Validación retrospectiva del proceso de fabricación de tabletas de paracetamol 500 mg – diclofenaco 50 mg

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA ESCUELA ACADÉMICA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. ÍM. IC. A. TESIS II. Q. U. VALIDACIÓN RETROSPECTIVA DEL PROCESO DE. BI O. FABRICACIÓN DE TABLETAS DE PARACETAMOL 500 mg –. M. AC. IA. Y. DICLOFENACO 50 mg. FA. R. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO. E. DE. C. A. D. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. TE. AUTORES:. BL. IO. VIDAL SOBRADO KARIN EUGENIA. BI. VILLENA TORRES ANTHONY JONATHAN. ASESOR: Dr. ALVA PLASENCIA PEDRO. CO-ASESOR: Ms(c). MARIN CACHO FANNY. TRUJILLO – PERÚ 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Dedicamos la presente tesis; a Dios por su gran amor, por guiarnos siempre por el sendero de la. ÍM. IC. momentos más difíciles de nuestra vida, y estar. A. verdad y el bien; por ser nuestro mejor amigo en los. BI O. Q. U. siempre con nosotros y juntos superar los obstáculos. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Y. que se presentan.. Gracias Padre por tu infinita misericordia, y por ser nuestro amigo; y con tu amor sigue bendiciéndonos.. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A mis padres: GENARO VIDAL y EUGENIA SOBRADO; con profunda gratitud, respeto y amor.Por su amor, cariño, comprensión y apoyo incondicional, porque creen en mí. Admiro su fortaleza, porque gracias a ellos veo alcanzada mi meta, sin ellos yo no sería nada.. KARIN EUGENIA. ÍM. IC. A. Además por ser mi motivo, mi impulso, mi alegría, por estar conmigo en. BI O. Q. U. mis caídas y ayudar a levartarme, por ser todo en mi vida.. Y. Gracias padres, los amo.. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Karin Vidal. BL. IO. A mis padres: ANTONIO VILLENA y SARA TORRES; con profunda. BI. gratitud, respeto y amor, por sus sacrificios valiosos, esfuerzos y sabios consejos que día a día realizan por mí con el único fin de verme cumplir mi anhelo de ser profesional. Anthony Villena. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A nuestros asesores: Profesora Fanny Marín,. Profesor Pedro Alva y. por la confianza brindada,. su apoyo y dedicación constante en la presente. FA. R. M. Un agradecimiento:. AC. IA. Y. BI O. Q. U. ÍM. IC. A. tesis.. TE. C. A. D. E. A Laboratorios Farmacéuticos Markos S.A.C, donde. BL. IO. ejecutamos esta tesis y en especial a la Dra. María Elena. BI. Bermúdez, jefa de Control de Calidad; y a la Dra. Lidia Huamán Torre, por sus orientaciones y colaboración, la cual hizo posible la realización de la presente.. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍM. IC. A. AGRADECIMIENTOS. BI O. Q. U. A los distinguidos miembros del jurado por su paciencia, sugerencias,. Y. aportes y tiempo dedicado a la presente tesis.Q.F. Jesús Gallardo. AC. IA. (PRESIDENTE), Q.F. Yuri Curo (MIEMBRO) y Q.F. Pedro Alva Plasencia. E. FA. R. M. (MIEMBRO). C. A. D. A nuestra co-asesora Mg. (c). Fanny Marín Cacho por su amistad, por. BI. BL. esta tesis.. IO. TE. su paciencia y enseñanzas, por habernos ayudado en la realización de. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. ................................. Q.F. Pedro Alva Plasencia. ................................. (MIEMBRO). (MIEMBRO). BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Y. BI O. Q. U. ÍM. IC. Q.F. Yuri Curo Vallejos. A. Q.F. Jesús Gallardo Meléndez ................................ (PRESIDENTE). v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO DICTAMINADOR:. De conformidad con las disposiciones legales y vigentes del reglamento de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo-. IC. A. La Libertad, sometemos a vuestro elevado criterio la presente Tesis II titulado:. ÍM. VALIDACIÓN RETROSPECTIVA DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE. BI O. Q. U. TABLETAS DE PARACETAMOL 500 mg – DICLOFENACO 50 mg. Y. Sea propicia esta oportunidad para manifestar el más profundo agradecimiento a nuestra. AC. IA. Alma Mater y toda su plana docente, por su meritoria labor de educadores y por la. R. M. formación profesional que nos han brindado a través de sus enseñanzas.. FA. De manera muy especial agradecemos la valiosa colaboración de los señores miembros. A. D. E. del jurado.. TE. C. Dejamos a vuestra consideración Señores Miembros del Jurado, la respectiva calificación. BL. IO. del presente informe de TESIS II.. BI. Trujillo, 16 de Abril del 2012. Vidal Sobrado, Karin Eugenia. Villena Torres, Anthony Jonathan. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. PÁGINAS PRELIMINARES ................................................................................ i. Jurado Dictaminador. ................................................................................ v. Presentación. ............................................................................... vi. Índice. ............................................................................... vii. RESUMEN. ………………………………………………….... 01. ABSTRACT. …………………………………………………… 02. BI O. Q. U. ÍM. IC. A. Dedicatoria. INTRODUCCIÓN…………………………………………….….. 03. II.. MATERIAL Y MÉTODO……………………………………..…. 08. III.. RESULTADOS………………………………………………….... 12. IV.. DISCUSIÓN…………………………………………………….... 24. V.. CONCLUSIÓN………………………………………………….... 29. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………..………... VII.. ANEXOS. 30. …………………………………………………...... 34. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Y. I.. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. En la presente Tesis se realizó la Validación Retrospectiva del proceso de fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg – Diclofenaco 50 mg, fabricado por Laboratorios Farmacéuticos Markos S.A.C; mediante la revisión y análisis de la información histórica de tres lotes industriales del mismo tamaño y consecutivos, obteniéndose evidencia documentada de que el proceso de manufactura es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones preestablecidas en el Protocolo de. A. Validación. Se ha evaluado cada uno de los lotes en las fases: mezcla, tableteado,. ÍM. IC. producto terminado y acondicionado. Para cumplir con el objetivo se estableció los. U. requerimientos necesarios para validar el proceso y luego se procedió a recolectar la. BI O. Q. información de las distintas áreas involucradas, demostrando que los equipos, instrumentación analítica y las áreas de fabricación estaban adecuadamente calificados. IA. Y. durante todo el proceso de validación, del mismo modo se calculó la capacidad del. AC. proceso (CpK), para la variable crítica Control de Peso (Uniformidad de dosis),. R. M. resultando valores mayores de 2.744. Los datos obtenidos fueron procesados utilizando. FA. el programa Microsoft Excel, utilizando las funciones: promedio y desviación estándar.. E. Para la prueba Dimensiones del ancho y largo de las tabletas, sólo se aplicó la función. A. D. promedio y desviación estándar relativa. Para la Prueba de Humedad, se aplicó la. TE. C. función promedio. Para los datos: Fuerza de Ruptura, Friabilidad, Desintegración,. IO. Dosaje de Paracetamol - Diclofenaco, se procesó estadísticamente, mediante el análisis. BL. de varianza “ANOVA de un solo factor”. Se concluye que la validación retrospectiva. BI. del proceso de fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg – Diclofenaco 50 mg cumple con los parámetros preestablecidos en el Protocolo de Validación, obteniendo productos con resultados no muy variables entre lotes, tanto en los controles en proceso (Fase de mezcla y tableteado), como en la fase de producto terminado y fase de acondicionado. Palabras claves: Validación, Validación Retrospectiva, Proceso de Fabricación, tabletas de Paracetamol 500mg – Diclofenaco 50mg.