UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS TESIS DOCTORAL MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

TESIS DOCTORAL

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR

Enrique María Arribas Mocoroa

DIRECTOR:

Salvador Vega Noverola

Madrid, 2015

© Enrique María Arribas Mocoroa, 1981

Antipsicóticos potenciales : síntesis de nuevos derivados del

benzo (4, 5) ciclohepta (1, 2-b) tiofeno

5 3 0 9 8 5 7 5 4 7

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

- 6 ^- 2 ^-

ANTIPSICOTICOS POTENCTAIFS. SINTESIS DE NUTVOS DERIVADOS DEL BENZO (4, 5) CICLOHEPTA (1, 2-b) TIOFENO

Departamento de Quimica-Organica Facultad de Ciencias Quimicas Universidad Complutense de Madrid

1982

© Enrique Marla Arribas Mocoroa

Edita e imprime la Editorial de la Universidad Complutense de Madrid, Qervicio de Reprografla Noviciado, 3 Madrid-8

Madrid, 1981 Xerox 9200 XB 480

Depésito Legal: M -3 6 6 6 8-I9 8I

S IN T E S IS DE NUEVOS DERIVADOS DEL

BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO

C . S . I . C . , b o j o l a d i r e c c i é n d e l D r , D, S a l v a d o r V e - go N o v e r o l o , a q u i e n e x p r e s o mi s i n c e r e a g r o d e c i m i e n - t o .

A s im is m o , o g r o d e z c o a l D r . J . E l g u e r o sus c o n - s e j o s y o r i e n t o c i o n e s en e l e s t u d i o de l o s e s p e c t r o s de RMN ( ^ ^ C ) , y a l P r o f . D r . J . L . S o to e l h o b e r s e - d ig n o d o a o c e p t o r l a P o n e n c io de e s t a T e s i s .

Hogo e x t e n s i v e mi o g r o d e c i m i e n t o a l o s P r o f e s o - r e s R. Mo droR ero y C. C o r r a l p o r su omoble o c o g i d o en e l I n s t i t u t e , a l o s D o c t o r e s E. G u t i e r r e z P u e b lo y - A. M o nje p o r l a oyudo p r e s t o d o , y a to d o s o q u e l l o s que de o lg u n o monero bon c o l o b o r a d o en l a r e a l i z o c i d n d e l p r é s e n t e t r a b a j o .

Pdg

INTRODUCCION ... 1

PARTE PRIMERA

DESARROLLO d e LOS FARMACOS AN TIPSICO TICO S ... 6

PARTE SEGUNDA

PROYECTO DE S I N T E S IS DE (4a, 1 2 b - c i s ) y ( 4 o , 1 2 b - t r a n s ) - T I E N O [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] Q U IN O -

L I Z I N A S ... 16

PARTE TERCERA

S I N T E S I S DE N - ( 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA

[ 1 , 2 - b ] T I 0 F E N - 4 - I L M E T I L ) - f-H ID R O X IV A L E R A M ID A ... 2 0

I . PREPARACION DE 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - 4 - 0 X 0 - B E N Z 0 [ 4 , 5 ]

CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO ... 21 I I . S I N T E S IS DE 4 - A M I N 0 M E T I L - 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - B E N Z 0

[ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] T I O F E N O . . . ... 23

1 . P o r r e d u c e 16n d e l 4 - c i o n o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H

b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n o ... 23

2 . P o r r e o c c i 6 n de C u r t l u s d e l d c i d o 9 , l O - d i h i - d r o - 4 H - b e n z o - [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n

4 - i l o c d t i c o ... 29

P d g ,

I I I . ACILACION DE 4 - A M IN O M E T I L - 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H -

-BENZO [ 4,5] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFENO... 34

1. Comport ami en t o g e n e r a l ... 34 2 . S i n t e s i s de N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o - [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - ^ - h i d r o x i v o l e r a m i d o ... 37

PARTE CUARTA

S IN T E S IS DE N - ( 4 - M E T I L - 9 , 1 0 - D I H I D R O - 4 H - B E N Z O [4,5] CIC L O ­

HEPTA [1,2- b ] TIOFEN) P I P E R I D I N A ... 39

PARTE QUINTA

S I N T E S IS DE 1 , 6 , 7 , llb -T ETRAHIDRO-B ENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA

[1,2,3- h i J TIENO [3,4- c ] P I R I D I N A ... 43

I . ESTUDIOS PRELIMINARES Y RESULTADOS ALCANZADOS.. . 44

I I . TRABAJOS EN CURSO Y PLAN DE ACTUACION FUTURA. . . . 49

PARTE SEXTA

S IN T E S IS DE ( î ) - ( 4 o , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - OCTAHIDR O-IH-T IE NO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ] CICLOHEPTA

[4,3- b ] Q U I N O L I Z IN A ... 6 0

I . A PARTIR DE LA N - ( 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1,2- b ] T I 0 F E N - 4 - I L M E T I L ) - f-HIDR OX_I VALERAMIDA... 62

I I . A PAR TIR DE LA N - ( 4 - M E T I L - 9 . 1 0 - D I H I D R O - 4 H - BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN)

P I P E R I D I N A ... 65

I I I . ESTUDIO ESTRUCTURAL... 67

PARTE SEPTIMA

ESTUDIO POR RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR DE CARBONO-13 DE LA ( î ) - ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - O C T A H I - D R O -IH -T IE N O [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ l , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ]

Q U IN O L IZ IN A Y SUS PRECURSORES... 73

PARTE OCTAVA

DESCRIPCION DEL TRABAJO EXPERIMENTAL... 84

I . PREPARACION DE 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - 4 - 0 X 0 - B E N Z 0 [ 4 , 5 ]

CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO... 87

1 . C l o r u r o de t e n i l o ... 87 2 . 2 - T e n i l - d i e t i l f o s f o n o t o ... 87 3 . A c id o 2 - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) - v i n i l ] - b e n z o i c o 88 4 . A c i d o 2 - [ 2 - ( 2 - t i e n i l ) - e t i l ] - b e n z o i c o ... 89 5 . 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H - 4 - o x o - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p t o [ 1, 2 - b ] t i o f e n o ... 9 0

I I . 4 - A M I N 0 M E T I L - 9 . 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLO­

HEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN O ... 92

Pég.

