Validación concurrente del proceso de fabricación del gel de diclofenaco dietilamina 1 %

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL. BI. O. Q. UI M. IC A. DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. RM. AC. IA. Y. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL GEL DE DICLOFENACO DIETILAMINA 1 %”. DE. FA. TESIS I. TE. CA. PARA OPTAR EL:. GRADO ACADEMICO DE. BI BL. IO. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUIMICA. AUTORES:. DUEÑAS BARBARÀN DAYSSE GLORIA GALDÓS GONZALES MANUEL HARRY. ASESOR:. Dr. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA. TRUJILLO-PERÚ 2011 -1Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO A Dios, nuestro padre, por bendecir y guiar nuestro camino, especialmente. IC A. en los momentos difíciles de nuestras vidas,. UI M. ayudándonos a superar los obstáculos. y seguir adelante logrando así, alcanzar. AC. IA. Y. BI. O. Q. nuestras metas trazadas.. RM. Gracias padre por tu infinita. FA. misericordia, con profundo amor y respeto. DE. sigue bendiciendo nuestras vidas. BI BL. IO. TE. CA. para r el sendero del bien.. Los Autores. i Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACION Señores miembros del jurado: En cumplimiento con las normas dispuestas en los reglamentos de grados de. IC A. la Escuela de Pre-Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la. UI M. Universidad Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe de CONCURRENTE. DEL. BI. “VALIDACIÓN. O. Q. Proyecto de Tesis I:. PROCESO. DE. IA. Y. FABRICACIÓN DEL GEL DE DICLOFENACO DIETILAMINA 1. AC. %”, con el propósito de optar el grado de bachiller en Farmacia y. DE. FA. RM. Bioquímica.. Expreso mi más sincero reconocimiento a todos los docentes que. BI BL. IO. profesional.. TE. CA. contribuyeron con sus enseñanzas y experiencias en mi formación. Trujillo, Octubre del 2011.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ___________________. UI M. Mg. Q.F Juan Arbayza Fructuoso. IC A. JURADO DICTAMINADOR. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. PRESIDENTE. ___________________. MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Dr. Q.F Yuri Curo VAllejos.. ___________________. Dr. Q.F. Pedro Alva Plasencia. MIEMBRO. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. La validación del proceso de fabricación del gel de Diclofenaco Dietiamina 1% se llevo a cabo en las instalaciones del laboratorio Farmacéutico Corporación Infarmasa S.A., durante los meses de agosto y Septiembre del año 2011; la finalidad del presente. IC A. estudio tiene como objetivo en garantizar que los resultados obtenidos del producto se. UI M. encuentren dentro de las especificaciones establecidas, además de verificar que los. O. Q. equipos y etapas implicadas en dicho proceso se encuentren correctamente instalados,. Y. BI. documentados y en forma operativa.. IA. Para cumplir con este objetivo se tomaron muestras significativas en cada etapa del. RM. AC. proceso (mezcla, envasado y acondicionado) de tres lotes comerciales consecutivos.. FA. Con estas muestras significativas se realizaron los estudios y/o pruebas como:. CA. controles microbiológicos.. DE. identificación y contenido de Diclofenaco dietilamina, pH, sustancias relacionadas,. TE. Los datos obtenidos durante el proceso de fabricación de este producto farmacéutico. BI BL. IO. fueron procesados haciendo uso de la media aritmética, coeficiente de variación porcentual e índice de capacidad de procesos. Concluyéndose así que el proceso de fabricación del producto, si cumple con las especificaciones establecidas y asegura que el proceso estadísticamente está bajo control, además de presentar una variabilidad aceptable entre cada lote.. Palabras claves: Validación de Proceso, Diclofenaco Dietialmina.. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The. validation of. the. manufacturing process Dietiamina diclofenac gel 1%. was. conducted in the pharmaceutical industry Corporation Infarmasa S.A during the months. IC A. of August and September 2011, the study aims to ensure that the results of the products. UI M. are within specifications, in addition to verifying that the equipment and steps that are. each. process (mixing,. O. objective, significant samples in. packing. BI. meet this. Q. involved in the process are properly installed, documented and are operational. To. made studies pH, related. as identification. substances; microbiological. FA. diethylamide content,. such. RM. These samples were. AC. IA. Y. and conditioning) commercial batches and three consecutive.. and diclofenac. controls. the. data. DE. obtained during the manufacture of this product was processed using the arithmetic. CA. mean, standard deviation and process capability index. So we conclude that the. IO. TE. process if it meets the specifications and ensures that the process is statistically under. BI BL. control, and presents an acceptable variability between batches.. Keywords: Process Validation, Diclofenac Dietialmina.. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INDICE GENERAL. PAGINAS PRELIMINARES. IC A. AGRADECIMIENTO ......................................................................................................i. Q. UI M. PRESENTACIÓN .......................................................................................................... ii. Y. BI. O. JURADO DICTAMINADOR....................................................................................... iii. AC. IA. RESUMEN ......................................................................................................................iv. FA. RM. ABSTRACT ..................................................................................................................... v. DE. INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 1. TE. CA. MATERIAL Y MÉTODO ............................................................................................ 09. BI BL. IO. RESULTADOS ............................................................................................................. 15. DISCUSIÓN ................................................................................................................... 23. CONCLUSIONES ......................................................................................................... 27. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 28 ANEXOS……………………………………………………………….………………32. vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCIÓN. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de “Aseguramiento de la Calidad”, que no. IC A. es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea (1) (2).. UI M. La industria farmacéutica disfruta de una imagen de calidad excelente, al elaborar sus. Q. productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida.. BI. O. Esto toma una relevancia aún mayor en la industria farmacéutica, donde un. IA. Y. medicamento que no cuente con los estándares de calidad adecuados podría tener. AC. consecuencias perjudiciales en el paciente (1) (2) (3) (4) (5).. RM. ISO (International Organization for Standarditazation) define la calidad como “La. FA. totalidad de rasgos y características de un producto, proceso o servicio que inciden en. DE. su capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implícitas” (6).. TE. CA. La competencia que existe hoy entre las empresas hace que cada una de ellas se. IO. esfuerce más por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM); así. BI BL. mismo instalar procedimientos específicos y controles rigurosos para obtener medicamentos de calidad (3) (7) (8). Una de las prácticas que se menciona en las BPM (Buenas Prácticas de Manufactura) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica es la validación, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso más eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y pérdidas (2) (3) (9) (10) (11).. -1Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por lo tanto la validación es una evidencia real y documentada de que. un. procedimiento, sistema, equipo, proceso o una metodología analítica es reproducible y que cumple con las especificaciones de calidad preestablecidas (7) (8) (12) (13) (14).. La validación de un proceso nos permite también evaluar la productividad para poder mejorarla, conduciéndonos a una disminución del costo del producto, así mismo. UI M. IC A. teniendo presente la calidad del producto (2) (3) ( 8) (14) .. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos en el control de la fabricación, se exige una. BI. O. Q. mejora continua y máximas garantías de la calidad (8) (12) (14) (15).. Y. La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos del proceso. AC. IA. de producción, desde su diseño e investigación hasta el último análisis como producto. RM. terminado. La garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una (3) (9) (15). FA. cuidadosa atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad (16). CA. DE. .. TE. Las actividades de validación son procesos que requieren de varias etapas, entre ellas,. BI BL. IO. la calibración y calificación (7) (9) (12)(15)(16)(17). La calibración es el conjunto de operaciones que establece bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento de sistema de medición, registro y control, o los valores representados por una medida con valores conocidos de un patrón de referencia. Es preciso establecer los límites de aceptación de los resultados de las mediciones (7) (9) (12)(15)(16)(17)(18).. -2Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La calificación es la evidencia documentada que proporciona un alto grado de certeza de que un equipo, área o sistema funcionará de manera consistente proporcionando resultados dentro de