Validación concurrente del proceso de fabricación de risperidona 2mg tabletas recubiertas

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. IA. Y. TESIS II. BI O. Q. U. IM IC. A. ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. R. M AC. Validación concurrente del proceso de fabricación de risperidona 2mg tabletas recubiertas. E. FA. PARA OPTAR EL GRADO ACADEMICO DE:. BI. BL. IO. TE. C. A. D. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA. AUTORA:. MUÑOZ BRICEÑO, Brenda Stefani. ASESOR Mg. ARO DIAZ, Rubén Jesús. TRUJILLO – PERU 2019. I Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A DIOS. Por darme la sabiduría, capacidad y fortaleza para superar los impedimentos que se presentaron para poder realizar este trabajo de investigación. Por la. A. buena salud que he recibido y seguiré. A MIS PADRES. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. IC. recibiendo.. ROGER y MARLENI, por todo el amor que han me demuestran día a día, por su. C. A. confianza, apoyo emocional e impulso de. IO. TE. seguir siempre adelante sin importar que. BI. BL. tan grande sean los obstáculos.. MI ANGEL DANILO por ser mi mayor motivo para poder culminar mi carrera profesional y lograr. mis. metas. trazadas. y. acompañarme espiritualmente en este proceso.. II Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Con eterna gratitud y reconocimiento a mi asesor Mg. Aro Diaz, Rubén Jesús, por su paciencia, apoyo y valiosa orientación en el desarrollo del presente trabajo de. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. IC. A. investigación. III Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA. R. M. AC. IA. Y. BI O. Q. U. IM. IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) BI. BL. IO. TE C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM IC. A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. En el presente trabajo se realizó la validación concurrente de Risperidona 2 mg Tabletas Recubiertas de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y reproducible las especificaciones establecidas. Se trabajaron tres lotes estándares consecutivos, en cada uno de ellos se evaluó la etapa de mezcla, compresión y recubrimiento. La etapa de mezcla consistió en una mezcla directa. IM. IC. A. entre el principio activo y los excipientes, donde se realizaron ensayos de aspecto, densidad. Q. U. aparente, densidad por asentamiento, granulometría y humedad. En la fase de compresión se. Y. BI. O. realizaron los ensayos de aspecto, friabilidad, espesor, dureza, peso, peso promedio, y. AC. IA. desintegración. En la fase de recubrimiento se realizaron ensayos de aspecto, peso, peso. FA R. M. promedio. Para la evaluación de estadística de peso y dureza, se calculó la índice capacidad. E. de proceso (Cp) y el índice de habilidad de proceso (Cpk) utilizando el programa de. A. D. Microsoft Excel. Se concluye que la validación concurrente de Risperidona 2 mg tabletas. IO. TE. C. recubiertas cumple con las especificaciones del protocolo de validación, lo cual nos permite. establecidos.. BI. BL. asegurar un proceso reproducible y consistente, cumpliendo los criterios de validación. Palabras Claves: Validación concurrente, Risperidona, Tabletas. I Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRAC. In the present work, the concurrent validation of Risperidone 2 mg Coated Tablets was carried out in such a way as to establish documented evidence that the process is able to consistently and reproducibly meet the established specifications. Three consecutive standard batches were worked, in each of them the mixing, compression and coating stage was evaluated. The mixing stage consisted of a direct mixture between the active substance. A. and the excipients, where tests of appearance, bulk density, density by settlement, grain size. IM. IC. and humidity were performed. In the compression phase, the appearance, friability,. O. Q. U. thickness, hardness, weight, average weight, and disintegration tests were performed.. Y. BI. Appearance, weight, average weight tests were performed in the coating phase. For the. AC. IA. evaluation of weight and hardness statistics, the process capacity index (Cp) and the process. FA R. M. skill index (Cpk) were calculated using the Microsoft Excel program. It is concluded that the. D. E. concurrent validation of Risperidone 2 mg coated tablets complies with the specifications of. C. A. the validation protocol, which allows us to ensure a reproducible and consistent process,. BI. BL. IO. TE. meeting the established validation criteria.. Keywords: Concurrent Validation, Risperidone, Table. II Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE. Pág. RESUMEN. i. ABSTRAC. ii. A. INTRODUCCION. 01. IC. I.. Q. U. IM. PROBLEMA. IA. MATERIAL Y METODO. 06. AC. II.. Y. BI. O. OBJETIVOS. FA R. M. MATERIAL. D. E. METODO. RESULTADOS. IV.. DISCUSION. 28. V.. CONCLUSIONES. 32. VI.. RECOMENDACIONES. 33. VII.. RFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. 34. VIII.. ANEXOS. BI. IO. III.. BL. TE. C. A. ANALISIS ESTADISTICO 22. III Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. Desde tiempos remotos el hombre ha necesitado los medicamentos para aliviar y curar sus dolencias. Al principio, lo que hoy se llaman medicamentos, eran formulaciones empíricas que a través de los siglos XVIII, XIX y sobre todo los siglos XX Y XXI fueron adquiriendo un rango científico de muy alto nivel, pasando a. A. manos de la potente e innovadora Industria Farmacéutica1. IM. IC. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia. O. Q. U. sanitaria de todo el mundo; esta constituida por numerosas organizaciones públicas. Y. BI. y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización. AC. IA. de medicamentos para la salud humana y animal.2. FA R. M. La garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa. D. E. (y sistemática) atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad,. C. A. sus componentes y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control. IO. TE. (estadístico) del proceso. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos. BI. BL. requiere garantizar que cada una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente. Y este máximo grado de seguridad tan sólo lo proporcionan los procesos de validación3 En el Perú el principal ente regulatorio es la DIGEMID, en su capítulo V, artículo 11, 12,13 y 14 del MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS; hace referencia a las validaciones de procesos donde señala que la Validación de procesos constituye una parte esencial de las BPM y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe 1 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de validación, los cuales se sometan periódicamente a una verificación continua del proceso para asegurar que se puedan seguir obteniendo los resultados deseados, también indica que los procesos críticos o medicamentos controlados deben validarse.4, Actualmente la industria farmacéutica desarrolla la calidad de los productos de tal manera que cumplan con las características esperadas para satisfacer las necesidades. U. IM. IC. A. del consumidor: identidad, pureza, potencia, seguridad y eficacia.5. O. Q. La calidad del medicamento deriva de una cuidadosa y sistemática atención de todos. Y. BI. y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el. AC. IA. último análisis sobre el producto final. Para alcanzar este nivel de garantía los. FA R. M. medicamentos requieren cumplir parámetros de calidad que se han establecido. D. E. previamente en una serie de guías como son Conferencia Internacional sobre. C. A. Armonización (ICH), Food and Drugs Administration (FDA), Buenas prácticas de. IO. TE. Manufactura (BPM). De acuerdo con el axioma “La calidad no se controla en un. BI. BL. producto, la calidad se construye durante su fabricación”, y el avance para conseguir un total dominio de la calidad, es cuando surge el concepto de validación.5 El concepto de validación se remota a la década del setenta, en donde las practicas de calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplían con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación cruzada y otros aspectos de interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.6. 2 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La validación es el establecimiento de una evidencia documentada que suministra un alto grado de seguridad, de que un proceso especifico producirá en forma permanente un producto que cumple características y especificaciones de calidad determinadas.7 Una Validación de Procesos se lleva a cabo en base a protocolos de validación, la información debe ser recolectada, analizada y revisada frente a criterios de aceptación definidos previamente, y los resultados se vierten en informes de validación. Todo esto debe basarse en un plan maestro de validación; que es un plan. IC. A. de trabajo estructurado y detallado, que establece un programa de validación global. IM. para el proyecto completo, resumiendo el enfoque y la planificación que usará el. O. Q. U. laboratorio para completar validaciones y calificaciones.8. Y. BI. Se han propuesto muchas metodologías de análisis de proceso para enfocar el trabajo. AC. IA. de validación de un proceso de fabricación. El más habitual desarrollado por la. FA R. M. mayoría de autores es aplicar un método de análisis para investigar cuales son las. D. E. fases más críticas del proceso. Como fase crítica se definió “algo que puede ser o ser. TE. C. A. probable que sea la causa de un producto inaceptable.”9. IO. Los elementos claves de la validación deben ser claramente definidos y. BI. BL. documentados en un Plan Maestro de Validación, ya que provee un resumen de la filosofía, política, intenciones y enfoque paras la validación que tiene la empresa. Para implementar este plan maestro de validación es necesario un trabajo en conjunto de las distintas áreas de un laboratorio como son las áreas de producción, aseguramiento de la calidad, control de calidad, entre otras, en donde la dirección por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental.8,9 No hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros, eficaces y de calidad constante, solo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican están basadas. 3 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. en procedimientos validados, equipos calificados permitiendo comparar resultados de los lotes recientes de fabricación con aquellos que fueron liberados.10 Según una visión cronológica, podemos clasificar la Validación de procesos en 4 tipos: . Validación Prospectiva: Este tipo de validación se efectúa n la etapa de desarrollo del producto, es decir antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización. Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de. IC. A. . U. IM. rutina. Su aplicación es útil en productos existentes y en productos nuevos en. O BI. Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los. IA. Y. . Q. sus primeros lotes de fabricación.. M. AC. antecedentes históricos del producto, obtenidos a partir de los registros de. FA R. producción y control de calidad. Se aplica para productos que ya se. A. Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna. TE. C. . D. E. encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.. BL. IO. variable en algún procedimiento o metodología en el proceso de fabricación. BI. ya validado anteriormente e impacte de manera critica el producto final.9,10 Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la mano del hombre siempre tiene variables que son imposibles de eliminar, sin embargo, si es posible controlarlas.10 En este contexto, la estadística es una herramienta indispensable para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadístico de procesos no solo es posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez científica a los procesos de validación.11 4 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Una herramienta en la medición de la capacidad de procesos (Cp y Cpk). El índice de Capacidad del proceso (Cp) nos muestra la habilidad potencial que tiene el proceso para cumplir las especificaciones de diseño y el índice de rendimiento o capacidad real (Cpk) nos muestra su habilidad real.12 La trascendencia del trabajo a realizar, radica en conceptualizar la importancia de la validación, describiendo exactamente de modo analítico la medición de todos los parámetros involucrados durante la fabricación de un producto farmacéutico, el cual una vez validado, contribuirá a asegurar la calidad del producto mediante el control. IM. IC. A. toral de proceso de fabricación.12. Q. U. La risperidona es un medicamento que se usa para el tratamiento de esquizofrenia. Y. BI. O. que produce alteraciones de la percepción, pensamiento, afecto y comportamiento. AC. IA. del individuo. Las teorías más aceptadas para explicar la esquizofrenia postulan que. FA R. M. existe en el cerebro un aumento excesivo de los niveles de dopamina,. E. fundamentalmente en el sistema límbico; al mismo tiempo que existe un déficit de. A. D. dopamina en el lóbulo frontal, el cual afectaría negativamente el correcto. IO. TE. C. funcionamiento de los procesos cognitivos y volitivos. 13. BI. BL. Según la Organización Mundial de la Salud este trastorno mental tiene una incidencia de 16 a 40 por 100,000 habitantes y una prevalencia de 456 por 100,000 habitantes. Las estimaciones del riesgo en la vida de desarrollar esquizofrenia, varían entre 0,3 y 2,0 %, con un promedio de 0,7 % .14 El avance de la psicofarmacología en las últimas décadas, ha provisto a la psiquiatría de numerosas y cada vez mejores herramientas terapéuticas para el manejo de la esquizofrenia y los trastornos relacionados. Estos nuevos fármacos han mostrado beneficios indiscutibles, pero también riesgos, exigiendo racionalidad en las pautas. 