Validación concurrente del proceso de fabricación de clorfenamina maleato 4 mg tabletas” informe

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. ESCUELA ACADÈMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE. FA. RM. CLORFENAMINA MALEATO 4 MG TABLETAS”. BI BL. IO. TE. CA. DE. INFORME DE PRÁCTICAS PRE PROFESIONALES REALIZADO EN EL ÁREA:. INDUSTRIA FARMACÉUTICA. PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE QUIMICO FARMACEUTICO. AUTOR:. Br. MANUEL HARRY GALDOS GONZALES. ASESOR:. Dr. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA TRUJILLO – PERU 2012. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTOS. IC A.  A Dios, nuestro padre,. UI M. por bendecir y guiar nuestro camino, especialmente en los. BI. O. Q. momentos difíciles de nuestras vidas, ayudándonos a superar los. Y. obstáculos y seguir adelante logrando así, alcanza nuestras metas.  A Mis Padres: Manuel y Haydee.. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. trazadas.. BI BL. IO. Por todo el amor que me brindan, su apoyo, su comprensión, sacrificio y por todas las enseñanzas que me brindaron para mi realización personal y profesional..  Al amor de mi vida: Daysse, por todo el amor y cariño, su apoyo, comprensión y dedicación para el cumplimiento de nuestras metas.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  A mi Familia: Abuelos, Tíos y primos, Por todo su cariño, apoyo y sus buenos consejos.. UI M. IC A.  A mi Asesor: Por su apoyo, orientación y consejos recibidos. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. que llevaron a un buen terminó del presente trabajo.. DE. FA.  A los distinguidos profesionales:. CA. Q. F. Gladis Sosa Tananta. IO. TE. Q.F. Edwin Medina Rojas. BI BL. Por su Apoyo, confianza y orientación para lograr mis. metas y objetivos en el campo profesional.. El Autor.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACION Señores miembros del jurado: En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados de la Escuela de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad. IC A. Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe para optar por el. UI M. Título de Químico Farmacéutico:. Q. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE. BI. O. FABRICACIÓN DE LAS TABLETAS DE CLORFENAMINA. IA. Y. MALEATO 4 mg”. RM. AC. Expreso mi más sincero reconocimiento a todos los docentes que. FA. contribuyeron con sus enseñanzas y experiencias en mi formación. BI BL. IO. TE. CA. DE. profesional.. Trujillo, Febrero del 2012.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. -----------------------------------------. IC A. Segundo Miranda Leyva. IA. Y. BI. O. Q. UI M. PRESIDENTE. RM. AC. ___________________. FA. Dr. Pedro Alva Plasencia. BI BL. IO. TE. CA. DE. MIEMBRO. ___________________ Dr. Yuri Curo Vallejos MIEMBRO. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN En el presente trabajo se realizó la validación concurrente del Proceso de Fabricación de tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. Se utilizaron tres lotes estándares consecutivos. En cada. IC A. uno de ellos se evaluó las fases de mezcla, tableteado y acondicionado. La fase de. UI M. mezcla se dividió en 6 partes: inferior, 20%, 40%, 60%, 80% y superior. La fase de. O. Q. tableteado se dividió en 6 partes : Inicio, 20%, 40%, 60%, 80% y Final. La fase de. Y. BI. acondicionado de dividió en tres fracciones. Primera fracción, segunda fracción y. AC. IA. tercera fracción. Los resultados obtenidos en la primera fase que corresponde a la. RM. verificación y calibración de equipos que son utilizados en el proceso de producción y. FA. de análisis es conforme, cumpliendo con uno de los parámetros más importantes en una. DE. validación de procesos. En la fase de Mezcla los resultados de contenido de. CA. Clorfenamina maleato 4 mg tabletas fueron para el primer lote: 100.29%, Segundo lote:. TE. 100.26% y Tercer lote: 100.82% con una Desviación Stándar Relativa (DSR) de 0.54%,. BI BL. IO. 1.02% y 0.99% respectivamente. En la fase de tableteado los resultados de contenido fueron para el primer lote: 99.31%, Segundo lote: 99.27% y Tercer lote: 99.09% con una DSR de 0.43%, 0.52% y 0.37% respectivamente. En la fase de Acondicionado los resultados fueron para el primer lote: 99.02%, Segundo lote: 98.91% y Tercer lote: 98.78% con una DSR de 0.48%, 0.61% y 0.44% respectivamente. Como podemos observar los resultados de contenido en las tres fases fueron conformes, presentando una DSR menor al 2 %, manteniendo una tendencia entre lote y lote.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los resultados en el control de los pesos promedio fueron para el lote 1: 210. 12 mg , para el lote 2: 211.68 mg y para el lote 3: 213,88 mg obteniéndose un factor de capacidad del proceso (cpk) para el lote 1: 2.79, lote2: 2.56 y para el lote 3: 3.59. Todos los valores de cpk son mayores de 1.33, según el rango de evaluación están clasificados como buena, es decir la capacidad del proceso satisface completamente las. IC A. especificaciones. Los demás análisis realizados tuvieron resultados conformes según sus. UI M. respectivas especificaciones, manteniendo una tendencia entre fases y entre lotes. Con. O. Q. lo que podemos concluir que existe reproducibilidad en el proceso de fabricación de las. Y. BI. tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg.. AC. IA. El estudió nos permitió demostrar que la validación del proceso de fabricación de las. RM. tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg tabletas cumplió con los parámetros. FA. establecidos. Demostrándose que los equipos, etapas y áreas estaban adecuadamente. DE. instaladas, documentadas y operativas, tal como se evidencio de manera consistente y. BI BL. IO. TE. CA. repetitiva durante todo el proceso de validación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT In the following study we determine the concurrent validation of manufacturing process of chlorphenamine 4. mg in. tablets in. order. to establish documented. evidence that the process is able to meet the specifications consistently and repetitively. Standards used three consecutive batches. In each of them we evaluate mixture phases,. IC A. tabletting and conditioning. Phase of mixture is divided into 6 partslower: 20%, 40%,. to. in the. Q. obtained. the verification and. calibration of equipment. first. used in the. Y. phase corresponding. third fraction. The results. O. fraction and the. BI. second. UI M. 60%, 80% and above. Tableting phase was divided into three fractions, the first fraction,. AC. IA. production process and analysis is consistent, provided one of the most important. RM. parameters in a validation process.. FA. In the mixing phase content results were for the first batch: 100.29% second batch:. DE. 100.26% and third batch; 100.82% with a relative standard deviation (DRS) of 0.54%, 0.99% respectively.. batch were:. 