las especificaciones previamente establecidas (7) (9) (12)(15)(16)(17). Entre los tipos de calificación se tiene a: . Calificación de Diseño: Se. define las especificaciones funcionales y las cuales están detalladas mediante un. IC A. operativas de un equipo o área,. UI M. documento donde describe las características en la elección del proveedor. Calificación de instalación: Es donde se verifica mediante una evidencia. BI. O. . Q. mediante una evaluación previa de requisitos de usuario (1) (2).. Y. objetiva de que todos los aspectos claves del equipo y de los sistemas de. AC. IA. instalación auxiliares cumplen con las especificaciones requeridas previamente. Calificación operacional: Tiene por objetivo la verificación los diferentes. FA. . RM. por los usuarios y que son aprobadas por el fabricante (1) (2) (15) (16).. Calificación de desempeño: Proceso donde se demuestra que un instrumento. CA. . DE. equipos y componente funcionan adecuadamente Operacional (1) (2).. TE. se desempeña de acuerdo a sus especificaciones apropiadas, para su uso. BI BL. IO. rutinario. (7) (9) (12) (15)(16)(17). Alcanzar este nivel de calidad requiere garantizar que cada etapa de la producción se realiza de forma adecuada cumpliendo con las buenas prácticas de manufactura y con aquellos parámetros de calidad previamente establecidos; guías de manufactura, registros,. procedimientos, instructivos, en los que se describan todas las tareas. efectuadas a lo largo del proceso (7) (9) (12)(15)(16)(17). Este máximo grado de seguridad tan sólo lo proporcionan los procesos validados sin embargo antes de diseñar el procedimiento de validación será necesario una revisión. -3Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. de los pasos críticos en el proceso de fabricación a fin de disminuir los riesgos, evitar confusiones y disminuir costos (7) (9) (12)(15)(16)(17)(19). No hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros, eficaces y de calidad constante, sólo se alcanza cuando las especificaciones que se aplican están basadas en procedimientos validados, equipos calificados permitiendo comparar resultados de. IC A. lotes de reciente fabricación con aquellos que fueron liberados (17) (19).. UI M. Según una visión cronológica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos:. BI. O. Q. • Validación Prospectiva: Este tipo de validación se efectúa en la etapa de. Y. desarrollo del producto, es decir antes de su fabricación a gran escala y de su. AC. IA. comercialización.. RM. • Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de. FA. rutina. Su aplicación es útil en productos existentes y en productos nuevos en sus. DE. primeros lotes de fabricación.. CA. • Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes. TE. históricos del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y. BI BL. IO. control de calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente. Este tipo de validación ha tomado gran fuerza los últimos años, ya que es de fácil realización y de gran conveniencia para los propósitos de la industria. • Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las características del producto final (9) (10) (13) (14)(20). .. -4Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la mano del hombre siempre tiene variables que son imposibles de eliminar, sin embargo, sí es posible controlarlas (9) (16)(20). En este contexto, la Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es. IC A. posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a. UI M. tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas. Q. que le dan la solidez científica a los procesos de validación (21)(22)(23).. BI. O. Una herramienta en la medición de la capacidad de procesos que desde el punto de. Y. vista estadístico la es un valor numérico que valora la posibilidad que tiene un sistema. AC. IA. productivo de cumplir de manera regular con las especificaciones de operación y de. RM. producto, bajo el sistema de operación, bajo el cual se trabaja(21)(22).. FA. La trascendencia del trabajo a realizar, radica en conceptualizar la importancia de la. DE. validación, describiendo exactamente de modo analítico la medición de todos los. CA. parámetros involucrados durante la fabricación de un producto farmacéutico, el cual. TE. una vez validado, contribuirá a asegurar la calidad del producto mediante el control. BI BL. IO. total del proceso de fabricación (17)(23) . La validación de un proceso de fabricación requiere, como condición imprescindible, el conocimiento de las características de la forma farmacéutica que se va a fabricar. En la fase de los estudios de pre formulación es donde se establecen los criterios que deben tenerse en cuenta en la fabricación de la forma farmacéutica, en dichos estudios se identifican los factores críticos del proceso y la forma de optimizarlos, con el objetivo de que los parámetros