5 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de prescripción, de tal modo que estas se basen en las mejores evidencias científicas actuales.14,15 Considerando lo descrito relacionado con la gran importancia que tiene la validación de procesos en industria farmacéutica se realizó la validación concurrente del proceso de fabricación de Risperidona 2mg Tabletas Recubiertas, para lo cual se plantea el siguiente problema: ¿La validación concurrente del proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas. IC. A. recubiertas cumple con las especificaciones establecidos en el protocolo de. U. IM. validación en un laboratorio farmacéutico?. BI. O. Q. La investigación tuvo como objetivo: Validar en forma concurrente el proceso de. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. 6 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. MATERIAL Y METODO:. A. MATERIALES:. A.1. Formula cuali-cuantitativa: Se utilizo 3 lotes consecutivos para la validación. El producto objetivo del estudio tuvo la formulación siguiente:. U. IM. IC. A. Materias primas del Núcleo:. PRIMA. Y. BI. EXCIPIENTE. Y/O. O. Q. MATERIA. CÓDIGO. Risperidona. 54010305. Celulosa microcristalina 102. E. 54010460. FA R. M. AC. IA. 54000119. Almidón pregelatinizado. C. A. D. 54001109. Lactosa supertab monohidratada. BI. BL. IO. TE. 54010570. Sodio lauril sulfato. 54010558. Sílice coloidal anhidro. 54010482. Magnesio estearato. ̽ Las cantidades de cada uno de los componentes son confidenciales del laboratorio farmacéutico.. 7 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Materias primas de recubrimiento: CODIGO. MATERIA PRIMA. 54010503. Opadry blanco II 85F18-378/422. 54010448. Laca amarillo N° 6 CI 15985. -------------. Agua purificada. Las cantidades de cada uno de los componentes son confidenciales del. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. IC. A. laboratorio farmacéutico.. 8 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. A..- Esquema de Fabricación y controles de validación:. MEZCLA. LUBRICACIÓN. Controles en la fase de Mezcla Lubricada COMPRESIÓN. Controles en la fase de Compresión. Controles en la fase de Recubrimiento. BI. O. Q. U. IM. IC. A. RECUBRIMIENTO. E. FA R. B. METODO DE VALIDACION:. M. AC. IA. Y. PESADA Y LIBERACIÓN DEL PRODUCTO A GRANEL. C. A. D. B.1.- Mezcla Lubricada:16,17. BL. IO. TE. Aspecto:. BI. Se tomo seis muestras de 150g cada una de la mezcladora V-Siam, en. la descarga (Inicio, 20%, 40%, 60%, 80% y Final); analizándose estas muestras visualmente y se comparó frente a las especificaciones dadas: Polvo de color blanco, libre de partículas extrañas. Humedad: El análisis de la muestra se realizó utilizando la balanza de humedad OHAUS, a una temperatura de 50 °C por un tiempo de 30 min según el protocolo de validación. Esta prueba nos permitió establecer. 9 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. parámetros de control determinados a partir de los resultados obtenidos (REFERENCIAL). Tamaño de granulo: Este análisis se realizó con la finalidad de comprobar que la distribución granulométrica sea homogénea en los tres lotes que se van a validar. Se utilizaron los siguientes números de malla: N° 100 (150 µm);. IC. A. N° 120 (125 µm);. U. IM. N° 140 (106 µm);. BI. O. Q. Base. IA. Y. Se utilizo un agitador eléctrico con las mallas especificadas, según. M. AC. técnica USP.. FA R. Se tomo de 25 g de cada una de los seis puntos tomados bajo análisis y. D. E. se pasa por los números de mallas especificadas, durante 15 minutos. TE. C. A. por Agitación electromagnética. BI. BL. IO. Densidad aparente: Se realizó a cada uno de los seis puntos de la mezcla, se analizó por el método de la probeta, este método consistió en introducir en una probeta calibrada y seca de 250 mL aproximadamente 100 g de mezcla de prueba, se procedió a nivelar el polvo, cuidadosamente y sin compactar, y se tomó lectura del volumen aparente.. 10 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Densidad por Asentamiento, índice de compresibilidad e Índice de Hausner: Este método consistió en introducir en una probeta calibrada y seca de 250 mL , 100g aproximadamente , procedió a compactar el polvo en el equipo probador de densidad/TD1/ SOTAX ; primero a 10 golpes por minuto , tomándose la lectura del volumen compactado obtenido, luego se realizó este mismo procedimiento incrementado la cantidad de. A. golpes por minuto (500 y 1250 golpes) hasta obtener un volumen final. U. IM. IC. (estable) y calculándose la densidad por asentamiento en g por mL. BI. O. Q. Se tomo la lectura de la densidad aparente y densidad por asentamiento. IA. Y. para calcular los índices de compresibilidad y de Hausner, de la. FA R. M. AC. siguiente manera.. DAs − 𝐷𝐴𝑝 𝐷𝐴𝑠. D. E. Ic = 100 X. TE. C. A. Leyenda:. BI. BL. IO. Ic: Índice de compresibilidad DAs: Densidad por Asentamiento DAp: Densidad Aparente. IH =. 𝐷𝐴𝑠 𝐷𝐴𝑝. Leyenda: IH: Índice de Hausner DAs: Densidad por Asentamiento DAp: Densidad Aparente. 11 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla: escala de fluidez (USP) Índice de compresibilidad (%). Fluidez. Índice de Hausner. ≤ 10. Excelente. 1,00 a 1,11. 11 a 15. Buena. 1,12 a 1,18. 16 a 20. Adecuada. 1,19 a 1,25. 21 a 25. Aceptable. 1,26 a 1,34. 26 a 31. Pobre. 1,35 a 1,45. 32 a 37. Muy pobre. 1,46 a 1,59. >38. Extremadamente. >1,60. O. Q. U. B.2.-Controles en la fase de compresión:16,17. IM. IC. A. pobre. IA. Y. BI. Aspecto:. M. AC. Se tomaron 10 unidades de la máquina tableteadora en operación, se. FA R. observaron visualmente in situ cada tableta y se comparó frente a la. D. E. especificación: Tabletas circulares biconvexas, lisas de color blanco.. TE. C. A. Dimensiones:. BL. IO. Se tomo 10 tabletas de la maquina tableteadora en operación en cada. BI. fase (Inicio, 20% , 40% , 60% , 80% y final). Se determino las dimensiones requeridas con un calibrador, y se anotó en el formato. correspondiente. Las dimensiones establecidas para las tabletas son: - Diámetro: 7.0 mm. - Espesor. : 3,4 mm – 4,0 mm.. 12 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Peso: Durante el proceso de compresión (inicio, 20 % , 40%, 60% , 80% y final), se tomó de la máquina en operación 200 unidades por cada fase. Se determino el peso unitario de cada tableta en una balanza analítica y se calculó el peso promedio, registrándose la información con una gráfica utilizando el programa de Microsoft Excel. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de. IC. A. Gráficas de Control X – S, donde X representa el rango del subgrupo.. U. IM. Una gráfica de S (desviación estándar) se usa generalmente en. BI. O. Q. combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de. R. M AC. Peso: 130 mg – 150 mg.. IA. Y. un subgrupo. Debe cumplir con las siguientes especificaciones:. D. manera:. E. FA. Los límites de control de la gráfica X-S se calcularon de la siguiente. Límite de Control Superior (LCS) Límite Central (LC) Límite de Control Inferior (LCI). Valor continuo - media. LCS =. BL. IO TE. C. A. Tipo de Gráfica de Control. + A3. BI. LCC = LCI =. – A3. LCS = B4 x. Valor continuo – desviación estándar. LCC = LCI = B3 x. Donde:. = Promedio de medias de subgrupos.. =Promedio subgrupos.. de. desviación. estándar. de. N = número de muestras (10) A3 B4. = 0,975. B3. = 0,284. = 1,716. 13 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Después de determinar los gráficos de control se procede a calcular el Índice de Capacidad de Proceso (Cp) y el índice de Habilidad del Proceso (Cpk). El índice de capacidad del proceso (Cp) se utiliza para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. La determinación de Cp es la siguiente:. A. Cp= LEs - LEi. IM. IC. 6s. O. Q. U. El índice de habilidad del proceso (CpK) se va a utilizar para evaluar. Y. BI. el centro del proceso dentro de las especificaciones al mismo tiempo. AC. IA. que la variación.. Cpk =. Cp (1-k). IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. La definición de Cpk es la siguiente:. K= LEs +LEi – 2 X LEs – LEi. BL BI. Donde:. Donde: LEs = Especificación de límite superior = 150 mg LEi = Especificación de límite inferior = 130 mg X s. = Promedio de promedios prácticos. = Promedio de desviación estándar.. 14 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La evaluación del proceso usando Cp y CpK es como sigue:. Cp / Cpk. Evaluación. Pronóstico. Cp, Cpk > 1,33. Satisfactorio. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso inadecuado. Debe hacerse mejoras.. Adecuado. 1,0 > Cp, Cpk. Inadecuado. BI. O. Q. U. IM. IC. A. 1,33 > Cp, Cpk > 1,00. IA. Y. Dureza:. M. AC. Durante el proceso de compresión (inicio, 20% , 40% , 60% , 80% y. FA R. final del proceso), se tomó muestra de la máquina en operación 100. D. E. unidades por cada fase. Se coloco una tableta en el durómetro, se. TE. C. A. midió la fuerza requerida para romper la tableta y se procedió con las. BI. BL. IO. tabletas restantes del modo indicado, calculándose el promedio. Con los resultados obtenidos realizar un análisis estadístico de Gráficos de Control para X – S, donde X representa el rango del subgrupo. Una gráfica de S se usa generalmente en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Las muestras deberán cumplir con la siguiente especificación: 3,0 – 8,0 Kilopondios (Kp).. 15 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los límites de control de la gráfica X-S s calcularon de la siguiente manera: Límite de Control Superior (LCS) Límite Central (LCC) Límite de Control Inferior (LCI). Tipo de Gráfica de Control. Valor continuo - media. LCS =. + A3. LCC = – A3. LCI =. LCS = B4 x. Valor continuo – desviación estándar. LCC =. IC. A. LCI = B3 x. Q. U. IM. Donde:. IA. Y. BI. O. 𝑋̅= Promedio de promedios de subgrupos. 𝑆̅ = Promedio de desviación estándar de Subgrupos N= número de muestra (10).. AC. A2 = 0,975. FA R. M. B3 = 0.284. D. E. B4 = 1.716. TE. C. A. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular. BL. IO. el índice de Capacidad de proceso (Cp) y el índice de habilidad del. BI. proceso (CpK). Utilizándose el índice de capacidad de proceso (Cp) para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de especificaciones. La determinación de Cp es la siguiente: Cp= LEs - LEi 6s. El índice de habilidad del proceso (Cpk) se utilizó para evaluar el centro del proceso dentro de las especificaciones al mismo tiempo que. 16 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. la variación La definición de Cpk es la siguiente: Cpk = Cp (1-k) K = LEs +LEi – 2 X LEs – LEi Donde: LEs. = Especificación de límite superior = 3,0 kp. LEi. = Especificación de límite inferior = 8,0 kp. IC A. = Promedio de promedios prácticos.. U IM. s = Promedio de desviación estándar.. BI. O Q. La evaluación del proceso usando Cp y Cpk es como sigue:. Evaluación. Pronóstico. Cp, Cpk > 1,33. Satisfactori o. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso inadecuado. Debe hacerse mejoras.. R M. AC. IA. Y. Cp / Cpk. Adecuado. 1,0 > Cp, Cpk. BI. BL. IO. TE. C A. D E. FA. 1,33 > Cp, Cpk > 1,00. Inadecuado. Friabilidad: Durante el proceso de compresión (Inicio, 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, Final) se determinó la friabilidad de las muestras de 6,5 g de tabletas a 25 R.P.M. durante 4 minutos y se registró, la friabilidad debe estar dentro del límite especificado según la USP vigente, la pérdida de peso de las tabletas no debe ser mayor de 1,00%. 17 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Desintegración: Se realizo por el método de desintegración según USP vigente la prueba consta de la desintegración a 6 tabletas determinándose el tiempo final de desintegración, dentro del rango permitido según el protocolo de validación menor o igual a 30 minutos. Peso promedio: Durante el proceso de compresión en la fase inicial, 20%, 40%, 60%,. IC. A. 80% final; se tomó 20 unidades de las tabletas, pesándose cada una en. U. IM. la balanza analítica. El peso de cada tableta debe encontrarse dentro. BI. O. Q. de los parámetros establecidos. Peso promedio: 140 mg + /- 5,0 %. IA. Y. (133,00 mg – 147,00mg), para garantizar la dosificación del principio. FA R. M. AC. activo.. A. D. E. B.3.- CONTROLES EN LA FASE DE RECUBRIMIENTO:. IO. TE. C. Aspecto:. BI. BL. Se tomo 10 unidades de la maquina recubridora en operación, se observó visualmente cada tableta y anotándose los defectos encontrados comparándolos frente a las especificaciones establecidas, deben cumplir con las especificaciones establecidas en cuanto a color, y forma de la tableta circulares, biconvexas, recubiertas de color anaranjado. 18 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Peso: Durante el proceso de recubrimiento (Parcial único), se muestreo de la máquina en operación 200 unidades ,y se determinó el peso unitario de cada tableta en una balanza analítica, calculándose el peso promedio, y se registró la información en una gráfica de control. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de Gráficos de Control para X – S, donde X representa el rango del. IC. A. subgrupo. Una gráfica de S se usa generalmente en combinación con. BI O Q. U. IM. una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Los límites de control de gráfica X-S se calcularon de la siguiente. AC. IA. Y. manera:. FA. R. M. Tipo de Gráfica de Control. Valor continuo – desviación estándar. BI BL. IO. TE C. A. D. E. Valor continuo - media. Límite de Control Superior (LCS) Límite Central (LC) Límite de Control Inferior (LCI) LCS = LCC = LCI =. + A3 – A3. LCS = B4 x LCC = LCI = B3 x. Donde:. = Promedio de medias de subgrupos.. = Promedio de desviación estándar de subgrupos. N = número de muestras (10) A3. = 0,975. B3. = 0,284. B4. = 1,716. B4. = 1,716. 