Nicole Marie Íñiguez Ariza, Rafael Trejo
La hepatitis autoinmunitaria (HAI) es una hepatitis crónica, de etiología desco- nocida, que puede progresar a cirrosis. Se caracteriza por inflamación hepatoce- lular continua y necrosis, con presencia de autoanticuerpos y evidencia de au- mento de las gammaglobulinas en suero.
Fue descrita inicialmente en la década de 1950 y desde entonces ha recibido distintos nombres, como hepatitis crónica activa, hepatitis lupoide y hepatitis de células plasmáticas, entre otros. En 1992 se decidió que el término más apropiado para esta patología era hepatitis autoinmunitaria, que es como se conoce en la ac- tualidad.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia y prevalencia de la HAI han permanecido esencialmente sin cam- bios durante las últimas dos décadas. La enfermedad es más común en los caucá- sicos del norte de Europa con alta frecuencia de marcadores HLA DR3 y HLA DR4. La incidencia de la HAI tipo 1 en población la caucásica es de 0.1 a 1.9 ca- sos por cada 100 000 personas al año.
En los caucásicos de Europa del Norte la prevalencia puntual es de 16.9 por cada 100 000. En la población japonesa la frecuencia de HLA DR3 es baja y es más común la presencia del HLA DR4.
En EUA la frecuencia de hepatitis autoinmunitaria en pacientes con enferme- dad hepática crónica va de 11 a 23%.
En Europa la HAI es responsable de 2.6% de los trasplantes hepáticos y en EUA representa 6% de ellos.
La HAI tipo 1 fue caracterizada por una distribución por edad bimodal (10 a 30 años y 40 a 50 años); sin embargo, actualmente se sabe que la HAI ocurre en niños y adultos de todas las edades. Igual que la mayoría de las enfermedades au- toinmunitarias, es más frecuente en las mujeres (70 a 80% de los pacientes son mujeres), con una relación mujer–hombre de 3:1.
La HAI es típicamente una enfermedad de personas jóvenes; sin embargo, en 23% de los pacientes se desarrolla tras los 60 años de edad. En los pacientes ancia- nos es más frecuente la presencia de cirrosis al momento del diagnóstico.
FISIOPATOLOGÍA
La etiología específica y la patogénesis de la enfermedad se desconocen. Existen distintos datos que apoyan que esta enfermedad es resultado de lesión hepática gradual, mediada por un ataque autoinmunitario dirigido contra los hepatocitos. Entre las pruebas que sugieren la etiología autoinmunitaria de esta enfermedad se encuentran la presencia de linfocitos T y células plasmáticas en lesiones histo- patológicas, la presencia de autoanticuerpos circulantes, la hiperglobulinemia, la alta frecuencia de otras enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis, artritis reumatoide y diabetes mellitus tipo 1, entre otras), la presencia de determinados haplotipos de histocompatibilidad comunes en enfermedades autoinmunitarias (como HLA B1, B8, DR3, DR4 y DRB1) y, por último, la respuesta favorable al tratamiento con glucocorticoides e inmunosupresores, mismos que son eficaces en numerosos trastornos autoinmunitarios.
Para que esta enfermedad se desarrolle debe existir una predisposición genéti- ca heredada para la autoinmunidad, mientras que la especificidad hepática es des- encadenada aparentemente por factores ambientales.
En la predisposición genética a la HAI los genes que desempeñan un papel do- minante son los del HLA (antígeno leucocitario humano) que residen en el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), en el brazo corto del cromosoma 6.
En las personas caucásicas la HAI clásica tipo 1 se asocia fuertemente con la presencia de HLA–DR3 y HLA–DR4. Los genotipos DRB1*0301 y DRB3* 0101 son comunes en América del Norte, mientras que en América del Sur existe una alta frecuencia de DRB1*1301.
S El HLA–DR3 se asocia con enfermedad de inicio temprano y grave (en ni- ñas y mujeres jóvenes).
S El HLA–DR4 es más común en las personas caucásicas con presentación tardía de la enfermedad, asociada con mayor frecuencia con manifestacio- nes extrahepáticas y con una mejor respuesta a los corticosteroides.
135 Hepatitis autoinmunitaria
Editorial
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E
S La HAI tipo 2 se asocia con los alelos HLA–DRB1*07, HLA–DRB1*03 y DQB1*0201.
S En Japón el HLA–DR3 es raro y con mayor frecuencia la HAI en este país se relaciona con HLA–DR4.