1 . 4 - H i d r o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] ..t i o f e n o ... 92 2 . 4 - B r o m o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1, 2 - b ] t i o f e n o ... 93 3 . 4 - C i o n o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ... 94 4 . 4 - A m i n o m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ... 97

I I I . ACILDERIVADOS DE 4 - A M I N O M E T I L - 9 , l O - D I H I D R O - -4H-BENZO [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFENO

Y PRODUCTOS DE C IC L A C IO N ... lOO

1 . N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) - f - h i d r o x i v o l e -

r o m i d o ... lOO 2 . N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4,5] c i c l o h e p t o

[ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) b e n z o m id o ... 103 3 . N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[1, 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) o c e t o m i d o ... 105 4 . N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) f t o l i m i d o ... 106 5 . 4 - ( N - c o r b e t o x i o m i n o m e t i l ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H -

b enzo [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o ... 107 6 . N - ( 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[1, 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m e t i l ) f o rm o m id o ... 108 7 . 1 , 6 , 7 , l l b - T e t r o h i d r o - b e n z o [ 1 , 2 ] c i c l o h e p t o

[1, 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o ... 111 8 . 1 , 6 , 7 , l l b - T e t r o h i d r o - 3 - f e n i l - b e n z o [ l , 2 ]

c i c l o h e p t o [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o . 112

I V , DERIVADOS DE BENZOCICLOHEPTA TIENO [ 3 , 4 - c ] P I R I D I N A Y DE TIENO-CICLOHEPTA [ l , 2 , 3 - d e ]

ISOQ UINO LIN A ... 114

1 . ( Z ) y ( E ) - 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n

o c e t o t o de e t i l c ... 114 2 . A c i d o ( Z ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n

o c d t i c o ... 117 3 . A c i d o ( E ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n

o c d t i c o ... 118 4 . ( Z ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n o c e t i l -

o z i d o ... 119 5 . ( E ) - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l i d e n o c e t i l -

o z i d o ... 1 2 0 6 . 6 , 7 - D i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - b e n z o [ 1 , 2 ] c i c l o ­

h e p t o [ l , 2 , 3 - h i ] t i e n o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n o ... 121 7 . 7 , 8 - D i h i d r o - 2 H - 3 - o x o - t i e n o [ 6 , 7 ] c i c l o ­

h e p t o [ l , 2 , 3 - d e ] i s o q u i n o l i n o ... 122

V. ACIDO 9 , 10 -D IH ID R O -4 H -B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA

[ 1 , 2 - b ] T I 0 F E N - 4 - I L ACETICO V DERIVADOS... 123

Pdg,

1 . 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H “ b en 20 [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m o l o n a t o de d i e t i l o , ... 123 2 . A c i d o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p to [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l m o l d n i c o ... 124 3 . A c id o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p to [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l o c d t i c o ... * 125 4 . 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l o c e t i l o z i d o ... 128 5 . 9 , 1 0 - D i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o

[ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l met i l i s o c i o n o t o ... 129

V I . N - ( 4 - M E T I L - 9 , 1 0 - D I H I D R O - 4 H - B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLO­

HEPTA [ 1 , 2 - b ] TIOFEN) P I P E R I D I N A ... 131

1 . A c i d o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o ­

h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - c o r b o x f l i c o ... 131 2 . C l o r u r o de 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o

h e p to [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - c o r b o n i l o ... 132 3 . N - ( 4 - c o r b o x i - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n o ... 133 4 . N - ( 4 - m e t i l - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ]

c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n ) p i p e r i d i n o ... 138

V I I . ( t ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - O CTAHIDR O-IH-TIE NO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ 1 , 2 ]

CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] Q U I N O L I Z IN A ... 144

1 . C l o r u r o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t o h i d r o - t i e n o [3,4,5- f g ] ben zo [ 1 , 2 ] c i c l o h e p t o

[ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n i o . ... 144

2 . P o r c l o r o t o de 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t o h i d r o - t i o n o [3,4,5- f g ] ben zo [ 1 , 2 ] c i c l o h e p t o

[4,3- b ] q u i n o l i z i n i o ... 145 3 . ( + ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 - , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 -

o c t o h i d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] b e n z o [ 1 , 2 ]

c i c l o h e p t o [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n o ... 146

CONCLUSIONES ... 149

BIBLIOGRAFIA ... 157

• 2 •

E l d e s c u b r i m i e n t o , en l o s p r i m e r o s oRos de l a déc oda de - l o s c i n c u e n t o , de l o o c t i v i d o d o n t i p s i c d t i c o de o lg u n o s compues - to s e s t r u c t u r o l m e n t e d i s t a n t e s ho p ro v o c o d o un e s p e c t o c u l o r a v a n ­ ce en e l t r o t o m i e n t o de v o r i o s d e s d r d e n e s p s i q u i d t r i c o s , t ô l e s como l a e s q u i z o f r e n i a . La i n t r o d u c c i d n en T e r o p é u t i c o de e s t o s co mpuesto s ho o b l i g o d o a m o d i f i c o r muchos de l o s p r i n c i p i o s que - S e r v i a n de base p a r a l o p r d c t i c o de l a P s i q u i o t r l o y ho s i d o l a couso de un s o r p r e n d e n t e d e s c e n s o en e l numéro de e n fe r m o s m e n t a ­ l e s h o s p i t o l i z o d o s . La r o z d n f u n d a m e n t a l ha de b u s c o r s e en que son c a p a c e s de c o m b a t i r l a s a l u c i n a c i o n e s y t r o s t o r n o s d é l i r a n ­ t e s a s o c i a d o s a l a e s q u i z o f r e n i a s i n p r o v o c a r l o p é r d i d o de cons- c i e n c i o y s i n c o u s o r o t r o s e f e c t o s n e u r o l d g i c o s i n c o p o c i t o n t e s .

S i n em b a rg o , a p e s a r d e l g r a n nùmero de a g e n t e s a n t i p s i c d - t i c o s o b t e n i d o s , son muy pocos l o s que o f r e c e n una a c t i v i d a d neu- r o l é p t i c a " l i m p i a " . Muchos de e l l o s m a n i f i e s t a n o t r a s a c c i o n e s , t a i e s como l a a n t i h i s t a m f n i c a , l a de e s t i m u l o de l a s e c r e c i d n g d s t r i c a de f o r m a c i d n de u l c é r a s , l a a n e s t é s i c a l o c a l o l a o n t i - c o l i n é r g i c a . O t r o s p r e s e n t o n o c c i o n e s s e c u n d o r i o s mds g r a v e s de t i p o e x t r o p i r a m i d a l . E l l o e x p l i c o que l a i n v e s t i g a c i d n , d e n t r o de e s t e s e c t o r , c o n t i n u e . A e l l o c o n t r i b u y e t a m b i é n . e l d e s c o n o - c i m i e n t o p a r c i a l de su modo de a c c i é n , p e s e a l g r a n nùmero de t e o r l a s a p u n t a d a s .

En e l I n s t i t u t e de Q u i m i c a M é d ic a se v i e n e r e a l i z a n d o d e s - de hace a l g ù n t i e m p o un p ro g r a m a de i n v e s t i g a c i é n basado en l a o p l i c a c i é n de l a s u s t i t u c i é n b i o i s 6 s t e r o b e n c e n o - t i o f e n o como

c r i t e r i o de m o d i f i c a c i é n m o l e c u l a r a e s t r u c t u r a s de r e c o n o c i d a a c c i é n t e r a p é u t i c a .

E l em ple o de e s t e p r i n c i p i o de s e l e c c i é n ha p e r m i t i d o o b t e n e r nuevos compues tos con a c t i v i d a d e s g e n e r a l m e n t e e q u i p a r a - b l e s y a ve c e s s u p e r l o r e s a l a s e n c o n t r a d a s en l o s c o r r e s p o n - d i e n t e s i s é s t e r o s b e n c é n i c o s . E n t r e e s t o s nuevos co m p u es to s - s o b r e s o l e n o l g u n o s d e r i v o d o s d e t i e n o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n o , t i e n o [ 2 , 3 - d ] p i r i m i d i n a , t i e n o [ 2 , 3 - e ] d i a z e p i n a , 2 - t i e n i l - e t a n o l a - m in a o b u t i r o t i e n o n a s y s u s t i t u f d a s , que han d e m o s t r a d o s e r a c ­ t i v e s como o n t i i n f l a m o t o r i o s , o n t i h i s t o m i n i c o s , t r o n q u i l i z o n t e s ,

^ - b l o q u e o n t e s , n e u r o l é p l i c o s o o n e s t é s i c o s l o c a l e s .