19 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Después se determinó los gráficos de control se procedio a calcular el Índice de Capacidad de Proceso (Cp) y el índice de Habilidad del Proceso (Cpk). El índice de capacidad del proceso (Cp) se utiliza para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. La determinación de Cp es la siguiente: Cp= LEs - LEi. A. 6s. IM. IC. El índice de habilidad del proceso (Cpk) se utilizo para evaluar el. O. Q. U. centro del proceso dentro de las especificaciones al mismo tiempo. Y. BI. que la variación.. Cpk =. Donde:. Cp (1-k) K= LEs +LEi – 2 X LEs – LEi. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. La definición de Cpk es la siguiente:. BI. BL. IO. Donde: LEs = Especificación de límite superior = 158 mg LEi = Especificación de límite inferior = 136 mg X S. = Promedio de promedios prácticos. = Promedio de desviación estándar.. 20 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La evaluación del proceso usando Cp y Cpk es como sigue: Cp / Cpk. Evaluación. Pronóstico. Cp, Cpk > 1,33. Satisfactorio. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso inadecuado. Debe hacerse mejoras.. Adecuado. 1,0 > Cp, Cpk. Inadecuado. U. IM. IC. A. 1,33 > Cp, Cpk > 1,00. BI. O. Q. C. ANALISIS ESTADISTICO:. IA. Y. Los resultados obtenidos se procesaron estadísticamente utilizando. AC. medidas de tendencia central (media o promedio) y desviación. FA R. M. estándar, mediante el programa Microsoft Office - Excel versión. D. E. 2010.. TE. C. A. D. ETICA EN INVESTIGACION:. BL. IO. Toda la información utilizada en este estudio se conservará bajo los. BI. principios de máxima confiabilidad, el uso de la misma será únicamente con fines científicos. 21 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III.. RESULTADOS:. ANALISIS FISICO-QUIMICOS PARA LA FASE DE MEZCLA TABLA 1. Aspecto de las muestras de mezcla final en el proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas. Fase muestra (Resultados) Lote. A. Especificación. Polvo de color blanco, libre de partículas extrañas.. B. 20 %. 40 %. 60 %. 80 %. Final. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. U. IM. IC. A. C. Inicio. O. Q. TABLA 2. Humedad de las muestras de la mezcla final en el proceso de fabricación de. Especificación. AC. Lote. IA. Y. BI. Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. 0,82 % Informativo. 0,92 %. E. B. FA R. A. M. Inicio. 0,96 %. 20 %. 40 %. 60 %. 80 %. Final. 0,94 %. 0,90 %. 0,88 %. 0,94 %. 0,92%. 0,94 %. 0,96 %. 0,96 %. 0,90 %. 0,96%. 0,84 %. 1,08 %. 0,98 %. 1,18 %. 1,18 %. IO. TE. C. A. D. C. Fase muestra (Resultados). BL. TABLA 3. Densidad aparente en las muestras de la mezcla final en el proceso de. BI. fabricación de Risperidona 2mg tabletas. Densidad aparente Fase muestra. Lote A. Lote B. Lote C. Inicio de la mezcla (g/mL). 0,619. 0,605. 0,584. 20 % de la mezcla (g/mL). 0,620. 0,599. 0,589. 40 % de la mezcla (g/mL). 0,626. 0,618. 0,598. 60 % de la mezcla (g/mL). 0,626. 0,610. 0,603. 80 % de la mezcla (g/mL). 0,619. 0,605. 0,605. 0,622. 0,612. 0,604. 0,622. 0,608. 0,597. Final de la mezcla (g/mL) PROMEDIO. 22 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 4: Densidad por asentamiento, índice de compresibilidad e índice de Hausner de la mezcla final en el proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas. 80 % de la mezcla. A. Índice de Hausner. Fluidez. 1,21 1,24 1,23 1,19 1,25 1,23 1,14 1,21 1,22 1,19 1,22 1,22 1,21 1,24 1,20 1,19 1,22 1,20. Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada Adecuada. AC. IA. Y. Final de la mezcla. IC. 60 % de la mezcla. IM. 40 % de la mezcla. U. 20 % de la mezcla. Q. A B C A B C A B C A B C A B C A B C. Inicio de la mezcla. Índice de Compresibilidad (%) 17 19 19 16 20 19 16 17 18 16 18 18 17 19 17 16 18 17. O. Densidad por asentamiento (g/mL) 0,748 0,749 0,718 0,738 0,751 0,725 0,748 0,748 0,728 0,748 0,747 0,736 0,748 0,749 0,728 0,741 0,749 0,727. Lote. BI. Fase muestra. M. TABLA 5. Tamaño de granulo en las muestras de la mezcla final en el proceso de. E. FA R. fabricación de Risperidona 2mg tabletas Recubiertas.. TE. C. A. D. Lote. BI. BL. IO. A. B. C. Fase de muestra Inicio 20 % 40 % 60 % 80 % Final Inicio 20 % 40 % 60 % 80 % Final Inicio 20 % 40 % 60 % 80 % Final. N° 100 37,94 41,00 34,38 41,93 41,03 36,82 34,18 36,06 31,97 34,23 32,73 34,65 35.47 36.42 35.74 33.97 35,88 32,23. N° de malla (% Retenido) N° 120 N° 140 BASE 11,75 7,38 42,94 13,52 8,38 37,10 11,49 7,99 46,14 12,16 7,30 38,61 12,23 7,45 39,29 12,20 7,66 43,32 11,51 9,48 44,83 11,77 9,31 42,86 11,57 8,71 47,75 11,23 9,20 44,58 11,39 8,81 47,06 11,64 9,45 44,26 13.43 8.96 42.14 13.58 9.62 40.38 12.89 9.95 41.42 12.57 9,90 43,56 14,22 10,07 39,84 12,96 9,62 45,19. 23 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANALISIS FISICO-QUIMICO EN LA ETAPA DE COMPRESION TABLA N°6: Aspecto en las muestras de la etapa de compresión en el proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. Lote. A B. Tabletas circulares biconvexas, lisas, de color blanco, sin ninguna inscripción en sus superficies.. Inicio de la compresión. 20 % de la compresión. 40 % de la compresión. 60 % de la compresión. 80 % de la compresión. Final de la compresión. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. IC. A. C. Fase muestra (Resultados). Especificación. IM. TABLA N°7: Dimensiones de las muestras de la etapa de compresión en el proceso de. O. Q. U. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. B. BI. D.: 7,0 mm E.: 3,4 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm D.: 7,0 mm E.: 3,6 mm. Y. D.: 7,0 mm E : 3,4 mm D.: 7,0 mm E : 3,5 mm D.: 7,0 mm E : 3,6 mm. 40 % de la compresión. 60 % de la compresión. 80 % de la compresión. Final de la compresión. D.: 7,0 mm E.: 3,4 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm. D.: 7,0 mm E.: 3,4 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm. D.: 7,0 mm E.: 3,4 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm D.: 7,0 mm E.: 3,6 mm. D.: 7,0 mm E.: 3,4 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm D.: 7,0 mm E.: 3,5 mm. AC. IA. 20 % de la compresión. C. A. D. E. C. Diámetro (D): 7.0 mm Espesor (E): 3,4 mm – 4,0 mm. Inicio de la compresión. M. A. Fase muestra (Resultados promedio). Especificación. FA R. Lote. TE. TABLA N°8: Peso individual de las muestras de la etapa de compresión en el proceso. BI. BL. IO. de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas. LOTE. X. N. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. A. 139,6. 10. 1,1. 150. 130. 0,04. 3,04. 2,92. B. 139,6. 