99.3%, second. In. phase tableting content results for. batch: 99.27% and third. batch 99.09%. the. first. with a DRS of. IO. TE. CA. 1.02% and. BI BL. 0.43%,0.52% and 0.37% respectively. In the conditioning phase the results were for the first batch: 99.02%, 98.91% for the second. batch and. the. third batch with. 98.78%,. They. all. with. a DRS. of. 0.48%, 0.44% and 0.61% respectively. As we can see the results contained in the three phases were in agreement, showing a less than 2% DRS maintaining a trend from batch to batch.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. The results in the control of the average weights were for lot 1: 210. 12 mg, for Lot 2: 211.68 mg for lot 3: 213.88 mg yield a capacity factor of the process (cpk) for Lot 1: 2.79, lote2: 2.56 and for Lot 3: 3.59. All cpk values are greater than 1.33, as the range of evaluation are classified as good, ie the ability of the process fully meets the specifications. Other analyzes had results in line according to their specifications,. IC A. maintaining a trend between phases and between batches. With this we conclude that. UI M. there reproducibility in the manufacturing process of tablets Chlorpheniramine maleate. O. Q. 4 mg. The study allowed us to demonstrate that the validation of the manufacturing. BI. process of Chlorpheniramine Maleate Tablets 4 mg tablets met the established. IA. Y. parameters. Showing that the equipment, stages and areas were properly installed,. AC. documented and operational, as evidenced consistently and repeatedly throughout the. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. validation process.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INDICE GENERAL. PAGINAS PRELIMINARES. IC A. AGRADECIMIENTO .................................................................................................i. UI M. PRESENTACIÓN ..................................................................................................... iii. O. Q. JURADO DICTAMINADOR ...................................................................................iv. Y. BI. RESUMEN .................................................................................................................. v. AC. IA. ABSTRACT .............................................................................................................. vii. FA. RM. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 1. DE. MATERIAL Y MÉTODO ......................................................................................... 9. CA. RESULTADOS ........................................................................................................ 16. IO. TE. DISCUSIÓN .............................................................................................................. 40. BI BL. CONCLUSIONES .................................................................................................... 47 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 48. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. INTRODUCCIÓN. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Debido a esto, en los últimos años ha. M IC. demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea (1) (2).. A. tomado fuerza el concepto de “Aseguramiento de la Calidad”, que no es otra cosa que. UI. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad excelente, al elaborar sus. BI. O. Q. productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida.. Y. Esto toma una relevancia aún mayor en la industria farmacéutica, donde un. AC I. A. medicamento que no cuente con los estándares de calidad adecuados podría tener. RM. consecuencias perjudiciales en el paciente (1) (2) (3) (4) (5).. FA. ISO (International Organization for Standarditazation) define la calidad como “La. DE. totalidad de rasgos y características de un producto, proceso o servicio que inciden en su. TE CA. capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implícitas” (6).. BI BL IO. La competencia que existe hoy entre las empresas hace que cada una de ellas se esfuerce más por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM); así mismo instalar procedimientos específicos y controles rigurosos para obtener medicamentos de calidad (3) (7) (8). Una de las prácticas que se menciona en las BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica es la validación, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso más eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y pérdidas (2) (3) (9) (10) (11). 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por lo tanto la validación es una evidencia real y documentada de que. un. procedimiento, sistema, equipo, proceso o una metodología analítica es reproducible y que cumple con las especificaciones de calidad preestablecidas (7) (8) (12) (13) (14).. La validación de un proceso nos permite también evaluar la productividad para poder mejorarla, conduciéndonos a una disminución del costo del producto, así mismo. Q. UI. M IC. A. teniendo presente la calidad del producto (2) (3) ( 8) (14) .. BI. O. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos en el control de la fabricación, se exige una. A. Y. mejora continua y máximas garantías de la calidad (8) (12) (14) (15).. AC I. La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos del proceso de. FA. RM. producción, desde su diseño e investigación hasta el último análisis como producto terminado. La garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una. BI BL IO. TE CA. DE. cuidadosa atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad (3) (9) (15) (16).. Las actividades de validación son un proceso que requiere de varias etapas, entre ellas, la calibración y calificación (7) (9) (12)(15)(16)(17). La calibración es el conjunto de operaciones que establece bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento de sistema de medición, registro y control, o los valores representados por una medida con valores conocidos de un patrón de referencia. Es preciso establecer los límites de aceptación de los resultados de las mediciones (7) (9) (12)(15)(16)(17)(18). 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La calificación es la evidencia documentada que proporciona un alto grado de certeza de que un equipo, área o sistema funcionara de manera consistente proporcionando resultados dentro de las especificaciones previamente establecidas (7) (9) (12)(15)(16)(17). Entre los tipos de calificación se tiene a: Calificación de Diseño: Se define las especificaciones funcionales y operativas. A. . M IC. de un equipo o área, las cuales están detalladas mediante un documento donde. UI. describe las características en la elección del proveedor mediante una evaluación. O BI. Calificación de instalación: Es donde se verifica mediante una evidencia. Y. . Q. previa de requisitos de usuario (1) (2).. AC I. A. objetiva de que todos los aspectos claves del equipo y de los sistemas de. RM. instalación auxiliares cumplen con las especificaciones requeridas previamente. Calificación operacional: Tiene por objetivo la verificación los diferentes. DE. . FA. por los usuarios y que son aprobadas por el fabricante (1) (2) (15) (16).. . TE CA. equipos y componente funcionan adecuadamente Operacional (1) (2). Calificación de desempeño: Proceso donde se demuestra que un instrumento se. BI BL IO. desempeña de acuerdo a sus especificaciones apropiadas, para su uso rutinario. (7) (9) (12) (15)(16)(17). .. Alcanzar este nivel de calidad requiere garantizar que cada etapa de la producción se realiza de forma adecuada cumpliendo con las buenas prácticas de manufactura y con aquellos parámetros de calidad previamente establecidos; guías de manufactura, registros,. procedimientos, instructivos, en los que se describan todas las tareas. efectuadas a lo largo del proceso (7) (9) (12)(15)(16)(17).. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Este máximo grado de seguridad tan sólo lo proporcionan los procesos validados sin embargo antes de diseñar el procedimiento de validación será necesario una revisión de los pasos críticos en el proceso de fabricación a fin de disminuir los riesgos, evitar confusiones y disminuir costos (7) (9) (12)(15)(16)(17)(19). No hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros, eficaces y de calidad. M IC. A. constante, sólo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican están basadas en. UI. procedimientos validados, equipos calificados permitiendo comparar resultados de lotes. BI. O. Q. de reciente fabricación con aquellos que fueron liberados (17) (19).. Y. Según una visión cronológica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4. AC I. A. tipos:. RM. • Validación Prospectiva: Este tipo de validación se efectúa en la etapa de. DE. comercialización.. FA. desarrollo del producto, es decir antes de su fabricación a gran escala y de su. TE CA. • Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de. BI BL IO. rutina. Su aplicación es útil en productos existentes y en productos nuevos en sus primeros lotes de fabricación. • Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes históricos del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y control de calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente. Este tipo de validación ha tomado gran fuerza los últimos años, ya que es de fácil realización y de gran conveniencia para los propósitos de la industria. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. • Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del producto final (14)(20). (9) (10) (13). .. Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la. M IC. A. mano del hombre siempre tiene variables que son imposibles de eliminar, sin embargo,. UI. sí es posible controlarlas (9) (16)(20).. BI. O. Q. En este contexto, la Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas. Y. variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es posible una. AC I. A. inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones. RM. que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la. FA. solidez científica a los procesos de validación (21)(22)(23).. DE. Una herramienta en la medición de la capacidad de procesos (Cp y Cpk), que desde el. TE CA. punto de vista estadístico la es un valor numérico que valora la posibilidad que tiene un sistema productivo de cumplir de manera regular con las especificaciones de operación y. BI BL IO. de producto, bajo el sistema de operación, bajo el cual se trabaja(21)(22). La trascendencia del trabajo a realizar, radica en conceptualizar la importancia de la validación, describiendo exactamente de modo analítico la medición de todos los parámetros involucrados durante la fabricación de un producto farmacéutico, el cual una vez validado, contribuirá a asegurar la calidad del producto mediante el control total del proceso de fabricación (17)(23) .. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Clorfenamina maleato 4 mg tabletas, es un antihistamínico (antialérgico) el cual es indicado para calmar procesos de alergia como: rinitis, conjuntivitis alérgica, picazón, intoxicaciones por alimentos o bebidas, procesos alérgicos, etc. Su uso tiene una gran demanda actualmente en el mercado, ya sea como génerico o con algún nombre comercial.. M IC. A. Las tabletas consisten en una mezcla de polvos que son sometidos a presión por un. UI. punzón dentro de una matriz mediante una máquina (tableteadora), tienen diferentes. O. Q. formas pueden ser cilíndricas, biconvexas, con bordes bien definidos y superficie áspera. BI. al tacto, con ranura de fragmentación en una de sus caras. Se presentan en empaques de. A. Y. PVC y aluminio recubierto con polietileno a los cuales se les llama blíster. Una tableta. AC I. debe de reunir las siguientes características, homogeneidad de sus componentes,. RM. constancia de forma y peso, tiempo de desintegración adecuado y resistencia a la. DE. FA. abrasión.. TE CA. La dosificación homogénea del principio activo disuelto en el polvo a la hora de la fabricación, depende no solo del propio proceso tecnológico, sino del empleo de. BI BL IO. componentes y excipientes que le aporten la fluidez necesaria, para que una vez administrado el medicamento se disuelva en el tracto gastrointestinal para su posterior absorción. Los componentes de la formula de fabricación como aglutinantes, diluyentes, lubricantes, adsorventes, vehículos, saborizantes y principio activo, cumplen una función específica. Los lubricantes tienen como función aportar fluidez al polvo, en este grupo puede mencionarse al talco, al estearato de magnesio, al almidón. Los adsorbentes y los disgregantes tienen en común su afinidad por el agua, los primeros tienen grab tendencia a fijar moléculas de agua que solubilizan al principio activo entre ellos podemos 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. mencionar a la lactosa. Los disgregantes por su parte pueden incorporar agua fácilmente, hinchándose y rompiendo el comprimido como es el caso de la pectina y la gelatina. La validación de un proceso de fabricación requiere, como condición imprescindible, el conocimiento de las características de la forma farmacéutica que se va a fabricar.. A. En la fase de los estudios de pre formulación es donde se establecen los criterios que. M IC. deben tenerse en cuenta en la fabricación de la forma farmacéutica, en dichos estudios se. UI. identifican los factores críticos del proceso y la forma de optimizarlos, con el objetivo de (15). O. Q. que los parámetros críticos estén controlados para cumplir con las especificaciones.. BI. (23). A. Y. .. AC I. De acuerdo a la importancia de lo mencionado, planteamos el siguiente. FA. RM. PROBLEMA:. DE. ¿Cumple el proceso de fabricación de las tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg. BI BL IO. HIPOTESIS:. TE CA. con las características necesarias para considerarlo validado?. Teniendo en cuenta que el proceso de fabricación de las tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg se desarrolla tomando en consideración las Buenas Prácticas de Manufactura, éste cumple con las características necesarias para considerarlo validado.