Sobre l a base de l a e x p e r i e n c i a ac u m u la d a en e s t o s t r a b a - j o s y t e n i e n d o en c u e n t a l a s l i m i t a c i o n e s de l o s a g e n t e s n e u r o - l é p t i c o s h a s t a a h o r a d e s o r r o l l a d o s , se ha p ro m o v id o l a s i n t e s i s y e s t u d i o de nuevos co mpuesto s t r i c i c l i c o s que o f r e c e n , como d e - n o m in a d o r comùn, l a s u s t i t u c i 6 n , p o r a n i l l o s de t i o f e n o , de uno o de l o s dos a n i l l o s b e n c é n i c o s d e l s i s t e m a de b e n zo [ 6 , 7 ] c i c l o ­ h e p t o [ l , 2 , 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] i s o q u i n o l i n o , c u y o r e p r é s e n t a n t e mds c a r a c t e r i s t i c o es e l B u t a c l o m o l .

La m è n e io n a d a e q u i v a l e n c i a b i o i s d s t e r a e x i s t e n t e e n t r e l o s s i s t e m a s bence no y t i o f e n o hacen p o s i b l e s a c t i v i d a d e s o n t i d o p o m i - n é r g i c a y n e u r o l é p t i c a en e s t o s nuevos c o m p u e s to s . Por o t r a p a r ­ t e , l o s d i f e r e n c i o s en m e t o b o l i s m o , d i s t r i b u c i d n y de s o l u b i l i d o d que e x i s t e n e n t r e ombos t i p o s de i s d s t e r o s pueden p e r m i t i r e l i - m i n a r o lg u n o s de l a s l i m i t o c i o n e s a n t e s m e n c i o n o d o s .

— 4 —

En e s t a Mem orio se d e s c r i b e l o s i n t e s i s y e s t o b l e c i m i e n t o de l o e s t r u c t u r o d e l p r i m e r r e p r e s e n t o n t e de e s t o s nuevos com­

p u e s t o s , l o ( t ) - ( 4 o , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 o , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t o h i d r o - I H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g J ben zo [ 1 , 2 ] c i c l o h e p t o [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i z i n o .

Q M - 7184 Toclamina

( Q M - 7 . 1 8 4 ) que es un i s ô s t e r o t i o f é n i c o de l o T o c l o m i n o , o g e n t e p s i c o t r é p i c o de l o s e r i e b e n c é n i c o .

En l o Mem orio se d e s c r i b e n to m b ië n o t r o s d e r i v o d o s t e t r o - c l c i i c o s d e l b en zo [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ l , 2 - b ] t i o f e n o , cuyo p r e p o - r o c i é n fu é n e c e s o r i o t o n t o p o r o i n v e s t i g o r n uevos v i o s de s i n t e ­ s i s , como p o r o e s t u d i o r l o e s t r u c t u r o d e l n uevo s i s t e m o de q u i n o ­ l i z i n o fo rm o d o.

Los o c t i v i d o d e s o n t i d o p o m i n ë r g i c o y n e u r o l ë p t i c o p r é v i s i ­ b l e s p o r o l o s e s t r u c t u r o s p r o p u e s t o s , j u s t i f i c o n que se hoyo d e - d i c o d o l o p o r t e p r i m e r o de l o Memorio o e x p o n e r de fo rm o so m ero , e l d e s o r r o l l o de l o s fd rm ocos o n t i p s i c d t i c o s .

En l o p o r t e segundo se expone e l p i o n de t r o b o j o y e l e s -

quema g e n e r a l de s i n t e s i s de d i c h a s e s t r u c t u r o s . Los p o r t e s t r è s o s i e t e se d e d i c o n o o n o l i z o r y d i s c u t i r l o s m éto d o s de s i n - t e s i s em p le o d o s , l o s r e s u l t o d o s o b t e n i d o s y l o s c o r o c t e r i s t i c o s de l o s p r o d u c t o s p r e p o r o d o s . F i n o l m e n t e , l o p o r t e ocho c o n t i e - ne l o d e s c r i p c i é n d e t o l l o d o de l o s e x p e r i m e n t o s r e o l i z o d o s , c e - r r d n d o s e l o Memorio con l o s C o n c l u s io n e s y l o B i b l i o g r o f i o c o n - s u l t o d o .

PARTE PRIMERA

DESARROLLO DE LOS FARMACOS ANTIPSICOTICO S

E l d e s o r r o l l o de l o s fd rm o co s o n t i p s i c d t i c o s es p o r e c i d o o l de o t r o s muchos fd rm ocos en o t r o s s e c t o r e s de l o T e r o p d u t i c o : uno c o m b in o c id n de s u e r t e con uno o b s e r v o c i d n c l f n i c o i n t e l i g e n - t e , s e g u i d o de v o r i o c i d n e s t r u c t u r o l s i s t e m d t i c o de l o s p r o t o t i - pos i n i c i o l m e n t e d e s c u b i e r t o s .

Po r r o z o n e s de e s p o c i o , hemos de p r e s c i n d i r de l o c o n s i - d e r o c i d n d e t o l l o d o de t o d o s e l l o s y c e n t r o r n o s en l o s c i r e u n s t o n c i o s que c o n d u j e r o n o l d e s c u b r i m i e n t o de uno de t ô l e s p r o t i t i p o s ( C l o r p r o m o z i n o , V I I ) , p u e s , ounque i m p o r t o n t e p o r s i mismo, su v o r i o c i d n e s t r u c t u r o l p o s t e r i o r ho c o n d u c i d o o nuevos s e r i e s de g ro n i n t e r é s y , e n t r e e l l o s , o l o de d e r i v o d o s de benzo [ 6 , 7 ] c i c l o h e p t o [ 1 , 2 , 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , l - o ] i s o q u i n o l i n o , que ho s e r v i - do de i n s p i r o c i d n p o r o e l t r o b o j o que se d e s c r i b e en l o p r é s e n t e M e m o r io .