10. 1,1. 150. 130. 0,04. 3,17. 3,04. C. 140,3. 10. 1,0. 150. 130. 0,03. 3,32. 3,22. Leyenda: X : Promedio de promedios práctico. N: Numero de muestra. S: Promedio de desviación estándar LES: Limite de especificación superior LEI: Limite de especificación inferior Cp: Índice de capacidad de proceso CpK: Índice de habilidad del proceso. 24 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°9: Dureza de las muestras de la etapa de compresión en el proceso de. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas. LOTE A B C. X. N. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 5,3 5,2 4,9. 10 10 10. 0,46 0,39 0,45. 8,0 8,0 8,0. 3,0 3,0 3,0. 0,09 0,09 0,23. 1,82 1,82 1,86. 1,66 1,66 1,42. Leyenda: X : Promedio de promedios prácticos. N: Numero de muestra S: Promedio de desviación estándar. IC. A. LES: Limite de especificación superior. U. IM. LEI: Limite de especificación inferior. O. IA. Y. BI. CpK: Índice de habilidad del proceso. Q. Cp: Índice de capacidad de proceso. AC. TABLA N°10: Friabilidad de las muestras de la etapa de compresión en el proceso de. D. E. FA R. M. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. Fase muestra. C. A. Especificación. IO. TE. Inicio de la compresión 20 % de la compresión 40 % de la compresión 60 % de la compresión 80 % de la compresión Final de la compresión Promedio. BL. Menor o igual a. BI. 1,0 %. Friabilidad (%) Lote A 0,12 0,14 0,17 0,11 0,14 0,23 0,15. Lote B 0,14 0,15 0,05 0,12 0,12 0,14 0,15. Lote C 0,14 0,14 0,12 0,17 0,15 0,18 0,15. TABLA N°11: Desintegración de las muestras de la etapa de compresión en el proceso de. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. Especificación. Fase muestra. Menor o igual a 30 minutos. Inicio de la compresión 20 % de la compresión 40 % de la compresión 60 % de la compresión 80 % de la compresión Final de la compresión. Desintegración Lote A Lote B 01 min 53 s 01 min 06 s 01 min 44 s 01 min 12 s 01 min 32 s 01 min 03 s 02 min 17 s 01 min 11 s 01 min 28 s 01 min 13 s 01 min 53 s 01 min 02 s. Lote C 00 min 49 s 00 min 47 s 00 min 48 s 00 min 49 s 00 min 54 s 00 min 55 s. 25 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA N°12: Peso promedio de las muestras de la etapa de compresión en el proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. 80 % de la compresión. IC. Valor Mínimo 137,69 mg 138,00 mg 136,38 mg 138,32 mg 138,30 mg 136,12 mg 139,14 mg 139,50 mg 137,36 mg 138,27 mg 139,10 mg 137,50 mg 137,65 mg 138,80 mg 137,54 mg 137,79 mg 138,90 mg 136,06 mg. FA R. M. AC. Final de la compresión. IM. 60 % de la compresión. Valor Máximo 141,59 mg 142,90 mg 140,30 mg 141,29 mg 143,60 mg 140,63 mg 141,71 mg 142,80 mg 141,66 mg 140,53 mg 142,70 mg 140,37 mg 141,21 mg 142,80 mg 141,58 mg 141,23 mg 142,70 mg 141,17 mg. U. compresión. Q. 40 % de la. O. 20 % de la compresión. BI. Inicio de la compresión. DSR 0,70 % 1,15 % 0,93 % 0,57 % 0,86 % 0,95 % 0,56 % 0,68 % 0,93 % 0,41 % 0,69 % 0,58 % 0,61 % 0,75 % 0,72 % 0,62 % 0,72 % 0,90 %. Y. PROMEDIO 140,27 mg 139,99 mg 138,43 mg 140,03 mg 141,20 mg 138,42 mg 140,63 mg 140,81 mg 138,90 mg 139,84 mg 140,96 mg 138,88 mg 139,63 mg 140,54 mg 139,41 mg 140,10 mg 140,46 mg 138,47 mg. A B C A B C A B C A B C A B C A B C. Especificación de variación de peso individual: 130 mg/tab. – 150 mg/tab.. A. Especificación peso promedio: 133,00 mg/tab. – 147,50 mg/tab.. Lote. IA. Fase muestra. D. E. ANALISIS FISICO-QUIMICO PARA LA ETAPA DE RECUBRIMIENTO. C. A. TABLA 13: Aspecto de las muestras de la etapa de recubrimiento en el proceso de. BI. BL. IO. TE. fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas.. Lote A B C. Especificación Tabletas circulares, biconvexas, recubiertas de color anaranjado.. Resultados Conforme Conforme Conforme. 26 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 14: Peso individual de las muestras de la etapa de recubrimiento en el proceso de fabricación de Risperidona 2mg tabletas recubiertas. LOTE. X. A B C. 146,5 145,4 147,4. N. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 10 10 10. 1,27 1,37 1,28. 158 158 158. 136 136 136. 0,04 0,14 0,04. 2,78 2,68 2,87. 2,67 2,29 2,76. Leyenda: X : Promedio de promedios prácticos. N: Numero de muestra. IC. A. S: Promedio de desviación estándar. IM. LES: Limite de especificación superior. Q O BI. Cp: Índice de capacidad de proceso. U. LEI: Limite de especificación inferior. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. CpK: Índice de habilidad del proceso. 27 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV.. DISCUSION. El mezclado es una operación cuyo objetivo es conseguir la máxima interposición entre varios componentes y una distribución lo más homogénea posible de los mismos18,19; por ende, la validación en esta etapa es de suma importancia. En la tabla N°1 se evidencia los resultados de la verificación del aspecto en la mezcla final de los 03 lotes de validación, los cuales cumplen con el criterio de aceptación establecidos según el protocolo de validación: polvo de color blanco, libre de partículas extrañas.. IM. IC. A. En la tabla N°2 se evidencia el porcentaje de humedad en la mezcla final, los resultados. Q. U. obtenidos en los tres lotes de validación son similares menores al 1%, sin embargo en el lote. BI. O. C se puede evidenciar valores de 1,18% en los dos últimos puntos de muestreo (80% y final),. AC. IA. Y. estos valores son referenciales e informativos, debido a que el proceso es una mezcla directa. FA R. M. el porcentaje de humedad no son altos, lo cual no tiene un rango de especificación. Los resultados de humedad nos indican ciertas ventajas que existe buena propiedade de flujo,. A. D. E. previene la segregación de los componentes, disminuye la fricción, facilita el llenado. TE. C. homogéneo en la tolva de la tableteadora, proporciona dureza a los comprimidos, aumenta. BI. BL. IO. la velocidad de disolución y la densidad del producto.18,19 En la tabla N°3 y N°4 se evidencia que los resultados de densidad aparente y densidad por asentamiento de la mezcla final, son similares en los tres lotes de validación, con los datos se determinó el índice de Hausner e Índice de compresibilidad, que caracteriza al polvo según la escala de fluidez de la UPS 41 , como: Fluidez Adecuada, siendo conforme para el proceso de compresión.17 La distribución granulométrica permite conseguir una información precisa en relación a la distribución de las partículas en función a su tamaño. El tamaño de partícula influye en la fluidez y compresibilidad de materiales.21 28 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la Tabla N°5 se observan los resultados del ensayo de granulometría evaluado en los tres lotes, en los cuales la mezcla final presenta una granulometría distribuida entre polvo grueso (retención de muestra en malla #100) y polvo muy fino (base).Esta prueba