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRAC. In the present thesis was performed Retrospective Validation of the manufacturing process of tablets of acetaminophen 500 mg - diclofenac 50 mg, manufactured by Pharmaceutical Laboratories Markos SAC, through review and analysis of historical data from three industrial batches of the same size and consecutive obtaining documented evidence that the manufacturing process is able to consistently meet. A. predefined specifications and repetitive in the Validation Protocol. We evaluated each. IC. of the lots in stages: mixing, tableting, finished product and packaging. To meet the. U. ÍM. objective set out the requirements necessary to validate the process and then proceeded. BI O. Q. to collect data from the different areas involved, showing that the equipment, analytical instrumentation and manufacturing areas were properly qualified for the entire. IA. Y. validation process Similarly calculated process capability (Cpk), the critical variable for. AC. Weight Control (dose uniformity), resulting in higher values of 2,744. The data were. M. processed using Microsoft Excel, using the functions: average and standard deviation.. FA. R. To test the width and length dimensions of the tablets, only applied the averaging. E. function and relative standard deviation. For the humidity test, we applied the average. A. D. function. For information: Rupture Force, Friability, Disintegration, Dosage of. TE. C. Acetaminophen - Diclofenac was processed statistically by analysis of variance. IO. "ANOVA single factor." We conclude that the retrospective validation of the. BL. manufacturing process of tablets of acetaminophen 500 mg - 50 mg diclofenac meets. BI. the preset parameters in the validation protocol, obtaining products with highly variable results between lots, both in-process control (phase mixing and tableting), as in the finished state and conditioning phase. Keywords:. Validation,. Validation. Retrospective, Manufacturing. Process and. acetaminophen 500mg tablets - Diclofenac 50mg.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN Desde tiempos remotos el hombre ha necesitado los medicamentos para aliviar y curar sus dolencias. Al principio, lo que hoy se llaman medicamentos, eran formulaciones empíricas que a través de los siglos XVIII, XIX y sobre todo en los siglos XX y XXI fueron adquiriendo un rango científico de muy alto nivel, pasando a manos de la potente e innovadora Industria Farmacéutica1. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y. IC. A. privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación, normalización y. ÍM. comercialización de medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad; tomando. Q. U. en cuenta el hecho de que un error en el proceso de fabricación y/o control de calidad. BI O. podría causar problemas en la salud y hasta la muerte de miles de personas; esta industria. Y. ha ido evolucionando y perfeccionando sus sistemas de gestión de calidad, hasta contar. IA. hoy con normas como las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), las guías Conferencia. AC. Internacional sobre Armonización, etc. que le permiten tener una imagen de calidad. R. M. excelente y lo que es más importante, reproducible desde los ensayos, lotes pilotos. FA. (Aquel fabricado bajo condiciones que permitan su reproducibilidad a escala industrial,. D. E. conservando las especificaciones de calidad) y la fabricación de lotes industriales (Lote. TE. C. A. destinado para los fines de comercialización, durante la producción rutinaria)2, 3, 4, 5, 6.. IO. La BPM constituye un sistema de gestión de calidad que debe ser implementado por toda. BL. la industria farmacéutica ya que permite asegurar que los productos destinados a curar la. BI. enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, cumplen con los criterios de seguridad y eficacia; exigiéndose controles durante todo el proceso y acciones obligatorios, surgiendo el concepto de validación2, 3. El término validación según la Guía de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) es la acción que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce a los resultados previstos. Según la FDA es establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados7, 8.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM, los cuales deben efectuarse conforme a protocolos previamente definidos (Documento que indica cómo se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable), prestándose mayor atención a la validación de los procedimientos de proceso, limpieza y de los métodos analíticos8, 9. La validación de proceso consiste en la recopilación y evaluación de los datos, desde la etapa de diseño del proceso a través de la producción comercial, para garantizar que dicho medicamento cumple con los requisitos declarados ante la autoridad competente,. ÍM. IC. A. cumpliendo así con la seguridad, identidad, calidad y características de purezas3, 7.. Q. U. Hoy existen básicamente tres aproximaciones a la validación de un proceso de. BI O. fabricación: Validación Retrospectiva (Estudio para demostrar y establecer. una. Y. evidencia documentada de que un proceso hace lo que estaba previsto sobre la base de. IA. una revisión y análisis de información histórica); Validación Prospectiva (Estudio para. AC. demostrar y establecer una evidencia documentada de que un proceso hace lo que está. R. M. previsto basado en un protocolo planificado); y Validación Concurrente (Denominada. FA. también Revalidación, estudio que demuestra y establece evidencia documentada que un. D. E. proceso hace lo que debe hacer basado en la información generada durante una. TE. C. A. implementación real del proceso)10, 11.. IO. Los tres componentes de la definición de validación incluyen: EVIDENCIA. BL. DOCUMENTADA (Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la. BI. fórmula maestra, las especificaciones de producto en proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado); REPRODUCIBILIDAD (Se deben fabricar múltiples lotes, por lo menos tres, de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible); ESPECIFICACIONES Y ATRIBUTOS DE CALIDAD PREDETERMINADOS (Los controles para producto en proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto)9. Sabiendo que la validación de procesos es una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario que los equipos, instrumentos y otros dispositivos, incluyendo aquellos usados para el muestreo, deben estar diseñados, construidos, adaptados,. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ubicados, calibrados, calificados (Acción de probar y documentar que cualquier equipo analítico cumple con las especificaciones requeridas y funciona adecuadamente para su uso previsto), verificados y mantenidos según sea requerido por las operaciones que se lleven a cabo en el ambiente de trabajo; y deben cumplir los requisitos del laboratorio y las especificaciones del estándar correspondiente, así como ser verificados, calificados y/o calibrados regularmente. Toda calificación implica tres fases: 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios, también conocida como calificación de instalación (IQ); 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y establecerá limites de los parámetros del proceso - también. A. conocida como calificación operacional (OQ); y 3) establecimiento de la estabilidad del. U. ÍM. IC. proceso a largo plazo, también conocida como calificación de desempeño (PQ)9.. Q. Asimismo para el inicio de la validación de proceso se debe verificar que la técnica. BI O. analítica a usar esté validada con el objetivo de verificar los resultados analíticos de. IA. Y. manera repetitiva.. AC. Otro punto crítico en la validación de proceso de fabricación son las área de producción,. R. M. las cuales deben tener una ventilación efectiva, con instalaciones de control de aire. FA. (incluyendo el control de temperatura y donde sea necesario, de la humedad y de las. D. E. filtraciones) adecuadas a los productos que en ellas se manipulan, a las operaciones. A. realizadas y al ambiente exterior con el fin de asegurar el cumplimiento de sus. IO. TE. C. especificaciones de diseño8, 12.. BL. Teniendo como base el guía oficial para la fabricación de ingredientes activos (ICH. BI. Q7A), publicados en Agosto del 2001 por la FDA, que establece que los procesos de fabricación de ingredientes activos o drogas se deben validar9 13. Un Ingrediente Farmacéutico Activo es cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser usadas en la fabricación de una forma farmacéutica, y que cuando se usa de esa manera, se transforma en un ingrediente activo de esa forma farmacéutica. Tales sustancias tienen por objeto suministrar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad o afectar la estructura y función del cuerpo12.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Las drogas y otros componentes en estado sólido, en el procesamiento de una forma farmacéutica, en este caso (Tabletas) suelen encontrarse de manera más o menos finamente divididos, tratándose de un polvo cuyo estado de subdivisión es crucial para determinar su comportamiento durante el procesamiento y en la forma farmacéutica terminada14. Esta combinación Diclofenaco – Paracetamol es una asociación de dos principios activos cuyo sinergismo tiene un efecto rápido, seguro y eficaz sobre el alivio del dolor y la inflamación de diversa etiología. El Diclofenaco Antiinflamatorio No Esteroideo (AINE) posee una potente acción antiinflamatoria y analgésica que controla rápidamente los. IC. A. dolores y procesos inflamatorios de diversa etiología tanto en afecciones reumáticas. U. ÍM. como en dolor no reumático. Su acción se debe a un bloqueo de la enzima. Q. ciclooxigenasa, inhibiendo de esta manera la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos,. BI O. derivados del ácido araquidónico, responsables y mediadores de la inflamación y el dolor.. Y. El Diclofenaco puede también bloquear la generación del impulso del dolor a nivel. AC. IA. periférico. El paracetamol, analgésico que pertenece al grupo químico de los derivados. M. del para-aminofenol, es un antipirético analgésico que actúa contra la fiebre y el dolor, así. FA. R. como el malestar general. Su acción antipirética y analgésica se produce a nivel del. E. Sistema Nervioso Central normalizando al centro termorregulador hipotalámico y. D. bloqueando las vías de dolor a nivel del tálamo óptico, sin afectar en lo mínimo las. TE. C. A. funciones del Sistema Nervioso Central15,16.. IO. Muchas han sido las razones que se han publicado para justificar la validación; entre las. BI. BL. habituales se encuentran la reducción de costos (derivados del ahorro en el número de muestras a controlar, el propio costo del control, la disminución de anomalías en los productos y por ende de rechazos, retratamientos y recontroles), pero la más importante es la garantía que proporciona al fabricante ya que un proceso validado “es un proceso sin problemas para producir calidad”. Otra razón importante es la mejora de la logística interna del flujo de fabricación (Se pueden adecuar los tiempos de suministro y espera al flujo real) y la inestimable ventaja de detectar a tiempo los errores. (Detectar una. anomalía en la misma fase donde se produce gracias a los indicadores de control del proceso); por supuesto la última razón viene impuesta por las exigencias de las autoridades sanitarias.. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Siendo las tabletas de Paracetamol - Diclofenaco una de las especialidades de mayor comercialización en el laboratorio Farmacéutico Markos S.A.C. es importante realizar una validación retrospectiva que permitirá verificar el cumplimiento de la reglamentación y asimismo asegurar la calidad del producto que a la larga representa una reducción de costos y beneficio para la empresa.. Frente a lo mencionado y para la ejecución de nuestra tesis se planteó el siguiente problema:. IC. A. ¿El proceso de fabricación de tabletas de Paracetamol 500mg – Diclofenaco 50mg. U. ÍM. cumple con los criterios de validación retrospectiva preestablecidos en el protocolo de. Y. BI O. Q. validación?. AC. IA. Asimismo los objetivos de la siguiente tesis fueron:. R. Determinar si el proceso de fabricación de Tabletas de Paracetamol 500mg –. FA. . M. Objetivo General. D. E. Diclofenaco 50mg, cumple con los parámetros de validación retrospectiva. IO. TE. C. A. preestablecidos en el Protocolo de Validación.. BI. . BL. Objetivos Específicos. Analizar e interpretar los resultados de la Calificación de Instalación (IQ), Calificación Operacional (OQ) y Calificación del Desempeño (PQ), teniendo como fuentes la evidencia documentada.. . Analizar e interpretar los resultados de los análisis fisicoquímicos y controles en proceso de las fases del proceso de fabricación de Tabletas de Paracetamol 500mg Diclofenaco 50mg. . Reconocer la importancia y necesidad de implementar la validación como una herramienta de mejoramiento continuo de la calidad del producto.