— 8 —

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VI VII

E l Esquema 1 ( 1 ) resume l a fo r m a en que t u v o l u g a r e l - d e s c u b r i m i e n t o de l a C l o r p r o m a z i n a ( V I l ) , r e s u l t a d o o c c i d e n t a l de uno s e r i e de v o r i o c i o n e s e s t r u c t u r o l e s d i r i g i d o s o m e j o r o r l a o c t i v i d o d o n t i h i s t o m i n i c o de c i e r t o s d e r i v o d o s de b e n z o d i o x o n o ( I ) . Lo o p e r t u r o d e l o n i l l o c o n d u j o o d e r i v o d o s de e t i l e n o m i n o ( I I ) q u e , p o s t e r i o r m e n t e , se m o d i f i c o r o n en d o s d i r e c c i o n e s : h o - c i o é t e r e s b e n z h i d r f l i c o s d e l t i p o de l o D i f e n i l h i d r o m i n o ( I I I )

y h o c i o d e r i v o d o s de e t i l e n d i o m i n o . V o r i o c i o n e s p o s t e r i o r e s - c o n d u j e r o n o p i r i b e n z o m i n o s , t ô l e s como l o T r i p e l e n o m i n o ( V ) o o d e r i v o d o s de f e n o t i o z i n o , t a i e s como l o D i e t o z i n o ( V I ) o l o - P r o m e t o z i n o . Muchos de l o s c o m p u es to s de e s t o s nuevos s e r i e s - r e s u l t o r o n s e r i n t e r e s o n t e s o g e n t e s o n t i h i s t o m i n i c o s . Lo Pro m e­

t o z i n o posee uno f u e r t e o c t i v i d o d o n t i h i s t o m i n i c o ; o f o r t u n o d o - m e n t e , d u r o n t e su en so y o c l i n i c o , se o b s e r v é que p o s e i o uno o c - c i é n s e d o n t e s e c u n d o r i o muy o c u s g d o . E l d e s o r r o l l o de l o C l o r ­ p r o m o z in o ( V I I ) es e l r e s u l t o d o de nuevos v o r i o c i o n e s r e o l i z o d o p o r e l g ru p o de Rhone- P o u l e n c d i r i g i d o s o m e j o r o r l o o c c i é n s e ­ d o n t e de l o P r o m e t o z i n o .

En e l c u r s o de e s t o s e s t u d i o s , C h o r p e n t i e r ( 2 ) s i n t e t i z é l o C l o r p r o m o z i n o y C o u r v o i s i e r y c o l . ( 3 ) , d e s c u b r i e r o n sus i n ­ t e r e s o n t e s p r o p i e d o d e s f o r m o c o l é g i c o s , i n c l u i d o l o d e p r e s i é n d e l S i s te m o N e r v i o s o C e n t r o l .

Dos oRos d e s p u é s , D e l o y y c o l . ( 4 ) c o n f i r m o n l a s i g n i f i - c o c i é n p r d c t i c o de e s t o s r e s u l t o d o s y d e m u e s tro n l o e f i c o c i o d e l p r o d u c t o en d i v e r s e s t r o s t o r n o s p s i q u i d t r i c o s . Lo C l o r p r o m o z i n o

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en marc ado c o n t r a s t e con l a P r o m e t a z i n a , t i e n e una a c t i v i d a d a n - t i h i s t a m i n i c a muy b a j a y una p r o n u n c i a d a a c c î 6 n s e d a n t e y a n t i - p s i c 6 t i c a .

En o t r a s p a l a b r a s , m o d i f i c a c i o n e s m o l e c u l a r e s r e l a t i v a m e n - t e pequeRas de un a n t i h i s t a m i n i c o s e d a n te c o n d u j e r o n a un a n t i - p s i c é t i c o que i n i c i 6 una r e v o l u c i é n en l a t e r a p i a de e n f e r m e d a - des m e n t a l e s .

E s t e d e s c u b r i m i e n t o y o t r o s s i m i l a r e s en com puesto s de l a R a n w o l f i a s e r p e n t i n a ( R e s e r p i n a ) o en p r o d u c t o s de e s t r u c t u r a muy d i f e r e n t e ( b u t i r o f e n o n a s ) p r o v o c é un i n t e n s e e s t u d i o de n u e - va s v a r i a c i o n e s e s t r u c t u r a l e s d e n t r o de ca da g r u p o . Las que se i n s p i r a r o n en l a e s t r u c t u r a de l a C l o r p r o m a z i n a se resumen en - e l Esquema 2 . Gran numéro de l o s compues tos r é s u l t a n t e s de uno o v a r i o s de e s t o s ca m b ios e s t r u c t u r a l e s b lo q u e a l a r e s p u e s t a de e v i t a c i é n c o n d i c i o n a d a en l a r a t a , e n s a y o q u e , con pocos e x c e p - c i o n e s , se c o r r e l a c i o n a b i e n con l a a c t i v i d a d a n t i p s i c 6 t i c a en humanos. Muchos de l o s co m p u es to s r é s u l t a n t e s de e s t a s v a r i a ­ c i o n e s han r e s u l t a d o ü t i l e s en c l f n i c a . D i v e r s e s son l o s r e v i - s i o n e s b i b l i o g r d f i c a s que e x i s t e n s o b r e e l l o s ( 5 ) . S o lo se d o - r<5n a q u f a l g u n o s e j e m p l o s mds r e p r e s e n t a t i v e s .

— 12 —

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(Mod. 2 y 5 ) (Mod. 2 y 5 ) (Mod. 4 y 6 )

Una v o r i o c i o n més o m p l i a de l a e s t r u c t u r a de l a C l o r p r o ­ m a z in a m e re ce c o m e n t a r i o e s p e c i a l p o r l a c o n e x i é n que g u a r d a con l a i n v e s t i g a c i < 5 n que i n i c i a l m e n t e se p ro p u so y cu ya r e a l i z a c i é n a h o r a se e x p o n e . Es l a que ha c o n d u c i d o a d i v e r s e s benzo [ 6 , 7 ] c i c l o h e p t a [ l , 2 , 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] i s o q u i n o l i n - 3 - o l e s - 3 - s u s t i - t u i d o s , uno de l o s c u a l e s es e l B u t a c l a m o l ( V I I I ) .

V I I I

En e s t a n ueva s e r i e de a g e n t e s n e u r o l é p t i c o s s i n t e t i z a d o s y e s t u d i a d o s p o r un g r u p o de A y e r s t ( 6 ) , e x i s t e n t r è s c e n t r e s de a s i m e t r f a y , como o c u r r e en o t r a s s e r i e s , l a a c t i v i d a d depende en g r a n manero de l a d i s p o s i c i é n e s t e r e o q u f m i c a . A s f , s o l o l o s is d m e ro s con una d i s p o s i c i é n

4a ( H ) / l 3 b ( H ) - t r o n s 3 ( O H ) / l 3 b ( H ) - t r a n s

m u e s t r a n a c t i v i d a d n e u r o l ë p t i c a de i n t e r n s . Po r o t r o p a r t e , l a p r e s e n c i a de un g ru p o a l q u i l o no r a m i f i c a d o en p o s i c i d n 3 p r o p e r - c i o n a co m p u esto s con o c t i v i d a d e s c o m p a r a b l e s a l a s de l a C l o r ­ p r o m a z i n a ; s i n em ba rg o, un g r u p o a l q u i l o r a m i f i c a d o en e s t a p o -

- 1 4 -

s i c i ô n , como e l que e x i s t e en e l B u t a c l a m o l ( V I I I ) e l e v a c o n s i - d e r a b l e m e n t e l a a c t i v i d a d n e u r o l ë p t i c a . Por e s t a r a z 6 n , e l Bu­

t a c l a m o l ( A Y - 2 3 . 0 2 8 ) ho s i d o e l compuesto que ha r e c i b i d o mayor a t e n c i d n d e n t r o de e s t a s e r i e .