tuvo como objetivo comprobar que la distribución granulométrica sea homogénea, el criterio de aceptación para esta prueba es que debe encontrarse muy semejante en los tres lotes para obtener tabletas con las especificaciones establecidas. Las partículas gruesas tienden a fluir mejor que las partículas muy finas, pero se disuelven más lentamente que las partículas. IM. IC. puede traer defectos en las tabletas como laminado y decapado.20.. A. pequeñas por tener menor área superficial, así mismo la excesiva cantidad de partículas finas. O. Q. U. Durante el proceso de validación en la etapa de compresión, teniendo en consideración los. Y. BI. resultados obtenidos en la etapa de mezcla, se evidencio la fluidez adecuada del polvo por. M. AC. IA. la tolva de la tabletadora.. FA R. En la tabla N°6 se evidencia los resultados de la verificación del aspecto de las tabletas,. D. E. según el protocolo de validación: Tabletas circulares biconvexas, lisas color blanco, el cual. TE. C. A. se verifico durante todo el proceso de compresión, dando como resultado conforme para los. BL. IO. tres de validación de acuerdo a especificación.. BI. En la tabla N°7 indica los resultados de las dimensiones en la etapa de compresión de cada lote evaluado, donde los resultados obtenidos para el Lote A es de 3,4mm ; para el lote B es de 3,5 ; y para el lote C se encuentran entre (3,5mm a 3,6mm); los cuales están dentro del rango de especificación (3,4mm-4,0). Este parámetro de dimensiones es crucial, no solo para reproducir tabletas de aspecto idéntico, sino también para asegurar que en cada lote de producción se podrá emplear determinados materiales y componentes de envasado.22 El estudio de capacidad mide la aptitud para cumplir la especificación repetitivamente. El índice de capacidad de proceso (Cp) se utiliza para evaluar cuantitativamente si la variación. 29 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. del proceso se produce dentro de las especificaciones, mientras que el índice de habilidad del proceso (CpK) se utiliza para evaluar el centro del proceso dentro las especificaciones al mismo tiempo que la variación. Se considera que un proceso es capaz siempre que el índice supere la unidad, siendo el grado de exigencia de calidad en el sector farmacéutico mayor a 1,33 (±6δ) para decir que el proceso es capaz y satisfactorio.20 El CpK indica la dispersión del proceso, además de controlar que no excedan las especificaciones , ya que un proceso descentrado puede dar un valor de Cp mayor de uno y. A. sin embargo existir valores que se salgan del intervalo de tolerancia , cuanto más centrado. IM. IC. se encuentre en proceso,más se acercara la media al valor nominal, por lo que el Cpk siempre. O. Q. U. será menor que Cp; pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el proceso centrado sobre un. IA. Y. BI. extremo del intervalo de tolerancias y negativo si se encontraran fuera de tolerancia.22,23. M. AC. En la tabla N° 8 se evidencian los resultados obtenidos para el parámetro control de peso,. FA R. donde se aprecia que los tres lotes validados , se encuentran bajo control y su. D. E. comportamiento ha sido estable durante todo el proceso; se obtuvo para el lote A un Cp de. TE. C. A. 3,04 ; para el lote B un Cp de 3,17 y para el lote C un Cp de 3,32 ; lo que resulta aceptable mayor a 1,33 indica que la capacidad del proceso satisface. BL. IO. porque al tener un Cp. BI. completamente las especificaciones. De la misma manera se obtuvieron para el lote A un CpK de 2,92, para el lote B un CpK 3,04 y para el lote C un Cpk 3,22 ; lo que indica que el proceso se encuentra bajo control y centrado. En la tabla N°9 se presentan los resultados obtenidos para el parámetro de Dureza, encontrándose en promedio para el lote A es 5,3 Kp , lote B es 5,2 Kp y para el lote C es 4,9 kp ; los cuales cumplen con lo especificado en el protocolo de validación ( 3,0 Kp - 8,0 Kp ) .También se evaluó índice de capacidad de proceso (Cp) e índice de Habilidad de proceso (Cpk), los valores obtenidos para el lote A un Cp de 1,82 y Cpk de 1,66 ; para el lote B un. 30 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Cp de 1,82 y Cpk de 1,66 ; y para el lote C un Cp de 1,86 y Cpk de 1,42 ; lo que resulta aceptable porque al tener un Cp y Cpk mayor a 1,33 indica que el proceso es capaz y satisface completamente las especificaciones para los tres lotes. La dureza o también llamada fuerza de ruptura, es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla, una tableta requiere cierta cantidad de dureza para soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución y uso. Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de compresión del proceso.22. A. En la tabla N°10 se presentan los resultados para el parámetro de Friabilidad, la cual se. IM. IC. realizo de acuerdo a la USP 41, obteniendo un promedio de 0,15% en cada uno de los lotes. O. Q. U. ,cumpliendo de esta manera con la especificación establecida en el protocolo de validación. Y. BI. (No mayor al 1%) , indicando la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión. AC. IA. durante el proceso de manufactura (recubrimiento y envasado), empaque, transporte y uso. FA R. M. por parte del paciente.23. D. E. La desintegración se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para. TE. C. A. desintegrarse en un fluido de prueba en un tiempo determinado y bajo condiciones de. BL. IO. operación preestablecidas. Este ensayo aplica a capsulas y tabletas con o sin. BI. recubrimiento.21,22,23. En la tabla N°11 se presentan los resultados obtenidos para el ensayo de desintegración, prueba que se realiza de acuerdo a la USP, esta fue determinada en cada uno de los puntos de muestreo (inicio, 20%, 40%,60%, 80% y final) de cada lote evaluado, los cuales cumplen con su especificación establecida :Mayor o igual a 30 minutos, evidenciándose un tiempo mínimo de desintegración de 47 s y un tiempo máximo de 02 min 17 s , teniendo de esta manera una condición segura de control para este ensayo.. 