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIAL Y MÉTODO 2.1.MATERIAL 2.1.1 Material a analizar. Evidencia documentada (Archivos Técnicos) de tres lotes consecutivos: Lote 1, Lote 2, Lote 3 de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg, donde se encuentra la información sobre la calificación previa, datos de las características cualitativas y cuantitativas trabajados desde un Granulado, tabletas a granel y tabletas en blíster de Paracetamol 500mg - Diclofenaco. ÍM. IC. A. 50 mg.. Q. U. 2.1.2 Material utilizados en el trabajo de Producción y/o Control de Calidad. BI O. 2.1.2.1 Material de vidrio. AC. IA. Y. El de uso común en el laboratorio.. R.  Tamiz N° 20. M. 2.1.2.2 Materiales para el Proceso de Fabricación. FA.  Recipiente de acero inoxidable de 20 L. C. A. D. E.  Espátula de acero inoxidable. TE. 2.1.2.3 Materiales para los análisis fisicoquímicos. BI. BL. IO.  Columna cromatográfica L15 µm (4 x 125 mm)  Papel filtro whatman 42.  Membrana filtrante de poro 0.45 µm  Estándar de Diclofenaco  Estándar de Paracetamol  Metanol grado HPLC  Acetato de sodio  Acido clorhídrico  Hidróxido de sodio  Fosfato de potasio monobásico. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.1.2.4 Materiales para el Envase y Empaque . PVC Laminado x 160 mm Cinta de Aluminio Blíster x 150 mm. . Cajas x 100 tabletas. . Prospectos. . Cajas de embalaje para producto terminado.. 2.1.3 Equipos utilizados en el trabajo de Producción y/o Control de Calidad. Balanza Berkel de capacidad 15 Kg.. . Amasadora CAM.. . Secadora Glatt de Lecho Fluido de 25 Kg.. . Granulador Oscilante.. . Mezcladora " V" de 160 Kg de capacidad.. . Agitador Mecánico de hélice.. . Tableteadora Manesty.. . Balanza Ohauss AR 5120.. . Blistera Wolkogon.. . E. FA. R. M. AC. IA. Y. BI O. Q. U. ÍM. IC. A. . D. Equipos para la fabricación.. Impresora de Chorro Domino A200.. TE. C. A. 2.1.3.1. BI. BL. IO. 2.1.3.2. 2.1.3.3. Equipos para controles en procesos . Balanza Ohauss AR 5120.. . Durómetro Varian.. . Desintegrador Distek 3100.. Equipos para Análisis fisicoquímico . Cromatografia Líquida de Alta Performance - Agilent.. . Disolutor Distek 2100 C. . Balanza Analítica Ohaus PA214. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2.2.MÉTODO Se realizó una Validación Retrospectiva, que consistió en demostrar y establecer una evidencia documentada de que el proceso de fabricación de Tabletas de Paracetamol 500mg – Diclofenaco 50 mg, hace lo que estaba previsto sobre la base de una revisión y análisis de información histórica. 2.2.1. DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES PREVIAS ANALIZADAS EN LOS DATOS DE TRES LOTES CONSECUTIVOS: LOTE 1, LOTE 2, LOTE 3.. IC. A. 2.2.1.1 Calificación de los equipos a emplear: Se detalla la lista de. ÍM. equipos que se utilizaron para la fabricación de 3 lotes de la. Q. U. especialidad farmacéutica tabletas de Paracetamol 500 mg -. BI O. Diclofenaco 50 mg; indicando: Descripción, Marca, Capacidad y. IA. Y. Protocolo de Calificación17, 18.. AC. 2.2.1.2 Calificación de áreas: Se detalla el área (Fabricación de Sólidos,. R. M. mezclado, tabletado, blisteado) donde se fabricaron los tres lotes. FA. de la especialidad farmacéutica tabletas de Paracetamol 500 mg -. D. E. Diclofenaco 50 mg; indicando: Descripción, Marca, Capacidad y. TE. C. A. Protocolo de Calificación17, 18.. IO. 2.2.1.3 Calibración de la Instrumentación analítica: Se detalla la lista. BI. BL. de instrumentos analíticos que se utilizaron para los ensayos fisicoquímicos para los análisis de los 3 lotes, de la especialidad farmacéutica tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; indicando: Descripción, Marca, Capacidad y Protocolo de Calificación17, 18.. 2.2.2 TRABAJO EXPERIMENTAL 2.2.2.1 Determinación y enumeración de los lotes consecutivos de fabricación:. La validación de un proceso de fabricación. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. requiere el seguimiento detallado de no menos de tres (3) lotes comerciales de los mismos tamaños y consecutivos, escogiéndose tres lotes y denominándolos: Lote 1, lote2 y lote3 17, 18. 2.2.2.2. Recolección de Datos: La información necesaria para el estudio fue proporcionada por los respectivos controles en proceso y análisis fisicoquímicos de todas las muestras tomadas (Fase Mezcla, Tableteado, Producto Terminado y Acondicionado) en cada uno de los tres lotes comerciales de tabletas de Paracetamol. IC. A. 500mg – Diclofenaco 50mg.. ÍM. Los controles en las diferentes fases (Mezcla, Tableteado, Producto. Q. U. terminado y Acondicionado) que se tuvieron en cuenta, se detalla. BI O. en el Anexo N°1, donde se indica: las pruebas (Control de Procesos. Y. y Fisicoquímico), los lotes, las cantidades que se muestrearon. IA. necesarias para realizar las pruebas y los tiempos, asimismo las. AC. especificaciones de conformidad (Límites de Aceptación), según el. FA. R. M. Protocolo de Validación preestablecido Anexo N°2 17, 18. D. E. 2.2.3 ANALISIS ESTADÍSTICO DE DATOS. C. A. Los datos obtenidos fueron procesados utilizando el programa Microsoft Excel,. TE. utilizando las funciones: promedio y desviación estándar. Para la prueba. BL. IO. Dimensiones del ancho y largo de las tabletas, sólo se aplicó la función. BI. promedio y Desviación Estándar Relativa (RSD). Para la Prueba de Humedad, se aplicó la función promedio. Para los datos: Fuerza de Ruptura, Friabilidad, Desintegración, Dosaje de Paracetamol - Diclofenaco, se procesó estadísticamente, mediante el análisis de varianza “ANOVA de un solo factor”19. Se procedió también a determinar el índice de capacidad de procesos (Cp) y el índice CpK utilizando los datos de los pesos de la fase de tableteado, realizando también las gráficas de control de promedios y rangos para los datos19.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS TABLA N°1: Calificación de los Equipos a Emplear PROTOCOLO DESCRIPCIÓN. CAPACIDAD. MARCA. RESULTADOS. DE CALIFICACIÓN. CAM. 150 Kg. Secador de lecho fluido. Glatt. 25 Kg. Granulador Oscilante. S/M. -------. Mezclador en “ V”. CAM. 160 Kg. Agitador Mecánico de hélice. S/M. --------. Tableteadora. Manesty. Conforme. Conforme. Y 510 g.. Blistera. Wolkogon. ---------. Impresora de chorro A-200. Domino. --------. Durómetro. Varian. --------. BI. IA. AC M. R FA E. D. TE. C. A. --------. IO. Ohaus. BL. Balanza AR 5120. BI O. Q. U. Amasadora. PCI-PR.039 PCO-PR.039 PCD-PR.039 PCI-PR.021 PCO-PR.021 PCD-PR.021 PCI-PR.009 PCO-PR.009 PCD-PR.009 PCI-PR.040 PCO-PR.040 PCD-PR.040 PCI-PR.061 PCO-PR.061 PCD-PR.061 PCI-PR.025 PCO-PR.025 PCD-PR.025 PCI-PR.023 PCO-PR.023 PCD-PR.023 PCI-PR.013 PCO-PR.013 PCD-PR.013 PCI-PR.047 PCO-PR.047 PCD-PR.047 PCI-PR.032 PCO-PR.032 PCD-PR.032. Conforme. A. 15 Kg. IC. Berkel. PCI-PR.022 PCO-PR.022 PCD-PR.022. ÍM. Balanza. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°2: Calificación de Áreas. DESCRIPCIÓN. PROTOCOLO E INFORME TECNICO DE CALIFICACIÓN. ST-SV-01. DICTAMEN DE CALIFICACIÓN. ISO 14644-1 Clase 8 (100 000) BPM de OMS: Clase D. 2008-01-10. Cumple. IC. A. Fabricación de Sólidos, mezclado, tabletado, blisteado.. ESPECIFICACION. FECHA DE CALIFICACIÓN. U. ÍM. TABLA N°3: Calificación de la Instrumentación Analítica. DESCRIPCIÓN. CAPACIDAD. MARCA. BI O. Q. PROTOCOLO DE. RESULTADOS. IA. Y. CALIFICACIÓN. AC. Cromatografía. M. Líquida de Alta Agilent. ----. Conforme. FA. R. Performancia. PCI-CC.033 PCO-CC.033 PCD-CC.033. D. E. HPLC. Desintegrador. Distek 3100. ----. ----. BI. BL. IO. TE. C. A. Disolutor. Distek 2100. Analizador de humedad. Sartorius. Balanza analítica Ohaus PA214. Friabilizador. Erweka. ----. ----. ----. PCI-CC.031 PCO-CC.031 PCD-CC.031 PCI-CC.030 PCO-CC.030 PCD-CC.030 PCI-CC.018 PCO-CC.018 PCD-CC.018 PCI-CC.016 PCO-CC.016 PCD-CC.016 PCI-CC.025 PCO-CC.025 PCD-CC.025. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°4: Datos de la descripción y la humedad analizados en la fase de mezcla en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Lotes en estudio Descripción. Resultados. Polvo y granulado de color blanco. Conforme. SD SI I. Polvo y granulado de color blanco. SD SI I. 2,8% 3,0% 2,8%. No mayor de 5,0%. IC. Humedad. Polvo y granulado de color blanco. BI O. Q. Descripción. SD Humedad SI No mayor de 5,0% I HUMEDAD PROMEDIO. 2,9%. Conforme 3,4% 3,2% 2,9% 3.1%. 3,2%. M. AC. IA. Y. Lote 3. 3,2%. Conforme. A. Descripción Lote 2. 3,2% 3,3% 3,1%. No mayor de 5,0%. ÍM. Humedad. U. Lote 1. Especificaciones. FA. R. Leyenda:. : Muestra Tomada de la parte superior derecha del mezclador.. SI. : Muestra Tomada de la parte superior izquierda del mezclador.. I. : Muestra Tomada de la parte inferior del mezclador.. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. SD. TABLA N°5: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Descripción Lotes en estudio Lote 1 Lote 2 Lote 3. Especificación Tabletas de color blanco de forma capsular, con ranura de bisección por una de sus caras. Resultados Conforme Conforme Conforme. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°6: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: CONTROL DE PESO. Prom. Desv St.. LES. LEI. Cp. k. CpK. Lote 1. 873,96. 3,41. 896,00. 844,00. 2,543. -0,152. 2,931. Lote 2. 874,68. 3,56. 896,00. 844,00. 2,435. -0,180. 2,874. Lote 3. 873,23. 3,55. 896,00. 844,00. 2,441. -0,124. 2,744. Y. BI O. Q. U. ÍM. IC. A. Lotes. AC. IA. TABLA N°7: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas. FA. R. M. de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: FUERZA DE RUPTURA. Especificaciones. Lote 1. No menor de 5 Kg. Lote 2. No menor de 5 Kg. 1. 2. 3. 4. 5. 6. ̅. 17,4. 16,9. 17,4. 16,2. 18,3. 17,4. 17.27. 15,6. 18,3. 18,7. 18,1. 15,6. 15,6. 16.98. 18,9. 18,3. 15,3. 18,7. 17,7. 18,9. 17.97. No menor de 5 Kg. BI. Lote 3. BL. IO. TE. C. A. D. E. Lotes en estudio. FUERZA DE RUPTURA PROMEDIO. 17.41 b. F=0,32 (g.l:2,15) α=0,05 P=0,73 (N. S.) ANOVAa. F teórico (3,682). a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°8: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: DIMENSIONES DEL ANCHO DE LA TABLETA. Lotes Especificacio en nes estudio: Lote 1 7,50-7,60 mm. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ̅. 10. 7.55. 7.55 7.55 7.5 7.55 7.55 7.55 7.55 7.5 7.55. 7.54. 7,50-7,60 mm. 7.55. 7.55 7.55 7.5 7.55 7.55 7.55 7.55 7.55 7.55. 7.55. Lote 3. 7,50-7,60 mm. 7.55. 7.55 7.55 7.55 7.5 7.55 7.55 7.55 7.55 7.55. 7.55. IC. A. Lote 2. U. Q. ANCHO F=0.2647 (g.l:2,27) α=0,05 P=0.769 (N. S.)b. BI O. ANOVAa. 7.54. ÍM. PROMEDIO. AC. IA. Y. a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. A. D. E. FA. R. M. TABLA N°9: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: DIMENSIONES DEL LARGO DE LA TABLETA. C. Lotes en Especificaciones estudio:. 2. 3. 4. 5. 6. IO. TE. 1. 19,30 – 19,40 mm. Lote 2. 19,30 – 19,40 mm. Lote 3. 19,30 – 19,40 mm 19,35 19,3. BI. BL. Lote 1. 19,3 19,35 19,35 19,35 19,35 19,3. 7. 8. 9. 10. 19,3 19,35 19,3 19,35 19,33. 19,3 19,35 19,35 19,3 19,35 19,35 19,35 19,35 19,35 19,35 19,34 19,3. 19,3 19,35 19,35 19,35 19,35 19,3 19,35 19,33. PROMEDIO ANOVAa. ̅. 19.33. LARGO F=0.562(g.l:2,27) α=0,05 P=0.576(N. S.)b. a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°10: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: FRIABILIDAD. Lotes en estudio: Lote 1. Especificaciones. 1. 2. 3. 4. 5. ̅. 0,18 0,11 0,14. 0,11. 0,11. 0,13. Lote 2. No mayor de 1%. 0,13 0,11 0,12. 0,15. 0,1. 0,122. Lote 3. No mayor de 1%. 0,09 0,15 0,16. 0,13. 0,14. 0,134. A. No mayor de 1%. IC. PROMEDIO. 0.13. ÍM. FRIABILIDAD F=0,273 (g.l:2,12) α=0,05 P=0,766 (N. S.)b F teórico (3,885). BI O. Q. U. ANOVAa. M. AC. IA. Y. a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. C. A. D. E. FA. R. TABLA N°11: Datos en los análisis en la fase de tableteado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: DESINTEGRACIÓN. No mayor de 25 min. Lote 2. Lote 3. 1. 2. 3. 4. 5. ̅. 16´54´´. 16´52´´. 16´50´´. 17´30´´. 17´12´´. 17´04´´. No mayor de 25 min. 17´26´´. 17´02´´. 17´07´´. 17´16´´. 17´39´´. 17´18´´. No mayor de 25 min. 17´41´´. 17´28´´. 17´16´´. 17´19´´. 17´06´´. 17´22´´. BI. BL. TE. Especificaciones. IO. Lotes en estudio: Lote 1. PROMEDIO ANOVAa. 17´15´´. DESINTEGRACIÓN F=2,034 (g.l:2,12) α=0,05 P=0,1735 (N. S.)b. a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°12: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Aspecto. Especificaciones. Lote 1. Tabletas de color blanco de forma capsular, con ranura de bisección por una de sus caras. Lote 2. Conforme Conforme Conforme. IA. Y. BI O. Q. U. ÍM. IC. Lote 3. Resultados. A. Lotes en estudio. IO. TE. Lote 1. C. A. Lotes en estudio. D. E. FA. R. M. AC. TABLA N°13: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Identificación de Paracetamol - Diclofenaco. BI. BL. Lote 2 Lote 3. Especificaciones. Resultados. Paracetamol Diclofenaco Sódico Paracetamol Diclofenaco Sódico Paracetamol Diclofenaco Sódico. Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°14: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Dosaje de Paracetamol – Diclofenaco. RESULTADOS (mg/Tableta). Lotes en. ESPECIFICACIONES. estudio. a. 505,194. 495,350. 497,151. Diclofenaco. 45,00 – 55,00 mg/Tableta. 50,145. 50,233. 49,803. Paracetamol. 450,00 - 550,00 mg/Tableta. 491,306. 488,756. 494,156. Diclofenaco. 45,00 – 55,00 mg/Tableta. 50,228. Paracetamol. 450,00 - 550,00 mg/Tableta. 498,352. Diclofenaco. 45,00 – 55, mg/Tableta. A. 450,00 - 550,00 mg/Tableta. 50,855. 492,419. 494,528. 