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVOS: General:. . Validar el proceso de fabricación de las tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg, para garantizar de forma consistente que los resultados del producto se encuentran. M IC. A. dentro de las especificaciones establecidas.. Demostrar mediante parámetros estadísticos si el proceso de fabricación de las. O. . Q. UI. Específicos:. Y. Verificar que los equipos, etapas y áreas, implicados en el proceso de fabricación de. A. . BI. tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg presenta variabilidad.. AC I. las tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg estén correctamente instalados,. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. documentados y operativos.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. MATERIAL Y MÉTODO:. 1. MATERIAL:. Material de Estudio:. M IC. A.  Muestras de tres lotes comerciales consecutivos de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas de las respectivas etapas del proceso de fabricación.. UI. Material de vidrio:. BI. O. Q.  Los de uso común en el laboratorio. AC I. A. Y. Equipos de laboratorio:.  HPLC AT -1100WD Agilent. RM.  Octadecilsilano C-18 – 150 x 4.6 mm x 5 micrones Zorbax. FA.  Balanza BA -24 Mettler Toledo XS105 DU. DE.  Potenciómetro THERMO ORION 3 STAR  Sonicador SONICOR. TE CA.  Disolutor Distek 2100 C3  Disolutor Distek 2100 C1. BI BL IO.  Karl Fischer Titrator Mettler Toledo DL31  Tamizador RETSCH AS200  Juego de Tamices malla #20 y #40  Durómetro Sotax HT1  Desintegrador Sotax DT2  Friabilizador Globe Pharma-Electrolab EF-1W. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Maquinaria utilizada en el proceso de fabricación  Amasadora Gallioti  Granulador Alexander  Secadora de Lecho Fluido Glatt  Molino Fitz Mill  Mezcladora en “V” Ligold  Tableteadora Clitt. M IC. A.  Blistera Jiangnan. Q. UI.  Encartonadora Cam. BI. O. Reactivos:. Y.  Estándar Secundario de Clorfenamina Maleato. AC I. A.  Acetonitrilo grado HPLC.  Hidroxido de Sodio para análisis.. RM.  Acido Clorhidrico para análisis.. FA.  Trietilamina para análisis.. DE.  Reactivo Karl Fischer..  Acido Fosfórico para análisis.. Otros:. BI BL IO. TE CA.  Sodio Dodecilsulfato para análisis..  Útiles de Oficina  Bolsas plástica. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. MÉTODO DE ESTUDIO DISEÑO DE ESTUDIO:  En la validación del proceso de manufactura de las tabletas de Clorfenamina Maleato 4 mg, se realizó el seguimiento detallado de los tres lotes comerciales.. A.  El tamaño del lote es:. M IC. Lote 1: 1 009 303 tabletas. UI. Lote 2: 996 269 tabletas. O. Q. Lote 3: 985 398 tabletas. Y. BI.  La validación se aplicó para el mismo proceso de manufactura, fórmula y. AC I. A. equipos.. RM. DESCRIPCION DE LAS CONDICIONDES PREVIAS.. FA.  Proceso de Fabricación:. DE. Durante el desarrollo del proceso de manufactura de las tabletas de. TE CA. Clorfenamina Maleato 4 mg, se observó que el personal que está en. BI BL IO. contacto directo con el proceso cumple estrictamente con las BPM. Se cumplió con las buenas prácticas de manufactura vigente a través de todas las fases del proceso de validación: . Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.. . Se verificó si el principio y los excipientes requieren protección de la luz y/o condiciones especiales de humedad y temperatura.. . Se colocó de manera ordenada y visible las etiquetas de peso.. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Calificación de las maquinas y equipos: Se verifico que todos los equipos implicados en la fabricación estén calificados.  Calibración de la instrumentación analítica: Se verifico que los equipos e instrumentos analíticos que se utilizan en. M IC. A. los ensayos físico- químicos para el análisis, estén calibrados.. Q. UI.  Descripción del producto:. CANTIDAD / LOTE. CLORFENAMINA MALEATO USP. 4,00 Kg. Y. BI. O. DESCRIPCION. 29,00 Kg. PRINCIPIO ACTIVO AGLUTINANTE. AC I. A. ALMIDON DE MAIZ. FUNCIÓN. FA. LACTOSA MONOHIDRATADA USP. RM. GELATINA USP POLVO. 5,71 Kg. AGLUTINANTE DILUYENTE /. 156,29 Kg RELLENO 2,00 Kg. LUBRICANTE. AGUA PURIFICADA. 36,00 LT. VEHÍCULO. TE CA. DE. MAGNESIO ESTEARATO USP. DILUYENTE /. CELULOSA MICROCRISTALINA TIPO 101. 15,00 Kg. BI BL IO. RELLENO.  Especificaciones del producto: Se mencionara los ensayos que se realizan en el análisis físico químico. y. microbiológico,. especificando. cuáles. son. sus. especificaciones y rangos para cada uno de ellos.. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3. TRABAJO OPERATIVO: Toma de muestra. La muestra será tomada de acuerdo a la etapa de la fabricación, etapa de Mezcla, Tableteado y Acondicionado.. A. Etapa de Mezcla: Superior, 20%, 40%, 60%, 80% y Inferior.. M IC. Etapa de Tableteado: Inicio, 20%, 40%, 60%, 80% y Final.. O. Q. UI. Etapa de Acondicionado: 1° fracción, 2° fracción y 3° fracción.. BI. Las muestras serán tomadas deacuerdo al plan de muestreo para la validación. A. Y. del proceso de fabricación de tabletas, cada muestra será rotulada indicando el. AC I. lote, fecha del proceso, persona que recolecto la muestra y serán entregados al. FA. RM. área de Control de Calidad para su análisis respectivo. (ver Anexo N° 01, 02 y. DE. 03). TE CA. Las muestras de Clorfenamina Maleato 4 mg tabletas fueron analizadas con la. BI BL IO. técnica validada Nº: TA-000243 Análisis Realizados:  Etapa de Mezcla: . Aspecto. Identificación de Principio activo. Contenido de principio activo. Tamaño del gránulo (granulometría) Agua (Karl Fischer) Densidad aparente. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Etapa de Tableteado: Aspecto Identificación de principio activo. Peso promedio Dureza Desintegración. Contenido de principio activo.. UI. Uniformidad de Unidades de Dosificación.. M IC. A. Friabilidad. O. Q. Disolución. BI. Análisis microbiológico.. Y.  Etapa de Acondicionado:. Inspección del estuche.. AC I. A. Inspección del proceso de blisteado.. RM. Identificación de principio activo.. FA. Contenido de principio activo.. DE. Uniformidad e Unidades de Dosificación. Disolución. BI BL IO. TE CA. Análisis microbiológico.. 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO:. Los datos de los puntos críticos se evaluaran se evaluaran estadísticamente mediante la determinación de la media aritmética, desviación estándar, índice de capacidad potencial (CP) e índice de capacidad real (CPK) representados en. CpK. Evaluación. CpK > 1.33. Buena. M IC. A. graficas de control (21).. Pronóstico. BI. O. Q. UI. La capacidad del proceso. Aceptable. las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones, debe continuarse el control del proceso.. Inadecuado. La capacidad del proceso inadecuada, deben hacerse. TE CA. 1.0 > CpK. DE. FA. RM. AC I. A. Y. 1.33 > CpK > 1.0. satisface completamente. BI BL IO. mejoras.. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. RESULTADOS:. TABLA N°1: Calificación de equipos usados en el proceso de fabricación de las tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg. Reporte de Calificación Maquina/equipo. Marca Fecha. M IC. A. Código GALLIOTI. PC-C61. GRANULADOR. ALEXANDER. PC-C02. SECADORA DE LECHO FLUIDO. GLATT. MOLINO. FITZ MILL. MEZCLADORA EN “V”. LIGOLD. 2010.09.25 2010.07.15. 2010.05.01. PC-C56. 2010.11.28. PC-C102. 2010.04.18. CLITT. PC-C64. 2010.08.12. JIANGNAN. C-128. 2010.10.05. CAM. C-143. 2010.11.07. AC I. FA DE. TABLETEADORA. TE CA. BLISTERA. BI BL IO. ENCARTONADORA. A. Y. PC-C65. RM. BI. O. Q. UI. AMASADORA. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°2: Calificación de los instrumentos usados en los ensayos físicoquímicos de las tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg.. Reporte de Calibración Maquina/equipo. Marca Vigencia. HPLC 1100 (CRL-05). HPLC AT -1100WD. 2010.04.12 2011.04.12. Balanza BA -24. Mettler Toledo XS105 DU. Karl Fisher KF -02. Mettler Toledo DL31. Disolutor C-3 (EC-196). Distek Dissolution System. Disolutor C-1 (EC-111). Distek Dissolution System. 2100 – C. 2010.05.18 2011.05.18. Tamizador (EC-158). Retsch (Modelo AS200). Serie: 127101. 2010.05.31 2011.05.31. Thermo Orion 3 Star. PT-02. 2010.08.25 2011.08.25. Durómetro. Sotax DT2. DT2-03. 2010.07.12 2011.07-12. Sotax DT2. DT2-11. 2011.01.15 2012.01.15. M IC. A. CRL 05. Fecha. BI BL IO. Código. Q. UI. XS105DU 2011.02.09 2011.06.09 2011.01.28 2011.07.28. 2100 – C-3 2010.11.29 2011.11.29. RM. FA. DE. TE CA. Potenciometro. AC I. A. Y. BI. O. KF – 02. Desintegrador. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANÁLISIS FÍSICO – QUÍMICOS PARA LA FASE DE MEZCLA TABLA N°3: Aspecto de las muestras de mezcla final en el proceso de fabricación de tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg. Aspecto (mezcla final). Puntos de muestreo. Especificación. Lote 2. Lote 3. SUPERIOR. Conforme. Conforme. Conforme. 20%. Conforme. Conforme. Conforme. 40%. Conforme. Conforme. Conforme. 60%. Conforme. Conforme. Conforme. 80%. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. M IC UI Q. O. BI Y. AC I. A. POLVO GRANULOSO COLOR BLANCO. A. Lote 1. Conforme. FA. RM. INFERIOR. TABLA N°4: Identificación de Clorfenamina maleato en las muestras de la mezcla. TE CA. DE. final del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. BI BL IO. Especificación. Identificación por HPLC: Los tiempos de retención tanto del Estándar como de la muestra son similares.. Identificación (mezcla final). Puntos de muestreo. Lote 1. Lote 2. Lote 3. SUPERIOR. Cumple. Cumple. Cumple. 20%. Cumple. Cumple. Cumple. 40%. Cumple. Cumple. Cumple. 60%. Cumple. Cumple. Cumple. 80%. Cumple. Cumple. Cumple. INFERIOR. Cumple. Cumple. Cumple. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 5: Contenido de Clorfenamina Maleato en las muestras de la mezcla final en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. (Promedios finales) Ver anexo N° 04. Contenido (Mezcla final) Especificación. Toma de muestra Lote 1 (%). Lote 2 (%). 99.92. 20%. 100.03. 40%. 100.33. 60%. 100.26. 99.20. 100.07. UI Q. O. 101.32. AC I. A. 80%. 100.92. 101.46. 100.69. 101.53. 101.49. 100.12. 100.59. 100. 101.17. 100.29 %. 100.26%. 100.82%. 0.54%. 1.02%. 0.49%. TE CA. DE. FA. PROMEDIO. 99.87. RM. INFERIOR. DSR. 99.27. BI. Y. 90%-110%. M IC. A. SUPERIOR. Lote 3 (%). Promedio DSR. BI BL IO. Variabilidad entre lotes (fase de mezcla) LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 100.29 100.26 100.82 100.46 0.31501323. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 06: Tamaño de gránulo en las muestras de la mezcla final en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. (Referencial) FASE DE MUESTRA. LOTE1 # 20 (850 um). # 40 (425 um). BASE. SUPERIOR. 1.961g. 20.588g. 77.451g. 20%. 1.980g. 20.792g. 76.238g. 40%. 2.941g. 24.510g. 60%. 2.941g. 23.529g. 80%. 2.913g. 23.301g. INFERIOR. 2.885g. 23.077g. 73.077g. PROMEDIO. 2.60 g. 22.63 g. 74.11 g. DSR (%). 18.85. 6.99. 2.91. M IC. UI. Q. O. BI Y A AC I. FASE DE MUESTRA. A. MALLA. 72.549g 72.549g 72.816g. LOTE2. # 20 (850 um). # 40 (425 um). BASE. SUPERIOR. 2.913g. 23.301g. 72.816g. 2.970g. 26.733g. 69.307g. 3.846g. 25.962g. 69.231g. 2.857g. 22.857g. 73.333g. 2.857g. 24.762g. 71.429g. 3.000g. 26.000g. 70.000g. PROMEDIO. 3.07 g. 24.94 g. 71.02 g. DSR(%). 12.45. 6.33. 2.51. FA. RM. MALLA. DE. 20% 60% 80%. BI BL IO. INFERIOR. TE CA. 40%. FASE DE MUESTRA. LOTE3. MALLA. # 20 (850 um). # 40 (425 um). BASE. SUPERIOR. 3.000g. 25.000g. 71.000g. 20%. 1.980g. 23.762g. 73.267g. 40%. 2.913g. 24.272g. 71.845g. 60%. 1.961g. 22.549g. 74.510g. 80%. 2.857g. 23.810g. 72.381g. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFERIOR. 1.923g. 23.077g. 74.038g. PROMEDIO. 2.44 g. 23.75 g. 72.84 g. DSR (%). 21.85. 3.64. 1.84. TABLA N° 07: Densidad aparente en las muestras de la mezcla final en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. (Referencial) LOTE1. LOTE2. LOTE3. A. FASE DE ESPECIFICACION MUESTRA. 0.858. 0.847. 20%. 0.841. 0.855. 0.84. 40%. 0.847. 0.864. 0.841. 60%. 0.856. 0.835. 0.844. 80%. 0.84. INFERIOR. 0.846. PROMEDIO. 0.848. O. Q. UI. M IC. SUPERIOR. 0.846. 0.862. 0.848. 0.844. 0.851. 0.846. 1.15. 0.95. Y. BI. 0.855. AC I RM. 0.89. FA. DSR (%). A. REFERENCIAL. TE CA. DE. TABLA N° 08: Porcentaje de agua en las muestras de la mezcla final en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. Karl Fischer (Referencial) FASE DE ESPECIFICACION MUESTRA. LOTE2 (%). LOTE3 (%). 5.66. 5.36. 6.10. 20%. 5.91. 5.13. 5.26. 40%. 5.75. 5.23. 4.87. 60%. 5.54. 5.20. 5.67. 80%. 5.63. 5.49. 5.90. INFERIOR%. 5.96. 5.50. 6.02. Promedio. 5.74. 5.32. 5.64. DSR (%). 2.87. 2.93. 8.55. BI BL IO REFERENCIAL. LOTE1 (%). SUPERIOR. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANÁLISIS FÍSICO – QUÍMICOS PARA LA FASE DE TABLETEADO TABLA N° 09: Aspecto en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. Aspecto (Tableteado). Puntos de muestreo. Lote 3. INICIO. Conforme. Conforme. Conforme. 20%. Conforme. Conforme. Conforme. 40%. Conforme. Conforme. Conforme. 60%. Conforme. Conforme. Conforme. 80%. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. BI. O. Q. UI. M IC. A. Lote 2. AC I. A. Tabletas circulares de color blanco, con ranura de fragmentación en una de sus caras.. Lote 1. Y. Especificación. Conforme. FA. RM. FINAL. TABLA N° 10: Identificación de Clorfenamina maleato en las muestras de la fase de. TE CA. DE. tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. BI BL IO. Especificación. Identificación por HPLC: Los tiempos de retención tanto del Estándar como de la muestra son similares.. Identificación (Tableteado). Puntos de muestreo. Lote 1. Lote 2. Lote 3. SUPERIOR. Cumple. Cumple. Cumple. 20%. Cumple. Cumple. Cumple. 40%. Cumple. Cumple. Cumple. 60%. Cumple. Cumple. Cumple. 80%. Cumple. Cumple. Cumple. INFERIOR. Cumple. Cumple. Cumple. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 11: Determinación del peso promedio en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. Lote X. Lote II 211.68. Lote III 213.88. s. 1.65. 2.001. 1.291. LSE. 227.9. 227.9. 227.9. LIE. 196.1. 196.1. 196.1. s. 1.675. 2.027. Cp. 3.16. 2.61. Cpk. 2.79. 2.56. A. Lote I 210.12. M IC. 1.308 3.59. O. Q. UI. 4.05. BI. TABLA N° 12: Prueba de dureza en las muestras de la fase de tableteado en el. Lote. Lote I. X R LSE. Lote III. 7. 054. 7.282. 6.186. 1.687. 1.187. 0.38. 8. 8. 8. 3. 3. 3. 0.548. 0.386. 0.124. 1.52. 2.16. 6.75. DE. FA. RM. Lote II. BI BL IO. Cp. TE CA. LIE s. AC I. A. Y. proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 13: Desintegración en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. LOTE1. LOTE2. LOTE3. INICIO. 1min. 29 s. 2min. 16 s. 4min. 06 s. MITAD. 1min. 40 s. 1min. 55 s. FINAL. 1min. 13 s. 2min. 31 s. M IC. A. ESPECIFICACIÓN. FASE DE MUESTRA. 3min. 41 s 3min. 57 s. AC I. A. Y. BI. O. Q. UI. Máximo 15 minutos. RM. TABLA N° 14: Prueba de friabilidad en las muestras de la fase de tableteado en el. DE. FA. proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. FASE DE MUESTRA. LOTE1. LOTE2. LOTE3. INICIO. 0.06%. 0.05%. 0.04%. MEDIO. 0.00%. 0.05%. 0.02%. FINAL. 0.06%. 0.03%. 0.04%. TE CA. BI BL IO. ESPECIFICACION. Máximo 1%. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 15: Contenido de Clorfenamina maleato en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. Ver Anexo N° 05. CONTENIDO. SUPERIOR. 99.69. 99.53. 98.83. 20%. 99.89. 99.29. 98.68. 40%. 99.16. 98.47. 98.78. 60%. 99.25. 99.38. 99.54. 98.67. 98.96. 99.32. 99.19. 100.01. 99.39. PROMEDIO. 99.31%. 99.27%. 99.09%. 0.43%. 0.52%. 0.37%. Q. UI. M IC. A. LOTE 2 (%). LOTE 3 (%). AC I. A. Y. BI. 90%-110%. LOTE 1 (%). O. ESPECIFICACIÓN. DE. TOMA DE MUESTRA. RM. 80%. FA. INFERIOR. BI BL IO. TE CA. DSR. 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 16: Uniformidad de unidades de dosificación en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. INICIO. A. M IC. UI. Q. O. BI. Y. A. AC I. 40%. DE. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 102.1 98.3 98.4 102.1 100.2 98.5 97 99.2 99.1 96.6 98.8 96.74 98.1 100.4 97.4 98.45 102.3 99.2 96.7 97.4 96.8 99.65 98.5 97.6 98.8 99.4 98.3 97 100.2 98.3 99.7 97.8 99.6 98.4 97 99.2 98.9 99.2 97.2 100.6 96.1 96.7 99.2 99.9 97.7 99.2 102.2 99.7 98.1 96.5 99.7 98.3 99.3 99.2 96.8 103.9 98.5 97.5 98 99.6 98.54% 99.20% 98.27% 98.78% 99.26% 98.47% 1.63% 2.04% 1.00% 1.68% 2.03% 1.12%. TE CA. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. 60%. BI BL IO. N° Muestra. RM. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 97.3 98.7 99 97.2 101.3 98.7 96.7 99.8 98.2 100.1 102.5 99.76 102.4 98.3 96 103.2 97.8 96.1 97.6 99.4 96.6 97.8 101.7 97.6 99 98.8 97.3 97.6 99.5 98.1 96 103.9 98.3 99.6 102.1 97.5 97.9 102.5 97.8 101.9 100.76 98.2 101.9 101 99.8 98.8 97.9 99.7 98.5 97.3 101.2 98.1 101.1 96.9 97.6 97.8 99.4 99.5 99.46 98.4 98.49 % 99.75% 98.36% 99.38% 100.41% 98.10% 2.11% 2.12% 1.56% 1.94% 1.67% 1.15%. FA. N° Muestra. 20%. 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 80%. N° Muestra. FINAL. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 97.7 99.7 98.7 97.7 99.1 97.8 100.4 98.8 96.8 98.3 96.6 98.6 99 102.2 102.2 99.5 101.9 97 101.4 99.3 99.4 97.3 99.4 99.3 99.3 96.73 96.8 99.2 100 99.1 101.8 96.5 99.6 97 99.7 100.2 100.7 98.1 99.2 99.3 98.6 98.4 99.3 99.8 103.2 98.6 100.3 99.6 96 103.1 100.5 96.3 101.4 99.6 100.8 101.7 100.5 99.8 99.1 97.6 99.73% 99.47% 99.62% 98.23% 99.78% 98.72% 1.86% 2.12% 2.03% 1.10% 1.51% 1.02%. A. Y. BI. O. Q. UI. M IC. A. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. AC I. Promedio Final:. RM. Lote 1: 98.86% DSR: 0.58%. FA. Lote 2: 99.65% DSR: 0.45%. DE. Lote 3: 98.59% DSR: 0.55%. TE CA. TABLA N° 17: Disolución en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de. BI BL IO. fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. INICIO. 20%. N° Muestra. M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 93.662 97.817 102.71 95.985 97.446 102.12 91.506 100.06 95.766 98.654 99.398 99.439 91.053 105.02 98.878 102.43 99.339 100.45 96.913 102.64 97.67 102.18 100.83 97.999 95.573 99.145 93.837 100.75 102.58 100.71 95.053 100.4 102.77 99.088 100.02 99.564 93.96% 100.85% 98.61% 99.85% 99.94% 100.05% 2.33% 2.59% 3.63% 2.44% 1.71% 1.39% 27. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 40%. 98.46% 2.93%. 101.06% 1.12%. 99.09% 2.40%. UI. 99.37% 2.76%. M IC. A. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 96.33 93.571 100.69 95.607 101.5 98.72 102.54 98.466 100.89 102.64 93.572 93.001 97.541 100.72 100.87 98.884 93.558 100.76 102.84 96.783 100.198 97.578 101.02 100.02 97.56 99.684 103.28 100.34 97.943 98.869 99.397 101.54 100.45 99.461 100.29 103.34. Q. M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. 60%. 99.12% 3.43%. FINAL. BI. O. 80%. 97.98% 3.63%. AC I. RM. FA. DE. TE CA. BI BL IO. M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. A. Y. LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 99.66 94.075 100.89 99.47 102.99 100.38 95.236 97.232 100.55 102.8 103.54 92.82 98.81 103.4 100.19 101.67 99.51 97.2 102.46 100.98 102.81 102.86 97.36 102.83 101.79 95.496 99.12 96.66 98.63 98.21 102.31 100.41 101.98 100.78 96.36 97.1 100.04% 98.60% 100.92% 100.71% 99.73% 98.09% 2.79% 3.58% 1.31% 2.36% 2.95% 3.38%. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 18: Análisis microbiológico en las muestras de la fase de tableteado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. LOTE 2. LOTE 3. INICIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. MEDIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. FINAL. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. LOTE 2. LOTE 3. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. MEDIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. FINAL. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. RM. FA. DE BI BL IO Ausente en 1g. UI Q. O. BI. LOTE 1. TABLETEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. TE CA. MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS: Escherichia Coli. TABLETEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. TOMA DE MUESTRA. INICIO No mayor de 100 UFC/g. M IC. A. LOTE 1. Y. RECUENTO TOTAL COMBINADO DE HONGOS FILAMENTOSOS Y LEVADURAS. TOMA DE MUESTRA. A. No mayor de 1 000 UFC/g. TABLETEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. AC I. RECUENTO TOTAL DE MICROORGANISMOS AEROBIOS. TOMA DE MUESTRA. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. INICIO. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. MEDIO. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. FINAL. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANÁLISIS FÍSICO – QUÍMICOS PARA LA FASE DE ACONDICIONADO. TABLA N° 19: Inspección del proceso de blisteado en la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. ENSAYO Correcta formación de alveolos. ESPECIFICACION. LOTE1. 