La r é s o l u e i 6 n d e l B u t a c l a m o l r a c é m i c o p e r m i t i d e s t a b l e c e * que l a a c t i v i d a d o b s e r v a d a se debe a l ( + ) - e n a n t i 6 m e r o , con una e s t e r e o q u i m i c a a b s o l u t a 3 S - 4 a S - 1 3 b S ( 7 ) , a s f como d e m o s t r a r que es un p o t e n t e a n t a g o n i s t e d e l r e c e p t o r de d o p o m in o , t a n t o i n v i t r o como i n v i v o ( 8 - 1 0 ) .

Es i n t e r e s a n t e t a m b i ^ n h o c e r n o t e r que e l ( + ) - B u t a c l a m o l e x i s t e en dos c o n f o r m é e i o n e s y q u e , en une de e l l e s , l a d i s t a n - c i a e n t r e e l dtomo de n i t r é g e n o y e l r e s t o f e n i l e t f 1 i c o g u a r d a r e l a c i é n con l a s que e x i s t e n en l a ( - ) - A p o m o r f i n a ( i l ) y , dada - l a i m p o r t a n c i a de e s t o s l i g q n d o s en l a i n t e r a c c i é n con e l r e c e p ­ t o r de l a D o p a m in e , l a a c t i v i d a d d e l ( f ) - B u t a c l a m o l ha de a t r i - b u i r s e a l c o n f 6 r m e r o B . ( C g - H y e c l i p s a d o s ) .

A i d r f n t i c a e s t r u c t u r a , p e r o s i n l a s u s t i t u c i é n en l a p o - s i c i é n 3 , y p o r t a n t o , s i n e l c e n t r o a s i m r f t r i c o en l a misma, per- t e n e c e n l o s i s 6 m e r o s c i s ( I X ) y t r a n s ( X ) de l a I H - b e n z o - [ 6 , 7 ] c i c l o h e p t a [ l , 2 , 3 - d e ] p i r i d o i s o q u i n o l i n a , d e s c r i t o s p o r e l mis- mo g ru p o de A y e r s t ( 1 2 ) . De e l l o s , e l i s é m e r o ( i ) t r a n s ( T a c l a - m in a A Y - 2 2 . 2 1 4 ) m u e s t r a t a m b i ^ n a c t i v i d a d p e r o e s t a se p a r e c e mds a l a que o f r e c e n l o s a g e n t e s a n s i o l f t i c o s .

IX

H a s t a aqu£ se ha é x p u e s t o de fo rm a muy r e s u m i d a e l d e s o - r r o l l o d e l a m p l i o s e c t o r de l o s fd rm ocos a n t i p s i c 6 t i c o s h o c ie n d o h i n c o p i ë en o q u e l l o s compues tos que han s e r v i d o de i n s p i r o c i 6 n p a r a l a s f n t e s i s de l a s e s t r u c t u r a s o b j e t o de e s t a i n v e s t i g a c i o n . Todo e l l o r e s o l t o e l i n t e r n s de l a s mismas y j u s t i f i c a s o b r a d a - me nte l a r e a l i z a c i é n d e l p r é s e n t e t r a b a j o de p r e p a r a c i ô n de com­

p u e s to s i s 6 s t e r o s t i o f ^ n i c o s d e l s i s t e m o de b en zo [ 6 , 7 ] - c i c l o ­ h e p t a [1,2, 3 - d e ] p i r i d o [ 2 , 1 - a ] i s o q u i n o l i n a .

PARTE SEGUNDA

PROYECTO DE S IN T E S IS DE ( 4^q. 1 2 b - c i s ) - y ( 4 a , 1 2 b - t r a n s ) -

TIENO [ 3 , 4 , 5 - f g ] BENZO [ l , 2 ] CICLOHEPTA [ 4 , 3 - b ] Q UINO LI2INA S

Los métodos p r o y e c t a d o s p a r a l a p r e p a r a c i é n de l o s i s é m e - r o s ( 4 o , 1 2 b - c i s ) - y ( 4 a , 1 2 b - t r o n s ) - 2 , 3 , 4 , 4 a , 7 , 8 , 1 2 b , 1 3 - o c t a h i - d r o - l H - t i e n o [ 3 , 4 , 5 - f g ] ben zo [ l , 2 ] - c i c l o h e p t a [ 4 , 3 - b ] q u i n o l i - z i n a (XX y X X l ) se resumen en e l Esquema 3 . Aunque i n s p i r a d o s i n i c i a l m e n t e en l a s f n t e s i s d e l b u t a c l a m o l y co m p u esto s o f i n e s de Humber ( 6 , 1 2 , 1 4 - 1 6 ) , m u e s t r a n , s i n em barg o, d i f i c u l t a d e s c l o ­ r a s d e b i d a s a l a s d i f e r e n c i a s e n t r e e l ben ce no y e l t i o f e n o en c u a n t o a su r e a c t i v i d a d y a l hecho de q ue l o s s i s t e m a s t r i c f c l i - cos n e c e s o r i o s p a r a l a s p r i m e r a s e t a p a s p r e p a r o t i v a s son apenos c o n o c i d o s . P r e c i s a m e n t e es o d i f e r e n c i o de r e a c t i v i d a d , - e s b i e n s a b i d a l a mayor r e a c t i v i d a d de l a s p o s i c i o n e s 2 y 3 d e l t i o f e n o que l a de c u a l q u i e r p o s i c i é n a i s l a d a d e l b en ceno ( 1 7 ) - ^ y l a n a t u r a l e z a de l a s r e a c c i o n e s em p le a d a s en l a s u l t i m a s e t a p a s de l a s f n t e s i s , p e r m i t e n p r e d e c i r l a f o r m a c i é n p r e f e r e n t e de d i c h o s

XI XII

— 1 8 “

E S Q U E M A 3

XIII

CsN •COOH

XIV XVII

HO

XVI XVIII

XV

XX XXI

d e r i v a d o s de q u i n o l i z i n a , T r e n t e o l a de l e s c o r r e s p o n d l e n t e s t i e n o - c i c l o h e p t o - p i r i d o i s o q u i n o l i n o s i s é m e r o s ( X I ) y ( X I I ) , que es p o s i b l e t o m b ié n en t e o r f o , p e r o que e v i d e n t e m e n t e e s t a menos f a v o r e c i d a .

T a l como se m u e s t r a en e l esquema, e l t r a b a j o de s f n t e s i s se d i v i d i é en c i n c o e t a p a s cuyo d e s c r r o l l o s i g u i é e s t e o r d e n : p r e p a r a c i é n d e l d e r i v a d o c a r b o n i l i c o t r i c f c l i c o ( X I I l ) , s i n t e - s i s de l a h i d r o x i o m i d a ( X V ) , s f n t e s i s d e l p i p e r i d i n d e r i v a d o ( X V I ) , o b t e n c i é n de l a b e n z o - c i c l o h e p t a - t i e n o p i r i d i n a ( X V I I I ) y c i c l a c i é n de e s t o s t r è s u l t i m o s p r o d u c t o s a l a s q u i n o l i z i n a s (X X ) y ( X X l ) b u s c o d a s . En una u l t i m a f a s e , f u é p r e v i s t a l a s e - p c fra c ié n e i d e n t i f i c a c i é n de l o s i s é m e r o s g e o m é t r i c o s p r o d u c i d o s y e l e s t u d i o de sus r e s p e c t i v e s c o n f i g u r a c i o n e s .