49,529. 49,665. U. ÍM. IC. 49,876. 49,518. PARACETAMOL F=3,148 (g.l:2,6) α=0,05 P=0,116 (N. S.)b F teórico (5,14325285) DICLOFENACO F=4,27 (g.l:2,6) α=0,05 P=0,0699 (N. S.)b F teórico (5,14325285). R. M. ANOVAa. AC. IA. ANOVA. Paracetamol. Q. Lote 3. M3. BI O. Lote 2. M2. Y. Lote 1. M1. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. a= ANALISIS DE VARIANZA, b=NIVEL DE SIGNIFICANCIA. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°15: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: UNIFORMIDAD DE DOSIS Muestra. 8 9. 105,01. 106,08. 101,29. 104,44. 99,93. 102,33. 103,85. 101,35. 101,03. 111,50. 99,89. 102,22. 103,80. 103,69. 101,94. 103,56. 99,92. 100,04. 102,98. 107,86. 99,82. 96,62. 100,28. 100,35. 103,65. 108,19. 101,92. 104,98. 101,40. 99,50. 102,56. 107,77. 100,91. 100,50. 100,44. 101,24. 103,26. 103,36. 103,16. 106,88. 100,71. 101,59. 102,45. 105,51. 103,74. 101,74. 99,88. 102,18. 105,53. 104,58. 100,43. 100,96. 103,12. 105,717. 1,25. 4,01. 0,66. 1,12. 1,02. 2,32. 99,82. 96,62. 99,89. 99,50. 101,44. 101,35. 103,93. 111,50. 101,74. 102,38. 105,01. 108,19. 101,37. IO. ÍM. U Q. BI O. Y. IA. BL. DSR(No mayor de 6%) Valor mínimo(No menor de 85 %) Valor Máximo (No mayor de 115 %). 101,86. BI. PROMEDIO. IC. A. 100,11. TE. 10. 99,98. AC. 7. 106,59. M. 6. 103,93. R. 5. 106,97. FA. 4. 103,19. E. 3. Diclofenaco Sódico (%). D. 2. Paracetamol (%). A. 1. Lote 2 Lote 3 Diclofena Diclofena Paracetamol Paraceta co Sódico co Sódico (%) mol (%) (%) (%) 100,02 102,38 101,44 107,83. C. Principio Activo. Lote 1. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°16: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: DISOLUCION. 96,36. 92,38. 98,07. 87,63. 96,30. 94,15. 94,40. 89,16. 99,43. 89,31. 96,30. 98,34. 97,02. 90,50. 98,50. 89,63. 95,90. 93,08. 94,42. 91,11. 98,36. 85,31. 92,08. 95,84. 92,59. 98,31. 88,16. 95,12. 93,75. 95,36. 91,43. 0,74. 1,57. 1,77. 2,50. 1,21. 1,44. A. 91,16. IC. 91,92. ÍM. 88,85. Y. IA. M R. BI. BL. IO. TE. C. DRS. FA. Promedio. 94,17. E. 6. D. 5. A. 4. BI O. Q. 3. 98,39. U. 2. AC. Lotes en estudio Lote 1 Lote 2 Lote 3 MUESTRA Diclofenaco Diclofenaco Diclofenaco Paracetamol Paracetamol Paracetamol Sódico Sódico Sódico Q: 70% Q: 70% Q: 70% Q: 70% Q: 70% Q: 70% 97,13 88,21 96,15 93,67 94,12 92,85 1. TABLA N°17: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Control de Hermeticidad. Hermeticidad. LOTES EN ESTUDIO. HERMETICO. LOTE 1. Conforme. LOTE 2. Conforme. LOTE 3. Conforme. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°18: Datos en los análisis en la fase de Acondicionado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Lote 1. Lote 2. Lote 3. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. ÍM. IC. La presentación debe coincidir con la orden de envase y empaque. Correcta grabación del lote, vencimiento y registro sanitario. De forma nítida y completa.. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. R. FA. BI. Control del Embalado. BL. IO. TE. C. A. D. E. Control del Encajado. M. AC. IA. Y. Debe cumplir con las especificaciones para cada presentación, lo que incluye verificación del correcto estado del blíster, presencia de prospecto, y contenido por caja, además que la presentación de la caja sea estética, limpia y en buen estado y que el material utilizado sea concordante con la orden de envase y empaque. Debe cumplir con las especificaciones para cada presentación, lo que incluye verificación del correcto estado de limpieza, etiquetado correcto y cantidad de producto por caja de embalaje.. Q. U. De acuerdo a la Orden de Producción. BI O. Verificación de la presentación Verificación de Registro Sanitario Control de Vencimiento y Lotizado. LOTES EN ESTUDIO. ESPECIFICACIONES. A. DATO ESPECÍFICO. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°19: Datos en los análisis en la fase de Acondicionado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación: Inspección de Blíster. Criterio de Aceptación Apariencia de la unidad terminada. Conforme. Conforme. LOTE 2. Conforme. Conforme. Conforme. LOTE 3. Conforme. Conforme. A IC. Conforme. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Y. BI O. Q. U. ÍM. Lotes en estudio. LOTE 1. Defecto Menor (6,5 %) Conforme. Defecto Crítico Defecto Mayor (0,01 %) (2,5 %). 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN Siendo la validación de procesos una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario que todo proceso de fabricación ya sea de. formas. farmacéuticas estériles y/o no estériles utilicen equipos y áreas con características estandarizadas (Calificadas); reflejados en las Tablas N°1: Calificación de los Equipos a Emplear, Tabla N°2: Calificación de Áreas y Tabla N°3: Calificación de la Instrumentación Analítica, las mismas que garantizan que el laboratorio cuenta con la certificación de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), dando como resultado. IC. A. productos que cumplen con las exigencias gubernamentales20.. ÍM. En la Tabla N° 4 se presentan los resultados obtenidos para los parámetros de en la fase de mezcla, de la fabricación de tabletas de. Q. U. descripción y humedad,. BI O. Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; se aprecia. que los lotes industriales. Y. fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con lo especificado en el Protocolo de. IA. Validación, con una humedad promedio de 3,1%, y descripción conforme. El parámetro. AC. Descripción es un criterio de Laboratorios Farmacéuticos Markos S.A.C a tomar como. R. M. medida en la fase de mezclado (Operación unitaria), para determinar si se realizó una. FA. adecuada mezcla y de esta manera proceder al siguiente paso en los análisis, ya que esta. D. E. operación de mezclado de sólidos (Evento que tiende a producir una distribución al azar. C. A. de partículas diferentes); tiene como objetivo lograr la distribución más regular posible. TE. de los componentes en la totalidad, sin que las materias primas cambien sus. IO. propiedades, físicas o químicas. Asimismo el parámetro humedad es importante porque. BI. BL. si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros que habrá que moler; por otro lado una excesiva humedad puede ocasionar Ruidos en la tableteadora (Se producen por el rozamiento, por la adhesión de la masa de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior); y/o un Pegado (Cuando todo o parte de la tableta se pega a los punzones o a la matriz) 21, 22. En la Tabla N°5 se presentan los resultados obtenidos para el parámetro descripción, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg; donde se aprecia que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación. Esta prueba es importante. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ya que permite observar cualitativamente posibles problemas de laminación y decapado (Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas después), cuyas causas probables suelen ser: Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la compresión, y que no haya una deformación plástica; El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión; Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos; Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes; Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión; y/o Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta cuando ascienda el punzón inferior al no. IC. A. haber espacio para desalojar el aire23, 24.. U. ÍM. En la tabla N°6, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Control de. Q. Peso, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg -. BI O. Diclofenaco 50 mg; donde se aprecia que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2. Y. y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación; lo que demuestra. AC. IA. que el proceso de tabletas se encuentra bajo control y su comportamiento ha sido estable. M. durante todo el proceso, para ello se realizó el análisis estadístico de la capacidad de. FA. R. proceso, obteniéndose para el lote 1 un Cp de 2,543 para el lote 2 un Cp de 2,435 y para. E. el lote 3 un Cp de 2,441; lo que resulta aceptable porque al tener un Cp mayor a 1.33. D. indica que la capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones;. C. A. asimismo se obtuvieron para el lote 1 un CpK de 2,931 para el lote 2 un CpK de 2,874 y. BL. IO. centrado22, 23, 24.. TE. para el lote 3 un CpK de 2.744, lo que indica que el proceso se encuentra bajo control y. BI. El índice de Rendimiento o Capacidad Real (CpK), es una modificación del Cp, con el fin de evaluar la ubicación de la media con respecto a los límites de especificación. Si la media del proceso corresponde al valor nominal de la especificación, CpK es igual a Cp, es decir, el proceso se encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre será menor. El problema que surge a partir de este índice es la cuantificación de la centralización, ya que es un índice estricto y sólo indica si la media del proceso está centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no necesariamente está fuera de las especificaciones21, 24, 25, 26, 27.. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla N°7, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Fuerza de Ruptura, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg Diclofenaco 50 mg; encontrándose en promedio 17,41 Kg-fuerza; el cual demuestra que los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con los especificado en el protocolo de validación (No menos de 5 Kg – fuerza). Hay que recordar que una excesiva dureza se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y humectabilidad del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión de compactación; asimismo se realizó un análisis de varianza de un solo factor, obteniendo un F práctico de 0,32008918, el cual es menor que el F teórico (3,682) indicando que no. A. existe variabilidad entre la fuerza de ruptura de los lotes y que el proceso se encuentra. U. ÍM. IC. dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación17.. Q. En las tablas N°8 y N°9, se presentan los resultados obtenidos para las especificaciones:. BI O. Dimensiones del ancho de la tableta, y dimensiones del largo de la tableta,. Y. evidenciándose que las tabletas presentan en promedio 7,55 mm de ancho y 19,34 mm. AC. IA. de largo; los cuales se encuentran dentro del parámetro preestablecido en el Protocolo. M. de Validación. Este parámetro dimensiones es crucial, no sólo para reproducir tabletas. FA. R. de aspecto idéntico, sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá. D. E. emplear determinados componentes de envasado24.. C. A. En la Tabla N°10, se presentan los resultados obtenidos para el parámetro Friabilidad,. TE. en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg -. IO. Diclofenaco 50 mg; obteniéndose como resultado promedio 0.13; el cual demuestra que. BI. BL. los lotes industriales fabricados (Lote1, lote2 y lote 3) cumplen con lo preestablecido en el protocolo de validación (No mayor de 1%); es decir no existe Fragilidad (Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, también por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión de compactación); asimismo se realizó un análisis de varianza de un solo factor, obteniendo un F práctico de 0,27317073, el cual es menor que el F teórico (3,885),. indicando que no existe. variabilidad entre la friabilidad de los lotes. La friabilidad evalúa la capacidad de las tabletas a resistir el desgaste, abrasión o rotura por rozamiento durante el envase, en condiciones de almacenamiento, transporte o manipulación antes de su uso27.. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la Tabla N°11, se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Desintegración, en la fase de tableteado, de la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg, obteniéndose como resultados para los tres lotes en estudio en promedio de 17’15’’, encontrándose dentro de los parámetros preestablecidos en el Protocolo de Validación (No mayor de 25 minutos). En la desintegración de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo y cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante, la presión de compactación y el método de incorporación27. En las Tabla N°12 y N°13: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la. IC. A. fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación:. U. ÍM. Aspecto, e Identificación de Paracetamol – Diclofenaco se evidencia que los tres lotes. BI O. Q. cumplen con estos parámetros.. Y. En la Tabla N°14, se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Dosaje de. IA. Paracetamol - Diclofenaco, en la fase de Producto Terminado, de la fabricación de. AC. tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg, obteniéndose como resultados:. R. M. 495,25 mg/Tableta de Paracetamol y 49.98mg/Tableta de Diclofenaco; evidenciándose. FA. que los tres lotes cumplen con los parámetros preestablecidos, asimismo se realizó un. D. E. análisis de varianza de un solo factor, evidenciándose un F práctico de 3,14810719,para. C. A. paracetamol; un F práctico de 4,27996481, para diclofenaco, los cuales son menores que. TE. el F teórico (5,14325285), indicando que no existe variabilidad entre los lotes y que el. BL. IO. dosaje se encuentra dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación.. BI. Para asegurar la potencia de las tabletas de Paracetamol – Diclofenaco se lleva a cabo la prueba de Uniformidad de Dosis. Para esta prueba la USP exige que se pesen 10 tabletas y el criterio de aceptación señala que la RSD (Desviación Estándar Relativa) no debe exceder 6% y la dosis debe estar entre 85 % - 115%. Si una unidad quedara fuera del 85% - 115% y ninguna está fuera del 75% - 125% de lo declarado y/o la RSD es menor o igual al 6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de éstas ninguna podrá exceder el 75% - 125% y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. Los datos se obtuvieron de un muestreo a varios tiempos del proceso, como se observa en la Tabla N°15, donde se aprecia que los tres lotes cumplen con el mencionado análisis obtenido valores de RSD menores a 6%28.. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El análisis de disolución realizado a las tabletas en cada una de las fracciones proporciona valores de Paracetamol – Diclofenaco por encima de 80 % como se detalla en la Tabla N°16, donde se presentan los resultados obtenidos para el Parámetro Disolución, en la fase de Producto Terminado, es decir, a los 60 minutos de encontrarse en el disolutor, las tabletas liberan más del 96.26% de contenido de paracetamol y 91.11 % de contenido de Diclofenaco, encontrándose dentro de los límites preestablecidos en el Protocolo de validación28. En la Tabla N°17: Datos en los análisis en la fase de Producto Terminado en la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. Especificación:. IC. A. Control de Hermeticidad, se encontró que cumple con las especificaciones establecidas. U. ÍM. por lo que el proceso está controlado; esta prueba ayuda a monitorizar todo el procesos. BI O. Q. de blsiteado, revisando sellado, ausencia de filtraciones, troquelado uniforme.. Y. En las Tablas N° 18 y N°19: Datos en los análisis en la fase de Acondicionado en la. IA. fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg - Diclofenaco 50 mg. se indica que. AC. durante la etapa de acondicionado se evaluó la presencia del producto, control de. R. M. vencimiento y lotizado, impresión de datos y embalaje completo, encontrándose que. FA. cumple con las especificaciones establecidas por lo que el proceso está controlado,. C. A. D. E. garantizando la calidad del producto.. TE. El proceso de manufactura de los tres lotes evaluados fue realizado por los mismos. IO. operarios de fabricación, tableteado, y acondicionado bajo la misma supervisión y. BI. BL. siguiendo el procedimiento que estipula la guía de manufactura por lo que se aprecia que el proceso de fabricación fue reproducible en operatividad durante su desarrollo; asimismo durante el proceso de manufactura de los tres lotes evaluados se cumplió con todos los parámetros indicados en la guía por lo que se establece en merito a la evaluación que el proceso no sufrió desviación del mismo durante la fabricación de los tres (3) lotes20, 21.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V. CONCLUSIÓN. 1. Se determinó que el proceso de Fabricación de Tabletas de Paracetamol 500mg – Diclofenaco 50mg cumple con los parámetros de validación retrospectiva preestablecidos en el Protocolo de Validación. 2. Se analizó e interpretó los resultados de la Calificación de Instalación (IQ),. A. Calificación Operacional (OQ) y Calificación del Desempeño (PQ), teniendo como. U. ÍM. IC. fuentes la evidencia documentada.. Q. 3. Se analizó e interpretó los resultados de los análisis fisicoquímicos y controles en. BI O. proceso de las fases del proceso de fabricación de Tabletas de Paracetamol 500mg -. IA. Y. Diclofenaco 50mg.. AC. 4. La Validación Retrospectiva es una herramienta de mejoramiento continuo de la. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. calidad del producto.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Rivas Y. Introducción a la formulación magistral. BCV. [en línea] 2003 Ene – Mar. [accesado 16 Jun 2011]; 15 (1):[20 p.]. Disponible en: http://www.mcgraw-. hill.es/bcv/guide/capitulo/844816928X.pdf 2. Tait K. Enciclopedia de salud y seguridad en el trabajo, industria farmacéutica. [en línea]. Estados Unidos: Sociedad Gallega de Medicina Interna; 2005 [accesado 13 Oct Disponible. en:. A. 2011].. ÍM. IC. http://www.oect.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/Enciclopedia. BI O. Q. U. OIT/tomo3/79.pdf. 3. Negre J, Ticó J, Gratacós J. Optimización, validación y modelización de un proceso de. AC. IA. Y. fabricación de comprimidos. [en línea]. España; 2001 [accesado 13 Dic 2011]. en:. M. Disponible. FA. R. http://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/1608/TOL82A.pdf?sequence=1. A. 2011].. Disponible. en:. Http://Www.Col.Ops-. TE. C. Dic. D. E. 4. OMS. Programa de medicamentos esenciales [en línea]. Colombia; 1995[accesado 13. IO. Oms.Org/Medicamentos/Documentos/Dec677_95.Htm. BI. BL. 5. Samper E. Por el cual se reglamentan parcialmente los regímenes sanitarios, del control de calidad y de vigilancia de los productos de aseo, higiene y limpieza de uso doméstico y se dictan otras disposiciones. [en línea].Colombia; 1998 [accesado 14 dic 2011].. Disponible. en:. http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=9241 6. Higuera F. Norma oficial Mexicana NOM-073-SSA1-1993: Estabilidad de medicamentos. [en línea]. México; 1993 [accesado 14 dic 2011]. Disponible en: http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/073ssa13.html. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 7. FDA. Guidance for industry process validation: general principles and practices. [en línea].. Estados. Unidos;. 2011. [accesado. 03Ene. 2012].. Disponible. en:. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/G uidances/UCM070336.pdf 8. DIGEMID. Estabilidad de medicamentos. [en línea].Perú; 1999[accesado 03Feb 2012]. Disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/decvs/indexecve.html 9. Rodríguez R. Validación de procesos. [en línea]. Argentina;2004 [accesado 03 Feb. IC. A. 2012]. Disponible en: http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/Lecturavalidacion-. U. ÍM. 4_15038.pdf. BI O. Q. 10. Castro M, Gascón S, Pujol M, Sans JM, Vicente L. Validación de Métodos Analíticos.. Y. En: Castillo RE. Editores. 3era ed. España: Mc Graw- Hill Interamericana; 1989: vol 1. AC. IA. p. 149-204. R. M. 11. British pharmacopoeia. Validation of Analytical Procedures [CD-ROM]. 14a ed.. E. FA. Inglaterra: European Pharmacopoeia; 2010.. A. D. 12. OMS. Buenas prácticas de la OMS para laboratorios de control de calidad de. IO. BL. Disponible. TE. C. productos farmacéuticos. [en línea]. Ginebra; 2010 [accesado 10 Feb 2012].. BI. en:http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS957/TRS957_annex1_SP ANISH.pdf 13. FDA. Guidance for industry process validation. [en línea]. Estados Unidos: FDA. 2011;. [accesado. 03. Ene. 2012].. Disponible. en:. http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm#Spanish 14. Remington J. Nutrición. En: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, editores.16a ed. México: McGraw-Hill Interamericana; 2000: vol1 p. 794-814. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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