La relación exacta entre los genes y el proceso autoinmunitario se desconoce, aunque al parecer a nivel molecular se cree que depende de la presencia de antíge- no, MHC y receptor de células T (TCR).
Las pruebas indican que el daño autoinmunitario en esta patología es mediado principalmente por inmunidad celular (alteración en la función reguladora de las células T CD4+ CD25+). Existe un escape a la tolerancia inmunitaria, perdiendo así la capacidad normal de supresión de células T autorreactivas, con las conse- cuentes inflamación persistente y necrosis.
Los factores gatillo para esta enfermedad se desconocen. Entre los factores ambientales que aparentemente inducen HAI están los virus, los fármacos y algu- nos agentes herbolarios.
La teoría que apoya que la HAI puede ser desencadenada por virus sugiere que existe una reacción cruzada entre epítopes virales y ciertos antígenos hepáticos por mimetismo molecular entre éstos.
Al parecer, la inducción de este fenómeno ocurre muchos años antes de que se manifieste la enfermedad, por lo que es prácticamente imposible identificar el agente causal. Entre los virus implicados están los de la hepatitis (los más asocia- dos), los del herpes simple, los paramixovirus —causantes de sarampión—, los citomegalovirus y el virus de Epstein–Barr.
Entre los fármacos que inducen daño hepatocelular que imitan a la HAI se en- cuentran la oxifenisatina, la metildopa, la nitrofurantoína, el diclofenaco, el inter- ferón, la minociclina y la atorvastatina. No está claro si estos fármacos en realidad desenmascaran o inducen HAI o si simplemente causan hepatitis inducida por fármacos.
Aunque algunos de los autoanticuerpos circulantes son marcadores útiles para el diagnóstico y la clasificación de la HAI, su participación en la patogenia de la HAI no está establecida.
Entre los anticuerpos detectados están los anticuerpos antinucleares (ANAS
vs. el núcleo y generalmente con patrón homogéneo), los anticuerpos antimúscu-
lo liso, los anticuerpos antiactina, los anticuerpos anticitoplasma neutrofílicos perinucleares atípicos (pANCAS), los antiLKM–1 (antimicrosomal contra el ci- tocromo P450 2 D6), los anticuerpos contra el antígeno hepático/hepático–pan- creático soluble (SLA–LP dirigido contra proteína supresora de RNA de transfe- rencia de uracilo–guanina–adenina), así como los anticuerpos contra el receptor de asialoglucoproteína específico del hígado (o lectina hepática) y los anticuer- pos contra el citosol hepático (ALC–1).
Los autoantígenos responsables del inicio de la cascada de eventos en la HAI todavía no han sido identificados. Los mecanismos ambientales están implicados y el mimetismo molecular parece desempeñar un papel fundamental.
El receptor de asialoglucoproteína (ASGPR) ha sido considerado como un candidato autoantígeno y representa una proteína de membrana hepática expre- sada en alta densidad en los hepatocitos periportales, a los cuales los anticuerpos circulantes parecen unirse en personas con HAI.
Los niveles de anticuerpos vs. ASGPR parecen correlacionarse con la activi- dad de la enfermedad y pueden constituir un factor pronóstico (si continúan posi- tivos existe una mayor posibilidad de recaída tras el cese de los corticosteroides); sin embargo, están presentes en otros procesos autoinmunitarios, por lo que no son específicos para la HAI.
En la HAI tipo 2 los anticuerpos anti–LKM–1 dirigidos contra el epítope CYP2D6 (citocromo P450IID6) podrían estar íntimamente relacionados con la patogénesis.
Los anticuerpos anti–SLA–LP han demostrado ser muy específicos para la HAI (aunque se desconoce su función en la patogénesis de la enfermedad), por lo que son muy útiles para el diagnóstico, sobre todo en los casos en que otros marcadores serológicos son negativos. Desde el punto de vista del manejo, los pacientes con anti–SLA/LP tienen una mayor posibilidad de recaída tras el cese del manejo con esteroides.
En resumen, la etiopatogenia de la HAI aún se desconoce; se requieren suscep- tibilidad genética a la autoinmunidad y ciertos factores ambientales gatillo o de- sencadenantes que confieran mimetismo molecular y que, por lo tanto, condicio- nen una reacción cruzada con ciertos antígenos hepáticos. Asimismo, para el desarrollo de la enfermedad debe existir falla en los mecanismos supresores de autorreactividad, con disminución en las células T CD4+ CD25+ reguladoras, las cuales constituyen el fenómeno de escape.