-Bueno B, Macdowell KS, Meseguer A, Saiz PA, Parellada M, Gonzalez- Pinto A, Rodriguez-Jimenez R, Lobo A, Leza JC, Bernardo M (2013) Peripheral
endocannabinoid system dysregulation in first-episode psychosis.
Neuropsychopharmacology. 38:2568-77.
20. Bitanihirwe BK, Woo TU (2011) Oxidative stress in schizophrenia: an integrated approach.
Neurosci Biobehav Rev. 35:878-93.
21. Black PH, Garbutt LD (2002) Stress, inflammation and cardiovascular disease. J Psychosom
Res. 52:1-23.
22. Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF. (2007) A comprehensive profile of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Chem.Biol. 14:1347-56. 23. Borçoi AR, Patti CL, Zanin KA, Hollais AW, Santos-Baldaia R, Ceccon LM, Berro LF, Wuo-
Silva R, Grapiglia SB, Ribeiro LT, Lopes-Silva LB, Frussa-Filho R (2015) Effects of prenatal immune activation on amphetamine-induced addictive behaviors: Contributions from animal models. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 63:63-9.
24. Borovcanin M, Jovanovic I, Radosavljevic G, Djukic Dejanovic S, Stefanovic V, Arsenijevic N, Lukic ML (2013) Antipsychotics can modulate the cytokine profile in schizophrenia: attenuation of the type-2 inflammatory response. Schizophr Res. 147:103-9.
25. Bowles NP, Hill MN, Bhagat SM, Karatsoreos IN, Hillard CJ, McEwen BS (2012) Chronic, noninvasive glucocorticoid administration suppresses limbic endocannabinoid signaling in mice. Neuroscience. 204:83-9.
26. Bozidis P, Hyphantis T, Mantas C, Sotiropoulou M, Antypa N, Andreoulakis E, Serretti A, Mavreas V, Antoniou K. (2014) HSP70 polymorphisms in first psychotic episode drug-naïve schizophrenic patients. Life Sci. 100:133-7.
27. Bradley AJ, Dinan TG (2010) A systematic review of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in schizophrenia: implications for mortality. J Psychopharmacol. 24:91-118. 28. Brambilla P, Bellani M, Isola M, Bergami A, Marinelli V, Dusi N, Rambaldelli G, Tansella M,
Finardi AM, Martino G, Perlini C, Furlan R (2014) Increased M1/decreased M2 signature and signs of Th1/Th2 shift in chronic patients with bipolar disorder, but not in those with schizophrenia. Transl Psychiatry. 4:e406.
29. Brown AS, Schaefer CA, Quesenberry CP Jr, Liu L, Babulas VP, Susser ES (2005) Maternal exposure to toxoplasmosis and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry. 162:767-73.
30. Brown J, Wang H, Hajishengallis GN, Martin M (2011) TLR-signaling networks: an integration of adaptor molecules, kinases, and cross-talk. J Dent Res. 90:417-27.
31. Burghardt KJ, Ellingrod VL. (2013) Detection of the Metabolic Syndrome in Schizophrenia and Implications for Antipsychotic Therapy: Is There a Role for Folate? Mol Diagn Ther. 17:21-30.
32. Byrne M, Agerbo E, Bennedsen B, Eaton WW, Mortensen PB (2007) Obstetric conditions and risk of first admission with schizophrenia: a Danish national register based study.
33. Cannon WA (1914) The interrelations of emotions as suggested by recent physiological researches. Am. J. Psychology. 7:673-84.
34. Cannon WA (1915) Bodily Changes in pain, hunger, fear and rage. Applegate and Co. New York, London.
35. Cardona AE, Pioro EP, Sasse ME, Kostenko V, Cardona SM, Dijkstra IM, Huang D, Kidd G, Dombrowski S, Dutta R, Lee JC, Cook DN, Jung S, Lira SA, Littman DR, Ransohoff RM (2006) Control of microglial neurotoxicity by the fractalkine receptor. Nat Neurosci. 9:917-24. 36. Caso JR, Pradillo JM, Hurtado O, Lorenzo P, Moro MA, Lizasoain I (2007) Toll-like receptor
4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke. Circulation. 115:1599- 608.