En l o s c a p f t u l b s que s i g u e n se exponen l o s r e s u l t o d o s o lc o n z o d o s en l a r e a l i z a c i é n de e s t e p l a n de t r a b a j o .

PARTE TERCERA

S I N T E S IS DE N - ( 9 , 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - B E N Z 0 [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] T I O F E N - 4 - I L M E T I L ) - 6 -HIDROXIVALERAMIDA

I , PREPARACION DE 9 , 10 -D IH ID R O -4 H -4 -O X O -B E N Z O [ 4 , 5 ] CICLOHEPTA [ l , 2 - b ] TIOFENO.

E l d e r i v a d o c a r b o n i l i c o ( X I I I ) , e s c o g i d o como m a t e r i a l de p a r t i d a p a r a l a s i n t e s i s de l o s p r e c u r s o r e s de l a s q u i n o l i z i n a s (X X ) y ( X X I ) pueden p r e p a r a r s e segun l o s métodos A, B y C d e s ­ c r i t o s en l a b i b l i o g r a f i a ( 1 8 , 1 9 ) , que se i l u s t r a n en e l Esqu£

mo 4 .

Los t r e s conduce n o l d c i d o 2 - ( 2 - ( 2 - t i e n i l ) - e t i l ) - b e n z o i c o ( X X I I I ) , compuesto c l a v e en e s t a s i n t e s i s q u e , p o r una r e a c c i é n de c i c l o d e s h i d r a t a c i é n en p r e s e n c i a de é c i d o p o l i f o s f é r i c o , se t r a n s f o r m a s i n d i f i c u l t o d en e l 9 , 1 0 - d i h i d r 6 - 4 H - 4 - o x o - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o ( X I I I ) .

En n u e s t r o t r a b a j o , se ho u t i l i z o d o p r e f e r e n t e m e n t e e l mé- to d o B t a n t o p o r l a m e j o r o s e q u i b i l i d o d de l o s p r o d u c t o s i n i c i o - l e s - s e p o r t e de t i o f e n o y c l o r u r o de h i d r é g e n o - como p o r su mayor r e n d i m i e n t o g l o b a l en compues to ( X I I I ) .

S i , p a r a o b r e v i a r e l m é to d o , se i n t e n t a l a c i c l a c i é n d e l é c i d o a n t e r i o r ( X X I l ) p o r e l mismo p r o c e d i m i e n t o , se o b t i e n e X I I I con muy b o j o r e n d i m i e n t o . E l l o es d e b i d o a que en l a c o n d e n s a - c i é n d e l t i e n i l - d i e t i l f o s f o n a t o con e l é c i d o f t o l o l d e h i d i c o se o r i g i n e fu n d a m e n t a i m e n t e e l i s é m e r o t r a n s d e l compuesto ( X X I l ) , q ue , o b v i o m e n t e , no puede s u f r i r t a l c i c l a c i é n .

- 22 -

E S Q U E M A A

A ^B

E tO O C

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HO O C E\0

H O C H O O C

-ro o ^MeONo

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COOH

XXII

Na(Hg)

XXIII PPA

XIII

Br

N H 2 ” N H 2

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I I . S IN T E S IS DE 4 - A M I N 0 M E T I L - 9 . 1 0 - D I H I D R 0 - 4 H - B E N Z 0 [4,5] CICLOHEPTA [1,2- b ] TIOFENO.

La amino ( X X V I ) pudo s i n t e t i z a r s e s i g u i e n d o dos v i a s i n - d e p e n d i e n t e s . La v f a 1 (Esquema 5 ) supuso l a f o r m a c i é n p r e v i a d e l n i t r i l o t r i c i c l i c o ( X I V ) , p r o d u c t o d e s c o n o c i d o en l a b i b l i o ­ g r a f i a , d e l c u a l se o b t u v o a q u e l l a por r e d u c c i é n . La v i a 2 ( Es- quemas 6 y 7 ) se r e a l i z 6 a t r a v ^ s de l a r e a c c i é n de C u r t i u s d e l d c i d o 4 - i l a c d t i c o ( X V I I ) . Ambas v i o s p a r t e n de un compuesto i n i c i a l comün, l a c e t o n a ( X I I I ) .

1 . - P o r r e d u c c i d n d e l 4 - c i a n o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o .

En e s t a p r i m e r a v i a (Esquema 5 ) , e l a l c o h o l ( X X I V ) p r o c e - d e n t e de l a r e d u c c i d n de X I I I , f u é h a lo g e n ado a l 4 - b r o m o - d e r i v a d o (XXV) q u e , p o r t r a t a m i e n t o con c i a n u r o de p l o t a , f u é t r a n s f o r - mado en e l n i t r i l o ( X I V ) y d s t e r e d u c i d o en p r e s e n c i a de una m e z c l a e q u i m o l e c u l a r de h i d r u r o de l i t i o y a l u m i n i o - t r i c l o r u r o de a l u m i n i o .

La f o r m a c i d n d e l a l c o h o l ( X X I V ) h a b i a s i d o yo d e s c r i t a p r e v i o m e n t e ( 2 0 ) p o r re d u c e i d n de l a c e t o n a ( X I I I ) con c i n c en m edio a l c a l i n e . S i n em b a rg o , m e d i a n t e este p r o c e d i m i e n t o s o l o se o b t i e n e n c a n t i d a d e s muy p eq uenas d e l p r o d u c t o r e d u c i d o . N o s o t r o s hemos e n c o n t r a d o que em p le an d o b o r o h i d r u r o s é d i c o en e t a n o l ( 2 1 )

- 24 -

E S Q U E M A 5

XIII

BHLNo

OH XXIV

B r ^

CNAg

Br XXV

H4AI Ü

CSN XIV

C ^ A I

NH XXVI

o h i d r u r o de l i t i o y a l u m i n i o en ë t e r ( 2 2 ) se o b t i e n e n en e s t a r e a c c i ô n r e n d i m i e n t o s p r d c t i c a m e n t e c u a n t i t a t i v o s .

En c u a n t o a l a h a l o g e n a c i é n d e l a l c o h o l ( X X I V ) , se p en sé q u e , dodo l a e s t r u c t u r a s e c u n d a r i a d e l mismo, su t r o n s f o r m a c i é n en e l h a I d g e n o - d e r i v a d o c o r r e s p o n d i e n t e no d e b e r x o , en p r i n c i p i o , o f r e c e r moyores d i f i c u l t a d e s . S i n em barg o, r e o c t i v o s t i p i c o s de e s t a c l o s e de r e a c c i o n e s como e l c l o r u r o de t i o n i l o ( 2 3 ) , e l c i o r u r o o e l bromuro de h i d r é g e n o ( 2 1 - 2 6 ) u o t r o s que o p e r a n en

c o n d i c i o n e s m e n o s e n é r g i c o s , c o m o l o s c o m b i n o c i o n e s d e t r i f e n i l -

f o s f i n o - t e t r o d o r u r o d e c o r b o n o o t r i f e n i l f o s f i t o - h o l 6 g e n o ( c l o r o o b r o m o ) ( 2 7 , 2 8 ) , f r o c o s o r o n , o b t e n i ë n d o s e s i e m p r e m e z c l o s c o m - p l e j o s d e p r o d u c t o s d e m u y d i f i c i l s e p o r o c i é n o , e n e l m e j o r d e

l o s C O S O S , e l p r o d u c t o d e p o r t i d o s i n o l t e r o r .

