EFECTO DE LA PALIPERIDONA EN LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE.

Según nuestro conocimiento, los resultados discutidos en este apartado son los primeros que proveen evidencia que sustentan el rol regulador del antipsicótico paliperidona en la activación de la respuesta inmune a través de los receptores TLR3/4 y el consecuente proceso inflamatorio en corteza prefrontal de ratas frente a un estímulo estresante agudo o crónico inducido por la restricción del movimiento, o bien por una activación inmune prenatal. Un estudio más profundo de los posibles mecanismos implicados mostró que el pretratamiento con paliperidona modula la inflamación y disfunción intestinal, y por ende los niveles plasmáticos de LPS inducidos por el estrés. Además PALI previene la activación de la vía del TLR4 por ligandos endógenos inespecíficos como HSP70 y HMGB1, al menos bajo condiciones de estrés agudo. Por otro lado, también se demostró que paliperidona modula la inflamación inducida por la activación inmune prenatal en el modelo animal de esquizofrenia, previniendo la activación del TLR3.

Estos resultados concuerdan con los anteriormente comentados acerca de los efectos antiinflamatorios de estos antipsicóticos. No existe evidencia sobre la capacidad del antipsicótico para unirse al receptor TLR que genere la respuesta antiinflamatoria. En esta línea algunos autores han probado los efectos de diversos agonistas y antagonistas de receptores de neurotransmisores relacionados con el mecanismo de la paliperidona, y estos estudios demostraron que ketanserina (un antagonista de 5HT2) y prazosina (un antagonista α1) tenían un efecto antiinflamatorio en un modelo neuroinflamatorio inducido por LPS (Sugino et al., 2009). Se necesitaría

la realización de estudios que expliquen la manera en que la estructura química de la paliperidona puede afectar los TLRs, o como parece más factible, si el efecto es en realidad indirecto y se media por el bloqueo dopaminérgico o serotoninérgico. Por otro lado, Zhu y colaboradores identificaron algunas moléculas con la capacidad de modular la vía TLR3-IRF3 inhibiendo la señalización de PI3K, entre ellas la sertralina (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina), trifluoperazina (antagonista D2 y D1), flufenazina (antagonista D2) (Zhu et al., 2010).

Nuestros resultados adquieren especial relevancia al considerar que se han encontrado alteraciones en la vía de los TLRs a nivel periférico en pacientes con esquizofrenia (McKernan et al., 2011; Müller et al., 2012). Además, existe evidencia de alteraciones en los marcadores de patrones de traslocación bacteriana en pacientes con esquizofrenia, lo cual puede estar relacionado con una activación del sistema inmune a través de la estimulación de los TLRs (Severance et al., 2013). Estudios recientes, llevados a cabo en nuestro grupo (en proceso de publicación), indican un aumento de la expresión de TLR4 en la periferia y en cerebros post-morten de pacientes con esquizofrenia. De todas formas, el nexo directo entre la disfunción de la barrea intestinal, la traslocación bacteriana y la activación de la vía del TLR4 aún no se ha demostrado en pacientes que padecen alguna enfermedad neuropsiquiátrica.

Bajo nuestras condiciones de estrés, el tratamiento con paliperidona produce un efecto antiinflamatorio a nivel gastrointestinal. Dicho hallazgo necesita un estudio más profundo, debido a que frecuentemente los pacientes con esquizofrenia presentan problemas intestinales. Cabe mencionar que el síndrome del colon irritable es común entre las personas que sufren enfermedades psiquiátricas (Wei y Hemmings, 2005). Incluso algunos factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad psiquiátrica se relacionan con el sistema gastrointestinal, como la hipersensibilidad al gluten o a la caseína, o la infección por Toxoplasma gondii (Dickerson et al., 2010; Severance et al.,

2013). Basados en esta evidencia, la condición de la función y estructura intestinal es

un factor que se debe tener en cuenta en los futuros estudios farmacológicos y fisiopatológicos de la esquizofrenia, aunque también se deben tener en consideración las alteraciones metabólicas producidas por algunos antipsicóticos como elemento confusor. Un ejemplo de esto, se observa en los tratamientos crónicos de olanzapina

administrados a ratas, donde se altera la microbiota intestinal y se induce un aumento de peso asociado al desarrollo del síndrome metabólico (Davey et al., 2013).

Otras moléculas potencialmente reguladoras del TLR4 moduladas por paliperidona, especialmente bajo condiciones de estrés, son HSP70 y HGMB1. La HSP70 es una chaperona implicada, entre otras, en el neurodesarrollo y la neuroprotección; su producción defectuosa causada por el estrés durante el neurodesarrollo puede participar de la fisiopatología de las enfermedades psiquiátricas (Bates et al., 1996). Incluso se han asociado polimorfismos entre el gen de HSP70 y variantes clínicas de esquizofrenia (Kim et al., 2008; Pae et al., 2009), y dicha correlación también se ha observado en PEP y pacientes esquizofrénicos sin tratar (Bozidis et al., 2014). Resultados previos ya habían demostrado que RSP y haloperidol presentaban un efecto inhibitorio en el aumento de HSP70 en células de glioma tratadas con MK-801 (antagonista NMDA) (Roh et al., 2008). Otros autores han encontrado diferencias en los niveles de anticuerpos contra HSP60/70 en pacientes esquizofrénicos (Kim et al., 2001). Por otro lado, la habilidad de PALI para inducir el aumento de los niveles de mRNA de HSP70 bajo condiciones de estrés crónico puede relacionarse con su efecto neuroprotector, lo cual merece mayor investigación al respecto. Aunque esta activación también podría considerarse como un mecanismo de respuesta del SNC en contra de la administración crónica de PALI, en esta línea, algunos autores han demostrado que un co-inductor de las HSP, el BGP-15, previene los efectos metabólicos derivados del uso de antipsicóticos (Literáti-Nagy et al., 2012).