37. Chai Z, Gatti S, Toniatti C, Poli V, Bartfai T (1996) Interleukin (IL)-6 gene expression in the central nervous system is necessary for fever response to lipopolysaccharide or IL-1 beta: a study on IL-6-deficient mice. J Exp Med. 183:311-6.
38. Chen ML, Tsai TC, Lin YY, Tsai YM, Wang LK, Lee MC, Tsai FM (2011) Antipsychotic drugs suppress the AKT/NF-κB pathway and regulate the differentiation of T-cell subsets.
Immunol Lett. 140:81-91.
39. Chida Y, Hamer M, Wardle J, Steptoe A (2008) Do stress-related psychosocial factors contribute to cancer incidence and survival? Nat Clin Pract Oncol. 5:466-75.
40. Choi YK, Moran-Gates T, Gardner MP, Tarazi FI (2010) Effects of repeated risperidone exposure on serotonin receptor subtypes in developing rats. Eur Neuropsychopharmacol. 20:187-94.
41. Collins PY, Patel V, Joestl SS, March D, Insel TR, Daar AS; Scientific Advisory Board and the Executive Committee of the Grand Challenges on Global Mental Health et al. (2011) Grand challenges in global mental health. Nature. 475:27-30.
42. Cook SC, Wellman CL (2004) Chronic stress alters dendritic morphology in rat medial prefrontal cortex. J Neurobiol. 60:236‐48.
43. Corena-McLeod Mdel P, Oliveros A, Charlesworth C, Madden B, Liang YQ, Boules M, Shaw A, Williams K, Richelson E. (2008) Paliperidone as a mood stabilizer: a pre-frontal cortex syn- aptoneurosomal proteomics comparison with lithium and valproic acid after chronic treatment reveals similarities in protein expression. Brain Res 1233:8–19.
44. Correa F, Hernangómez M, Mestre L, Loría F, Spagnolo A, Docagne F, Di Marzo V, Guaza C (2010) Anandamide enhances IL-10 production in activated microglia by targeting CB(2) receptors: roles of ERK1/2, JNK, and NF-kappaB. Glia. 58:135-47.
45. Creese I, Burt DR, Snyder SH (1975) Dopamine receptor binding: differentiation of agonist and antagonist states with 3H-dopamine and 3H-haloperidol. Life Sci. 17:933-1001. 46. Crews FT, Qin L, Sheedy D, Vetreno RP, Zou J (2013) High mobility group box 1/Toll-like
receptor danger signaling increases brain neuroimmune activation in alcohol dependence.
Biol Psychiatry. 73:602–12.
47. Crowe MS, Nass SR, Gabella KM, Kinsey SG (2014) The endocannabinoid system modulates stress, emotionality, and inflammation. Brain Behav Immun. 42:1-5.
48. Cunningham C, Campion S, Teeling J, Felton L, Perry VH (2007) The sickness behaviour and CNS inflammatory mediator profile induced by systemic challenge of mice with synthetic double-stranded RNA (poly I:C). Brain Behav Immun. 21:490-502.
49. Czerniawski J, Guzowski JF (2014) Acute neuroinflammation impairs context discrimination memory and disrupts pattern separation processes in hippocampus. J
Neurosci. 34:12470-80.
50. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW (2008) From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev
Neurosci. 9:46-56.
51. Das NP, Ratty AK (1987) Studies on the effects of the narcotic alkaloids, cocaine, morphine, and codeine on nonenzymatic lipid peroxidation in rat brain mitochondria.
Biochem Med Metab Biol. 37:258-64.
52. Davey KJ, Cotter PD, O’Sullivan O, Crispie F, Dinan TG, Cryan JF, O’Mahony SM (2013) Antipsychotics and the gut microbiome: olanzapine-induced metabolic dysfunction is attenuated by antibiotic administration in the rat. Transl Psychiatry. 3:e309.