100%correcto. Conforme Conforme Conforme. LOTE3. Conforme Conforme Conforme. M IC. A. Llenado correcto del Blister Ningún alvéolo vacío. LOTE2. Clara y Legible. Conforme Conforme Conforme. Hermeticidad. 100% hermético. Conforme Conforme Conforme. Troquelado. 100% correcto. Conforme Conforme Conforme. BI. O. Q. UI. Impresión de los Datos. Y. TABLA N° 20: Inspección del proceso del estuche en la fase de Acondicionado en el. AC I. A. proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. Impresión de los Datos Unidades de cajas de Embalaje. LOTE2. LOTE3. Conforme Conforme Conforme. Clara y Legible. Conforme Conforme Conforme. DE. 100%correcto. 29 cajas dispenser. TE CA. Identificación. LOTE1. RM. ESPECIFICACION. FA. ENSAYO Contenido Completo (envase primario, inserto). Etiquetado. Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme. BI BL IO. TABLA N°21: Identificación de Clorfenamina maleato en las muestras de la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. ESPECIFICACION Identificación por HPLC: Los tiempos de retención tanto del Estándar como de la muestra son similares.. FASE DE MUESTRA. LOTE1. LOTE2. LOTE3. 1° FRACCIÓN. Cumple. Cumple. Cumple. 2° FRACCIÓN. Cumple. Cumple. Cumple. 3° FRACCIÓN. Cumple. Cumple. Cumple. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1° FRACCIÓN. 98.90. 99.33. 99.10. 2° FRACCIÓN. 98.62. 99.19. 98.28. 3°FRACCIÓN. 99.55. 98.96. M IC. A. Lote 3 (%). 98.21. Q. 90%-110%. Lote 1 (%). Contenido Lote 2 (%). Toma de muestra. O. Especificación. UI. TABLA N° 22: Prueba de contenido en las muestras de la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. Ver anexo N° 06. 99.02% 0.48%. 98.91% 0.61%. 98.78% 0.44%. A. Y. BI. PROMEDIO DSR. FA. RM. AC I. TABLA N° 23: Prueba de Uniformidad de unidades de dosificación en las muestras de la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. DE. LOTE 1 (%) 98.5 98 99.8 99.7 98.3 99.5 97.5 98.1 99.9 100.08 98.94% 0.95%. TE CA. BI BL IO. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. 1° FRACCIÓN LOTE 2 (%) LOTE 3 (%) 99.5 100.02 99.1 98.2 98.6 99.2 97.5 97.7 99.1 99.4 98.7 98.2 99.2 99.9 101.2 98.5 101.06 99.12 98.7 100.35 99.27% 99.06% 1.12% 0.89%. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A. M IC. UI. Q. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. LOTE 1(%) 99.7 98.05 99.2 97.89 98.13 99.1 97.8 99.5 99.89 97.31 98.66% 0.92%. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. O. M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 Promedio DSR. LOTE 1(%) 98.65 100.07 97 100.06 99 98.2 99.6 99.32 97.7 99.75 98.94% 1.04%. 2° FRACCIÓN LOTE 2(%) LOTE 3(%) 98.4 99.23 98.02 98.1 98.7 99.82 99.7 97.4 98.25 98.6 99.02 98.56 99.62 99.1 99.79 98.15 100.01 99.11 97.99 98.25 98.95% 98.63% 0.78% 0.70% 3°FRACCIÓN LOTE 2(%) LOTE 3(%) 97.57 99.25 99.21 100.04 98.37 98.25 98.98 99.91 100.06 100.45 101.24 98.17 99.12 99.65 98.46 100.02 99.65 99.28 99.15 97.21 99.18% 99.22% 1.00% 1.03%. Promedios finales:. Lote 1: 98.85% DSR: 0.16% Lote 2: 99.13% DSR: 0.17% Lote 3: 98.97% DSR:0.31%. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 24: Prueba de disolución en las muestras de la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. 1° FRACCIÓN LOTE 2(%). A. 100.03 101.11 99.45 100.77 99.54 98.14 99.84% 1.06%. M IC. 96.629 97.074 101.11 98.228 98.186 99.982 98.53% 1.72% 2° FRACCIÓN LOTE 2(%). Y. BI. O. Q. 95.368 96.037 103.51 93.051 96.934 95.978 96.81% 3.53%. M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. LOTE 3(%). UI. LOTE 1(%). M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. DE. LOTE 1(%). AC I. 100.75 100.86 100.4 100.87 98.02 99.72 100.10% 1.11% 3°FRACCIÓN LOTE 2(%). RM. FA. 100.87 98.763 100.13 96.951 100.25 98.513 99.25% 1.45%. TE CA. BI BL IO. M1 M2 M3 M4 M5 M6 Promedio DSR. A. LOTE 1(%). 99.934 99.65 99.405 97.47 99.883 99.375 99.29% 0.92%. 98.16 100.71 100.43 100.62 99.97 99.35 99.87% 0.98%. LOTE 3(%) 100.53 100.97 98.4 99.47 98.55 100.36 99.71% 1.08% LOTE 3(%) 98.265 99.672 100.18 99.602 98.534 99.128 99.23% 0.73%. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N° 25: Análisis microbiológico en las muestras de la fase de acondicionado en el proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. LOTE 2. LOTE 3. INICIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. MEDIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. FINAL. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. LOTE 2. LOTE 3. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. MEDIO. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. FINAL. < 10UFC/g. < 10UFC/g. < 10UFC/g. RM. FA. DE BI BL IO Ausente en 1g. UI Q. O. BI. LOTE 1. BLISTEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. TE CA. MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS: Escherichia Coli. BLISTEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. TOMA DE MUESTRA. INICIO No mayor de 100 UFC/g. M IC. A. LOTE 1. Y. RECUENTO TOTAL COMBINADO DE HONGOS FILAMENTOSOS Y LEVADURAS. TOMA DE MUESTRA. A. No mayor de 1 000 UFC/g. BLISTEADO de Clorfenamina 4 mg tabletas. AC I. RECUENTO TOTAL DE MICROORGANISMOS AEROBIOS. TOMA DE MUESTRA. LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. INICIO. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. MEDIO. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. FINAL. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. Ausente en 1 g. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRAFICO N° 01: Perfiles comparativos de la prueba de contenido entre los tres lotes en la fase de mezcla del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 102.00 101.00 LOTE 1 100.00. LOTE 2. 99.00. LOTE 3. 98.00 20%. 40%. 60%. 80%. 100%. M IC. A. INICIO. O. Q. UI. GRAFICO N° 02: Perfiles comparativos de la prueba de contenido entre los tres lotes en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. BI. 100.5. A. Y. 100. AC I. 99.5. LOTE1 LOTE2. RM. 99. LOTE 3. FA. 98.5. 97.5 20%. 40%. 60%. 80%. 100%. TE CA. INICIO. DE. 98. 100 99.5 99. BI BL IO. GRAFICO N° 03: Perfiles comparativos de la prueba de contenido entre los tres lotes en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. LOTE 1 LOTE 2. 98.5. LOTE3. 98 97.5 1 FRACCIÓN. 2 FRACCIÓN. 3 FRACCIÓN. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRAFICO N° 04: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 1 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 104 102. INICIO. 100. 20%. 98. 40%. 96. 60% 80%. 92 M2. M3. M4. M5. M6. M7. M8. M9. 100%. M10. UI. M1. M IC. A. 94. BI. O. Q. GRAFICO N° 05: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 2 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. Y. 106. A. 104. INICIO. AC I. 102. 20%. RM. 100. 40% 60%. FA. 98 96. 80%. DE. 94 M1. M2. TE CA. 92 M3. M4. M5. 100% M6. M7. M8. M9. M10. BI BL IO. GRAFICO N° 06: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 3 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 104 102. INICIO. 100. 20%. 98. 40%. 96. 60% 80%. 94. 100%. 