HMGB1 es una proteína que se une a la cromatina para facilitar la transcripción de genes envueltos en los procesos de crecimiento de neuritas y migración celular (rev.

en Thomas y Travers, 2001). También se le reconoce como una señal de daño, capaz de

inducir la activación del TLR4, y del TLR3 cuando está unida a dsRNA (Yang et al., 2010;

Crews et al., 2013). Por otro lado, HMGB1 también es secretada por los macrófagos

activados durante procesos inflamatorios (Wang et al., 1999). Teniendo en cuenta que muchos autores consideran la esquizofrenia como una patología del neurodesarrollo con un componente inflamatorio, el efecto regulador de PALI frente la inducción del aumento de los niveles de HMGB1 bajo condiciones de estrés, la hacen una potencial diana terapéutica, sobre todo considerando que su expresión se relaciona con el

deterioro de la memoria, la neurodegeneración crónica y la progresión de la neuroinflamación (Fang et al., 2012).

Bajo nuestras condiciones experimentales, el modelo animal de esquizofrenia inducido por la infección prenatal con Poly(I:C) presentó un aumento en los niveles de mRNA de TLR3 y TRIF, y además se observó un aumento en los niveles proteicos de TLR3, TRIF y la fosforilación del factor de transcripción nuclear IRF3 en corteza prefrontal. Dichas alteraciones son restauradas tras la administración crónica de PALI.

Una ventaja importante de este modelo animal de esquizofrenia es que al igual que en el modelo de movilidad restringida, se desarrolla “sickness behavior” con síntomas endocrinos, autonómicos y de comportamiento inducido por las citoquinas proinflamatorias secretadas ante la activación inmune (Cunningham et al., 2007).

Se ha observado, que el tratamiento con RSP mejora las alteraciones en la neurogénesis hipocampal, la expresión de parvalbúmina y la vascularización inducidas por la infección prenatal con Poly(I:C) (Piontkewitz et al., 2012). Por otro lado, se ha determinado que el tratamiento con clozapina revierte el deterioro de la sincronía neuronal entre el hipocampo y la corteza prefrontal medial, un déficit observado en este modelo animal que se asocia con la aparición del comportamiento esquizoide (rev. en Dickerson y Bilkey, 2013). Además, se ha descubierto que dosis bajas de PALI y RSP pueden restaurar la hipofunción de los receptores NMDA presentes en el modelo de infección prenatal, de igual manera que previenen el aumento de glutamato extracelular inducido por MK-801 (Roenker et al., 2011).

Si bien algunos estudios previos demostraron el efecto protector de RSP frente al desarrollo de alteraciones estructurales en el cerebro de modelos animales expuestos a activación inmune prenatal, al administrar el tratamiento durante la fase asintomática (Piontkewitz et al., 2011), en nuestro caso, PALI demuestra su efecto protector ante el daño cognitivo propio de estos animales.

Se ha observado que altas dosis de Poly(I:C) inducen la síntesis de interferones de tipo I, necesarios para el desarrollo de la respuesta inmune antiviral (Alsharifi et al.,

induciendo la síntesis de elementos de respuesta con actividad antiviral. Entre ellos, la síntesis de la enzima limitante del metabolismo del triptófano, indolamina 2,3- dioxigenasa (IDO) (Suh et al., 2007), la cual se ha relacionado con la neuroinflamación desarrollada en la esquizofrenia. En pacientes con esquizofrenia se han detectado altos niveles de ácido quinurénico, el cual induce una hiperactividad de la vía dopaminérgica mesocorticolímbica (Erhardt y Engberg, 2002). Además, el exceso de ácido quinurénico inhibe los receptores NMDA (Müller et al., 2011), lo cual se ha relacionado principalmente con los déficits cognitivos que sufren dichos pacientes.

La modulación que realizan los antipsicóticos respecto al perfil de citoquinas en la esquizofrenia, desemboca en la atenuación de la respuesta inflamatoria Th1, pero en pacientes con PEP también se ha observado que se puede atenuar la respuesta Th2 en favor de una respuesta inmuno-moduladora, caracterizada por el aumento en los niveles de TGFβ (Borovcanin et al., 2013).

En resumen, los resultados aquí expuestos sugieren que algunos de los efectos neuroprotectores de PALI se relacionan con la habilidad de regular las alteraciones inducidas por el estrés o la activación inmune prenatal, mediante la modulación del sistema inmune innato.

3. PAPEL DE LA PALIPERIDONA EN LOS MECANISMOS COMPENSATORIOS