En c o m b io , e l em pleo de t r i b r o m u r o de f é s f o r o en é t e r o n h i - d r o co n d u j o a l b r o m o d e r i v a d o (X XV) con buen r e n d i m i e n t o . Los c o n d i c i o n e s de e s t a r e o c c i é n son b o s t o n t e e s t r i c t o s . Debe l l e v o r - se a cobo a b o j a t e m p e r o t u r o y u t i l i z o n d o l a c o n t i d o d e s t e q u i o - m é t r i c o d e l r e o c t i v o h o l o g e n o n t e que se oMode de uno s o l o v e z s o b r e l a d i s o l u c i é n d e l a l c o h o l ( X X I V ) en é t e r o n h i d r o . O pero ndo de e s t a f o r m a , a l cobo de pbco ti e m p o p r é c i p i t a e l b rom uro (XXV) en fo rm a de c r i s t o l e s b l o n c o s q u e , d e b i d o a su i n e s t o b i l i d o d en o u s e n c i o d e l d i s o l v e n t e , debe f i l t r o r s e con r o p i d e z y g u o r d o r s e en d e s e c o d o r a v a c x o . En e s t a s c o n d i c i o n e s se c o n s e r v a o l g ü n t i e m p o . E s t a i n e s t o b i l i d o d h i z o i m p o s i b l e su p u r i f i c o c i é n y l a o b t e n c i é n de p o r t e de sus d o t o s o n o l f t i c o s y e s p e c t r o s c é p i c o s ; p o r e l l o hubo de s e r em ple odo d i r e c t a m e n t e en l a s i g u i e n t e e t o p a de s f n t e s i s .

Como yo se ho d i c h o , l a p r e p a r a c i é n d e l n i t r i l o ( X I V ) se e f e c t u é con r e n d i m i e n t o m odero do, p o r i n t e r a c c i é n d e l 4 -b ro m o d e r i v a d o ( X X V ) , t a l como se o b t i e n e en l a é t a p e de h o l o g e n o c i o n , con c i a n u r o de p l o t o en o c e t o n i t r i l o o n h i d r o o , més c o n v e n i e n t e - m e n te , b enceno ( 2 9 ) .

Cu o n d o , p a r a h o c e r més e c o n é m ic a es ta e t o p o , se i n t e n t é l a

— 26 —

s u s t i t u c i 6 n d e l dtomo de bromo con c i a n u r o c u p ro s o en p i r i d i n a - ( 3 0 ) , d i m e t i l s u l f 6 x i d o ( 3 1 ) o N - m e t i l - p i r r o l i d o n a (2 1 ) , o mediari t e e l uso de c i a n u r o s a l c a l i n o s y " é t e r e s c o r o n a " ( 3 2 , 3 3 ) , no pudo l o g r o r s e en n in g u n caso e l p r o d u c t o d e s e o d o .

La busqueda de o t r a s a l t e r n a t i v e s v d l i d a s p a r a l a s f n t e s i s d e l c i e n o d e r i v e d o ( X I V ) nos l l e v d a c o n s i d é r e r l a p o s i b i l i d a d de o b t e n e r l o d i r e c t a m e n t e a p a r t i r d e l a l c o h o l ( X X I V ) o de l a c e t o ­ na ( X I I I ) . En e l p r i m e r c a s o , t a n t o e l d e s p l o z e m i e n t o d e l p - t o l u e n s u l f o n a t o d e l h i d r o x i c o m p u e s t o ( X X I V ) con c i a n u r o p o t d - s i c o como e l c a l e n t a m i e n t o d e l a l c o h o l l i b r e con une m e z c l a de c i a n u r o s d d i c o , d c i d o o c d t i c o g l a c i a l y d c i d o s u l f u r i c o ( 3 4 ) , - r e s u l t o r o n i n f r u c t u o s o s .

R e s p e c to e l se g u n d o , se e n s o y o r o n t a m b i d n a l g u n o s mdtodos de o p l i c o c i d n g e n e r a l p a r a l a c o n v e r s i d n de compues to s c e t d n i c o s en n i t r i l o s , E l mds r e c i e n t e m e n t e d e s c r i t o ( 3 5 ) se base en l a a d i c i d n d e l t o s i l m e t i l i s o c i a n u r o (TOSMIC) ( 3 6 , 3 7 ) a un g ru p o

^ 1 . T o s i l - C H . - l î a C "

^ c - o --- / C : "

Rg t - ButOK Rg C = N

c o r b o n i l o c e t d n i c o , dondo o r i g e n a un n i t r i l o , t a l como su ce d e - en l a c l d s i c a r e a c c i d n de s f n t e s i s de c i a n h i d r i n a s ( 3 8 ) , p e r o s i n l a f o r m a c i d n s i m u l t d n e a de un g ru p o h i d r o x i l o en p o s i c i d n CX . E s t a r e a c c i d n , que puede c o n s i d e r a r s e como una " c i o n a c i d n r e d u c - t i v a " , se l l e v a a cabo en un s o l o paso y ha s i d o o p l i c o d o a una

g r a n v a r i e d a d de c e t o n a s a l i f d t i c a s y a r o m d t i c a s , dondo e s p e c t o - c u l a r e s r e s u l t ados oun en o q u e l l o s que poseen un gru po c o r b o n i l o s e v e r o m e n te i m p e d id o ( 3 9 - 4 5 ) .

O t r o de l o s mdtodos en so yodos ( 4 6 ) , no to n d i r e c t o como e l a n t e r i o r , c o n s i s t e en o p r o v e c h o r l a c o n o c id a t r a n s p o s i c i d n de e p d x i d o s a a l d e h i d o s y d e s h i d r a t a r (co n o n h f d r i d o o c e t i c o en c o - l i e n t e ) l a s oximas de d s t o s a n i t r i l o s . Los e p d x i d o s p r o v i e n e n , a su v e z , de l a i n t e r a c c i d n de d i o r i l c e t o n o s con m e t i l u r o de d i ­

m e t i l s u l f o n i o o de d i m e t i l o x o s u l f o n i o . E l mdto do, que p u d i e r o - p o r e c e r a p r i m e r a v i s t a c o m p l i c a d o , e s , no o b s t a n t e , de s e n c i l l o y f d c i l m a n e j o . Su i m p o r t a n c i a p a r a n o s o t r o s r o d i c o en que h o b i o s i d o yo em ple ad o con d x i t o en l a p r e p o r o c i d n de n i t r i l o s d e l t i p o X X V I I y X X V I I I a p a r t i r de sus c o r r e s p o n d i e n t e s c e t o d e r i v o d o s ,

C =N cCb C=N

XXVII XXVIII

que t i e n e n e s t r u c t u r a s muy s i m i l a r e s o l n u e s t r o .