92 M1. M2. M3. M4. M5. M6. M7. M8. M9. M10. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRAFICO N° 07: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 1 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 101 100 99. 1° FRACCIÓN. 98. 2° FRACCIÓN. 97. 3°FRACCIÓN. 96 M2. M3. M4. M5. M6. M7. M8. M9. M10. UI. M1. M IC. A. 95. BI. O. Q. GRAFICO N° 08: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 2 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 102. Y. 101. A. 100. 1° FRACCIÓN. AC I. 99 98. RM. 97. 2° FRACCIÓN. 95 M2. M3. M4. M5. M6. M7. 3°FRACCIÓN. M8. M9. M10. DE. M1. FA. 96. TE CA. GRAFICO N° 09: Perfiles de la prueba de unidades de dosificación del lote N° 3 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. BI BL IO. 101 100 99. 1° FRACCIÓN. 98. 2° FRACCIÓN. 97. 3°FRACCIÓN. 96 95 M1. M2. M3. M4. M5. M6. M7. M8. M9. M10. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRAFICO N° 10: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 1 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 105 INICIO 100. 20% 40%. 95. 60% 90. A. 80%. M2. M3. M4. M5. M6. UI. M1. 100%. M IC. 85. Y. BI. O. Q. GRAFICO N° 11: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 2 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. AC I. A. 110 105. 20%. RM. 100. INICIO. 60%. FA. 95. 40%. 80%. DE. 90. M1. TE CA. 85 M2. M3. 100% M4. M5. M6. 106 104 102 100 98 96 94 92 90 88 86. BI BL IO. GRAFICO N° 12: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 3 en la fase de tableteado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. INICIO 20% 40% 60% 80%. 100% M1. M2. M3. M4. M5. M6. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. GRAFICO N° 13: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 1 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 105 100 1° FRACCIÓN 95. 2° FRACCIÓN 3°FRACCIÓN. 90. M2. M3. M4. M5. M6. UI. M1. M IC. A. 85. BI. O. Q. GRAFICO N° 14: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 2 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas. 102. Y. 101. AC I. A. 100 99. 1° FRACCIÓN 2° FRACCIÓN. RM. 98 97. 3°FRACCIÓN. FA. 96 94 M2. M3. M4. M5. M6. TE CA. M1. DE. 95. 102 101. BI BL IO. GRAFICO N° 15: Perfiles de la prueba de disolución del lote N° 3 en la fase de acondicionado del proceso de fabricación de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas.. 100. 1° FRACCIÓN. 99. 2° FRACCIÓN. 98. 3°FRACCIÓN. 97 96 M1. M2. M3. M4. M5. M6. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. DISCUSIÓN. Siendo la validación de procesos una herramienta indispensable en la industria farmacéutica, es necesario saber que la producción de formas farmacéuticas estériles utiliza equipos y áreas con características estandarizadas, pero la producción de formas no estériles utiliza varias instalaciones cuyo funcionamiento resulta, en algunos casos difícil de. A. estandarizar, lo que representa un problema para la obtención de productos de calidad. Por. M IC. esta razón el presente trabajo se realizo en un laboratorio farmacéutico que cuenta con la. Q. UI. acreditación de Buenas Prácticas de Manufactura, dando como resultado productos que. BI. O. cumplan con las exigencias gubernamentales, y que satisfagan las necesidades de los. Y. clientes.. AC I. A. Las pruebas estadísticas son una herramienta indispensable en este tipo de trabajos, donde. RM. el objetivo principal es la de demostrar que el proceso de fabricación de las tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg, es totalmente reproducible y obtener así un medicamento que. FA. cumpla con las especificaciones establecidas. Cabe resaltar que la validación de. DE. Clorfenamina maleato 4 mg tabletas es aplicada para los mismos equipos e instrumentos. TE CA. utilizados en el proceso. En el proceso de validación como primer requisito indispensable para comenzar a validar un proceso es contar con equipos calificados y calibrados, también se debe contar con la técnica analítica de Clorfenamina Maleato 4 mg validada. En la Tabla. BI BL IO. Nº 01 y N° 02 donde observamos la calificación de equipos usados en el proceso de fabricación y en los análisis fisicoquímicos de las tabletas de Clorfenamina maleato 4 mg. respectivamente, podemos apreciar que se verificaron que los equipos cuenten con la fecha de calificación vigente y fueron calibrados antes de su uso para un correcto funcionamiento. La calificación de los equipos e instrumentos busca garantizar el cumplimiento de los requerimientos técnicos y de funcionabilidad de los equipos, áreas o sistemas de apoyo crítico para de esta forma asegurar el buen desempeño de los mismos durante el proceso productivo. (2)(7)(8). En la tabla Nº 03: se evidencian los resultados obtenidos en la fase de mezcla correspondiente al Aspecto, la cual fue conforme para los tres lotes. El aspecto de la mezcla 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(51) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de Clorfenamina maleato 4 mg tabletas fue evidenciado al término del mezclado y reportado por el asistente encargado de la validación, siendo la especificación polvo granuloso color blanco. En la Tabla Nº 04 se observan los resultados de la identificación de Clorfenamina Maleato la cual se realizó mediante HPLC, siendo los tiempos de retención similares tanto para la. A. muestra como para el estándar.. M IC. En la Tabla Nº 05 se observan los resultados de contenido de Clorfenamina maleato 4 mg. Q. UI. tabletas para la fase de mezcla los cuales fueron para el lote 1: 100.29% DSR: 0.54%, lote. BI. O. 2: 100.26% DSR: 1.02%, lote 3: 100.82% DSR: 0.49%. Observando los resultados. Y. podemos concluir que en la fase de mezcla los resultados del contenido de clorfenamina. AC I. A. maleato se encuentra dentro de especificación, presentando una Desviación Estándar. RM. Relativa (DSR) de 0.32% entre lote y lote. Los resultados demuestran que existe una. FA. reproducibilidad del contenido de principio activo en cada una de las fases de la etapa de. DE. mezcla obteniéndose resultados dentro de la especificación dada (95% - 105%) y con una. TE CA. desviación estándar menor al 2%. En esta etapa se verificó que el tiempo de mezcla es el adecuado para un correcto homogenizado el cual es uno de los puntos críticos a controlar. BI BL IO. en esta etapa del proceso debido a la forma farmacéutica del producto en mención, otro de los parámetros a controlar es la temperatura y la intensidad de agitación los cuales fueron controlados estrictamente durante el proceso. Los efectos que producen las variables no controlables son aleatorios, causando defectos menores debido a que existen variables difíciles de controlar, como por ejemplo pequeños cambios en la velocidad del mezclador, cambios ambientales, entre otros, estas son inherentes al proceso mismo y no pueden ser reducidas o eliminadas a menos que se modifique el proceso con equipos automatizados. La. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.