31 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla N°12 se muestra los resultados para el parámetro de peso promedio obtenidos para cada uno de los tres lotes de validación, los cuales se encuentran dentro de la especificación establecida según el protocolo de validación: 140 mg. +/- 5,0 % (133,00 mg – 147,00 mg), además de una desviación estándar relativa (DSR) promedio menor al 2% , lo que indica que el proceso se encuentra bajo control y su comportamiento ha sido estable durante todo el proceso. En la etapa de recubrimiento del producto se evaluó el aspecto de (tabla N°13), tomándose. A. 20 tabletas descargadas del bombo de recubrimiento y se observaron in situ, verificando que. IM. IC. cumple con lo especificado en el protocolo de validación: tabletas circulares, biconvexas,. O. Q. U. recubiertas, de color anaranjado; obteniéndose resultados conforme para los tres lotes de. IA. Y. BI. validación.. M. AC. En la Tabla N°14 se presentan los resultados para el parámetro control de peso de las tabletas. FA R. recubiertas, donde se midió el índice de capacidad de proceso (Cp) e índice de habilidad del. D. E. proceso (CpK), se realizó el análisis estadístico en hojas de cálculo de Excel , obteniéndose. TE. C. A. para el lote A un Cp de 2,78 y Cpk 2,67 , para el lote B un Cp de 2,68 y Cpk de 2,29 , para. BL. IO. el lote C un Cp de 2,87 y Cpk de 2,76 ; indicando así que el proceso de validación en esta. BI. etapa es satisfactorio, adecuado y centrado; y por lo tanto es capaz de cumplir con sus especificaciones establecidas. Por los resultados mencionados anteriormente se puede resaltar que existe un control riguroso de los procedimientos de producción para el producto en estudio, el cual tiene como finalidad demostrar que existe reproducibilidad entre lotes, obteniendo un producto que cumple con las especificaciones y satisface la necesidad de sus consumidores.. 32 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. CONCLUSIONES.  La validación concurrente del proceso de fabricación de Risperidona 2 mg tabletas recubiertas cumple con las especificaciones establecidas en el protocolo de. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. IC. A. validación de un laboratorio farmacéutico. 33 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. -. RECOMENDACIONES:. El proceso de fabricación de las tabletas recubiertas de Risperidona 2 mg deberá ser revalidado cuando se produzca un cambio que afecte al proceso o algunos de los parámetros del proceso como cambio de materias prima, cambio de equipos o cambio de especificaciones.. -. Continuar con verificación continua de los siguientes lotes de validación con la. IC. Realizar ensayo de desintegración en la etapa de recubierta.. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. -. A. finalidad de asegurar la calidad del producto final.. 34 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:. 1. Introducción a la formulación Magistral. [Articulo de Internet]. Fecha de acceso 03 Septiembre. del. 2019.. Formato. pdf.. Disponible. en:. http.www.megraw-. hill.esbcv.guidecapitulo844816928X.pdf. 2. García Montoya, E. (2012) Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación de comprimidos. Desarrollo de una aplicación interactiva multimedia. [Artículo de Internet]. Fecha de acceso 04 de Septiembre del 2019. Disponible en. IM. IC. A. :https://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/1608/TOL82A.pdf?sequence=. Q. U. 1&isAllowed=y. Y. BI. O. 3. Ylla-Català, M. La validación un reto actual. Normas para la práctica de una correcta. AC. IA. validación. Ciencia e Industria Farmacéutica 1983; 2(2ª época) (1): 25-28.. de. Septiembre. del. 2019.Disponible. en:. E. 04. FA R. M. 4. Manual de Buenas prácticas de Manufactura. ).[Articulo de Internet] Fecha de acceso. C. A. D. http://www.digemid.minsa.gob.pe/main.asp?seccion=499. IO. TE. 5. López de Maturana, P. (2002). El concepto de Validación en los procesos Fecha de acceso 04 de Septiembre del. BI. BL. farmacéuticos. [Artículo de Internet]. 2019.Disponible. en:. http://repositorio.uchile.cl/tesis/uchile/2005/Maturana_c/sources/Maturana_c.pdf. 6. Esquivel Sanchez, M.(2014) Validación prospectiva del proceso de manufactura de Ciprofloxacino Clorhidrato 500mg tabletas recubiertas. [Artículo de Internet]. Fecha de. acceso:. 04. de. septiembre. del. 2019.. Disponible. en:. http://dspace.unitru.edu.pe/handle/UNITRU/1664. 7. Edwards C. Validation of solid dosage forms, the FDA view. Drug Development and Industrial Pharmacy 1989; 15 (6&7): 1119- 1133.. 35 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 8.. Galdoz Gonzales, M.(2012).Validación concurrente del proceso de fabricación Clorfenamina Malato 4mg tabletas. [Artículo de Internet]. Fecha de acceso: 05 de septiembre del 2019. Disponible en: http://dspace.unitru.edu.pe/handle/UNITRU/1664. 9. Torres Alvarez, S.(2012). Validación concurrente del proceso de producción de Amoxicilina 500mg Tabletas. [Artículo de Internet]. Fecha de acceso: 05 de septiembre del 2019. Disponible en: http://dspace.unitru.edu.pe/handle/UNITRU/1664 10. Carrasco Quiroz. (2013). Validación concurrente del proceso de producción de Ferri. 2019.Disponible. en. PARA. PRODUCTOS. IC. del. :. IM. Septiembre. A. fol 400 tabletas recubiertas. ).[Articulo de Internet] Fecha de acceso 05 de. VALIDACION. DE. PROCESOS. BI. SOBRE. Y. 11. GUIA. O. Q. U. http://dspace.unitru.edu.pe/handle/UNITRU/1246. AC. IA. TERMINADOS- Información y datos que deben proporcionarse en las. FA R. M. presentaciones reglamentarias. (Artículo publicado 21 de Noviembre de 2016). E. 12. Avalos,J.(2015). Risperidona vs. Placebo para la esquizofrenia. .[Articulo de. C. A. D. Internet] Fecha de acceso: 07 de Setiembre del 2019..Disponible en :. IO. TE. http://www.cochrane.org.es. BI. BL. 13. .Pascual, I. Transtornos por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).[Articulo de Internet].Fecha de acceso: 08 de Setiembre del 2019 Disponible en : http://www.aeped.es 14. Enrique Bojórquez,Giraldo y col.(2015). Patrones de prescripción de psicofármacos en pacientes con esquizofrenia y trastornos relacionados internados en el Hospital Víctor Larco Herrera.[Articulo de Internet].Fecha de acceso: 08 de Setiembre del 2019. Disponible. en. http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S102555832017000400003. 36 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

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(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 22. Gonzales J. (2018).” Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de valproato sódico 500 mg”. [en línea]. Fecha de Acceso: 10 de septiembre. del. 2019].. Disponible. en:. http://dspace.unitru.edu.pe/bitstream/handle/UNITRU/10245/Gonzalez%20Acosta %20Jhonathan%20Israel.pdf?sequence=1&isAllowed=y 23. Torres Alvarez, S.(2012) Validación concurrente del proceso de producción de Amoxicilina 500mg tabletas. [en línea]. Fecha de Acceso: 10 de septiembre del 2019].. Disponible. en:. IM. IC. A. http://dspace.unitru.edu.pe/bitstream/handle/UNITRU/1928/Torres%20Alvarez%2c. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. %20Sandy%20Yannina.pdf?sequence=1&isAllowed=y. 38 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. C. A. D. E. FA R. M. AC. IA. Y. BI. O. Q. U. IM. IC. A. ANEXOS. 39 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. R M. AC. IA. Y. BI O. Q. U IM. IC. A. ANEXO 1: Formato de validación del proceso de mezcla y lubricación. BI BL. IO. TE C. A. D. E. FA. ANEXO 2: Formato de validación en proceso de Compresión. 40 Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.