S i n em ba rg o, t a n t o l o s mdtodos e x p u e s t o s como a l g u n o s o t r o s ( 4 7 , 4 8 ) , que ta m b i d n f u e r o n u t i l i z o d o s con e l mismo f i n de t r a n ^ fo r m a r l a c e t o n a ( X I I I ) en e l n i t r i l o ( X I V ) , no r i n d i e r o n l o s

— 26 —

r e s u l t o d o s p r e v i s t o s , o b t e n i d n d o s e en a l g u n o s co sos b r e a s i n t r o - t a b l e s o r e c u p e r d n d o s e , en o t r o s , e l p r o d u c t o de p a r t i d a i n a l t e - r a d o .

F i n a l m e n t e , l a r e d u c c i é n d e l 4 - c i a n o - 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [4,5] c i c l o h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n o ( X I V ) a l 4 - a m i n o m e t i l d e r i v a d o ( X X V l ) , se l l e v d o cobo s i n d i f i c u l t o d p o r e l mdtodo de N y str o m (49) , que u t i l i z o una m e z c l a 1 : 1 de h i d r u r o de l i t i o y a l u m i n i o - - t r i c l o r u r o de a l u m i n i o y que yo h a b i a s i d o e m ple ad o p o r e l g r u ­ po de Humber ( 1 4 ) p a r a l a p r e p a r a c i é n de l a l O , l l - d i h i d r o - 5 H - d i b e n z o [ a , d ] c i c l o h e p t e n - 5 - m e t i l a m i n a .

A p e s a r de que no e s t é e x e n t o de i n c o n v e n i e n t e s , se ho p r e - f e r i d o e s t e mdtodo a l o t r o més comunmente e m p le a d o en l a r e d u c ­ c i é n de n i t r i l o s - l a h i d r o g e n a c i é n c a t a l i t i c a con n i q u e l Roney en m e to n o l - am o n iac o o n h i d r o a p r e s i é n - p o r su mayor comodidad y m e jo r o i s l o m i e n t o d e l p r o d u c t o f i n a l .

E s t e p r o d u c t o f i n a l a s f o b t e n i d o , m o s t r é unas c a r a c t e r f s t i - cas a n a l f t i c a s y e s p e c t r o s c é p i c o s de I R , RMN (^ H ) y RMN (^^C) o c o rd e s con l a e s t r u c t u r a o s i g n o d a , T a n t o é s t o s como sus cons­

t a n t e s f i s i c o q u f m i c a s y l a s c o r r e s p o n d i e n t e s a sus s a l e s h i d r o - c l o r u r o y p i c r a t o pueden v e r s e en e l c a p f t u l o I I de l a p a r t e e x p e r i m e n t a l .

2 . - P o r r e o c c i é n de C u r t i u s d e l é c i d o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H -

b enzo [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t a [ l , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c é t i c o .

En l a segu n da v i a ( Esquema 6 ) , e l 4 - a m i n o m e t i l d e r i v a d o ( X X V l ) pudo o b t e n e r s e to m b ié n m e d i a n t e o t r o método c o n s i s t e n t e en s o m e te r a l co m p u es to ( X V I l ) a l a r e o c c i é n de C u r t i u s ( 5 0 ) q ue , como se s o b e , c o n v i e r t e un é c i d o c o r b o x i l i c o en uno omino a t r o - vé s de l a a c i l - a z i d a y e l i s o c i a n a t o como i n t e r m e d i o s .

En un p r o c e d i m i e n t o n o r m a l , e s t a r e o c c i é n se l l e v a a cobo en t r e s e t a p a s . En una p r i m e r a se p r é p a r a l a a z i d a d e l é c i d o en c u e s t i é n p o r t r a t a m i e n t o de l a h i d r a z i d a con é c i d o n i t r o s o o p o r i n t e r a c c i é n d e l c l o r u r o de é c i d o con a z i d a s é d i c a . E s t a a c i l - a z i d a se t r a n s p o n e a l i s o c i a n a t o en un d i s o l v e n t e como ben ce no o c l o r o f o r m o d e l que se puede o i s l o r s i se d e s e o , o b i e n c o n v e r ­ t i r en e l u r e t o n o o l a u r e a en p r e s e n c i a de e t a n o l o oguo r e s p e c - t i v o m e n t e . En l a e t o p o f i n a l , e s t o s i n t e r m e d i a r i o s se someten a un p r o c e s o de h i d r é l i s i s en m e dio é c i d o o o l c o l i n o p a r a g e n e r o r l a o m i n o .

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COOH XVII

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XXXII XXVl

E S Q U E M A 6

Hon s i d o d e s c r i t o s t o m b ié n o t r o s mdtodos que p e r m i t e n l o r e a l i z a c i é n de e s t o u l t i m o e t o p o p o r p r o c e d i m i e n t o s e s e n c i o l m e n - t e no h i d r o l i t i c o s ( 5 1 - 5 3 ) .

En n u e s t r o c o s o , hemos e s c o g id o l o v o r i o n t e que supone e l poso p o r e l u r e t o n o i n t e r m e d i o ( X X X I I ) que se p r e p o r o , con un - r e n d i m i e n t o d e l 85% p o r c o l e n t o m i e n t o de l o o z i d o (XXX) en e t a n o l o b s o l u t o . XXX se o b tu v o p r e v i o m e n t e d e l é c i d o ( X V I I ) o t r o v é s - de l o f o r m o c i o n de su o n h i d r i d o m i x t o c o r b o n i c o - c o r b o x i l i c o ( X X I X ) c o n fo r m e o l o t é c n i c o d e s c r i t o p o r K o i s e r y W e i n s t o c k ( 5 4 ) .

E l u r e t o n o ( X X X I I ) r é s u l t é s e r un p r o d u c t o o c e i t o s o muy - e s p e s o que no se pudo d e s t i l o r . Fué p u r i f i c o d o p o r c r o m o t o g r o f £ o en colum no de g e l de s i l i c e em ple ondo como e l u y e n t e uno m e z c l o de b e n c e n o - m e to n o l 5 : 1 y p o s t e r i o r m e n t e h i d r o l i z o d o en d c i d o c l o r - h i d r i c o c o n c e n t r o n d o o e b u l l i c i é n . Lo omino ( X X V I ) , que se o i s l é en fo rm o de su s o l h i d r o c l o r u r o , p r é s e n t é unos c o r o c t e r i s t i c o s o n o l f t i c o s y e s p e c t r o s c é p i c o s i d é n t i c o s o l o s de l a o b t e n i d o p o r l o r u t o o n t e r i o r .

P o r l o que se r e f i e r e o l d c i d o 9 , 1 0 - d i h i d r o - 4 H - b e n z o [ 4 , 5 ] c i c l o h e p t o [ 1 , 2 - b ] t i o f e n - 4 - i l a c é t i c o ( X V I I ) , é s t e tompoco e s - to b o d e s c r i t o en l a b i b l i o g r o f f o y t u v o que s e r s i n t e t i z o d o .

Los dos r u t o s disePiodos p o r o e s t e f i n , que se i l u s t r o n en e l Esquema 7 , c o n d u j e r o n o l d c i d o con r e n d i m i e n t o s g l o b o l e s s o - t i s f o c t o r i o s .

En uno de e l l o s , l o c e t o n o ( X I I I ) se s o m e t i é o l a r e o c c i é n de W i t t i g con t r i e t i l f o s f o n o c e t o t o ( 1 6 ) , s e g u i d o de h i d r é l i s i s -