53. Davis MJ, Tsang TM, Qiu Y, Dayrit JK, Freij JB, Huffnagle GB, Olszewski MA (2013) Macrophage M1/M2 polarization dynamically adapts to changes in cytokine microenvironments in Cryptococcus neoformans infection. MBio. 4:e00264-13.
54. Deacon RM, Bannerman DM, Kirby BP, Croucher A, Rawlins JN (2002) Effects of cytotoxic hippocampal lesions in mice on a cognitive test battery. Behav. Brain Res. 133:57-68. 55. Deacon RM, Penny C, Rawlins JN (2003) Effects of medial prefrontal cortex cytotoxic
lesions in mice. Behav. Brain Res. 139:139-55.
56. Deleidi M, Hallett PJ, Koprich JB, Chung CY, Isacson O (2010) The Toll-like receptor-3 agonist polyinosinic:polycytidylic acid triggers nigrostriatal dopaminergic degeneration. J
Neurosci. 30:16091-101.
57. Dember WN, Richman CL (1989) Spontaneous Alternation Behavior (Springer, New York) 58. De Miranda J, Yaddanapudi K, Hornig M, Villar G, Serge R, Lipkin WI (2010) Induction of
Toll-like receptor 3-mediated immunity during gestation inhibits cortical neurogenesis and causes behavioral disturbances. MBio. pii: e00176-10.
59. Deslauriers J, Larouche A, Sarret P, Grignon S (2013) Combination of prenatal immune challenge and restraint stress affects prepulse inhibition and dopaminergic/GABAergic markers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 45:156-64.
60. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R (1992) Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 258:1946-49.
61. Dhabhar FS (2014) Effects of stress on immune function: the good, the bad, and the beautiful. Immunol Res. 58:193-210.
62. Dickerson DD, Bilkey DK (2013) Aberrant neural synchrony in the maternal immune activation model: using translatable measures to explore targeted interventions. Front
Behav Neurosci. 7:217.
63. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Vaughan C, Khushalani S, Leister F, Yang S, Krivogorsky B, Alaedini A, Yolken R (2010) Markers of gluten sensitivity and celiac disease in recent onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry. 68:100–4.
64. Djordjevic J, Djordjevic A, Adzic M, Mitic M, Lukic I, Radojcic MB (2015) Alterations in the Nrf2-Keap1 signaling pathway and its downstream target genes in rat brain under stress.
65. Dlugos A, Childs E, Stuhr KL, Hillard CJ, de Wit H (2012) Acute stress increases circulating
anandamide and other N-acylethanolamines in healthy humans.
Neuropsychopharmacology. 37:2416-27.
66. Do KQ, Cabungcal JH, Frank A, Steullet P, Cuenod M (2009) Redox dysregulation, neurodevelopment, and schizophrenia. Curr Opin Neurobiol. 19:220-30.
67. Donnelly L, Rathbone J, Adams CE (2013) Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 8:CD001951.
68. Drechsler Y, Dolganiuc, Norkina L, Romics W, Li K, Kodys FH, Bach P, Mandrekar G, Szabo J (2006) Heme Oxygenase-1 Mediates the Anti-Inflammatory Effects of Acute Alcohol on IL- 10 Induction Involving p38 MAPK Activation in Monocytes. Immunol. 177:2592–600. 69. Dremencov E, ElMansari M, Blier P (2007a) Distinct electrophysiological effects of
paliperidone and risperidone on the firing activity of rat serotonin and norepinephrine neurons. Psychopharmacology (Berl). 194:63-72.
70. Dremencov E, ElMansari M, Blier P (2007b) Noradrenergic augmentation of escitalopram response by risperidone: electrophysiologic studies in the rat brain. Biol Psychiatry. 61:671-8.
71. Drexhage RC, van der Heul-Nieuwenhuijsen L, Padmos RC, van Beveren N, Cohen D, Versnel MA, Nolen WA, Drexhage HA (2010) Inflammatory gene expression in monocytes of patients with schizophrenia: overlap and difference with bipolar disorder. A study in naturalistically treated patients. Int J Neuropsychopharmacol. 13:1369-81.
72. Duncko R, Johnson L, Merikangas K, Grillon C (2009) Working memory performance after