críticos estén controlados para cumplir con las especificaciones. (15) (23).. -5Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los geles son preparaciones semisólidas traslucidas o transparentes que consisten en la formación de sistemas dispersos que pueden ser una solución o dispersión de uno o más principios activos en una adecuada base, se elaboran con la ayuda de adecuados agentes gelantes, dependiendo el caso. Algunos son muy viscosos a baja temperatura y. IC A. se vuelven más fluidos al aumentar la temperatura, por ello la mayoría se preparan con. Q. UI M. la ayuda de la temperatura y agitación elevada (9).. BI. O. Los geles frecuentemente son no grasos y se aplican por lo general externamente, se. Y. usan como vehículo para liberación de anestésicos, espermicidas y agentes. AC. IA. dermatológicos, también como formadores de películas en ensayos de parches para. RM. mejorar la conductividad de electrodos, como vehículos para principios activos. FA. solubles en agua, los geles son ideales por su alto contenido de agua, factor que. CA. DE. disminuye la aparición de reacciones alérgicas.. TE. El ingrediente farmacéutico activo es el Diclofenaco dietilamina, polvo de color. BI BL. IO. blanco a beige suave, poco soluble en agua y en acetona pero muy soluble en alcohol y metil alcohol.. Es un antiinflamatorio y analgésico de tipo no esteroideo, su potencia es equivalente a 1 g de Diclofenaco base equivalen a 1.16 g. de Diclofenaco dietilamina (3)(24).. El agente gelante o viscosante usado en la fabricación del gel es el Carbomero, que en concentraciones relativamente bajas puede producir un gel, en una dispersión acuosa al 1% tiene un pH aproximado de 3 y puede formar geles cuando se neutraliza con. -6Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. una base adecuada, su viscosidad se reduce en valores de pH menores de 3 y mayores de 12 (24). Durante la preparación, es necesario evitar la formación de burbujas las cuales pueden causar oxidación en presencia de luz, por ello también se pueden asociar con agentes antioxidantes (1)(6).. IC A. Como en toda fabricación existen puntos críticos en los que se deben tener cuidado,. UI M. tratando de minimizar riesgos, controlar interferentes asegurándonos de que el. Q. resultado de nuestro producto este bajo los estándares de calidad preestablecidos,. BI. O. durante el proceso de manufactura del gel de Diclofenaco Dietilamina 1% existen. Y. también puntos críticos en los cuales se deben tener el máximo cuidado como por. AC. IA. ejemplo: tiempo de agitación, pH, temperatura y tiempo (1)(9).. RM. Es por ello la importancia de realizar la validación de procesos dentro de una industria. FA. farmacéutica ya que no solo es importante que los resultados se encuentren dentro de. DE. las especificaciones establecidas, sino comprobar con las herramientas estadísticas la. BI BL. IO. 2.1 PROBLEMA:. TE. CA. variabilidad del proceso sea mínimo.. ¿Se encuentran los parámetros del proceso de fabricación del gel de. Diclofenaco. Dietilamina 1% dentro límites establecidos para ser validado?. 2.2 HIPOTESIS: Teniendo en cuenta que el proceso de fabricación del gel de Diclofenaco Dietilamina 1% se realiza bajo las exigencias de la Buenas Prácticas de Manufactura, y los parámetros. -7Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. del proceso se encuentran dentro de límites establecidos, de manera que se pueda considerar a dicho producto validado.. 2.3 OBJETIVOS 2.3.1. General:. IC A. Realizar la validación concurrente del proceso de fabricación del gel de Diclofenaco. Q. UI M. Dietilamina 1%.. O. 2.3.2. Específicos. Y. BI.  Verificar que los equipos implicados en el proceso de fabricación del gel de. AC. IA. Diclofenaco Dietilamina 1% estén calificados.. RM.  Identificar los puntos críticos del proceso de fabricación del gel Diclofenaco. FA. Dietilamina 1%.. DE.  Comprobar que los parámetros de validación concurrente del proceso de. BI BL. IO. TE. estadísticas.. CA. fabricación del gel de Diclofenaco Dietilamina 1% cumplan con las variables. -8Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. MATERIAL Y METODO 3.1. MATERIAL: 3.1.1 Material de Estudio:  Tres lotes comerciales consecutivos del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%.. IC A.  Tamaño del lote de 185 kg, equivalente 3700 tubos por 50g de Diclofenaco de Dietilamina 1%.. UI M.  Los tres lotes fueron elaborados en el Laboratorio Farmacéutico. BI. O. Q. Corporación Infarmasa. S.A.. Y. 3.1.2 Material de vidrio:. FA. 3.1.3 Equipos de laboratorio. RM. AC. IA.  Los de uso común en el laboratorio.. HPLC AT -1100WD. . Balanza BA -24 Mettler Toledo XS105 DU. . Potenciómetro THERMO. . Sonicador SONICOR. IO. TE. CA. DE. . BI BL. 3.1.4 Maquinaria utilizada en el proceso de fabricación  Mezcladora UNIMIX.  Agitador ULTRATURRAX  Reactor 600L  Envasadora GASTI  Encartonadora CAM. -9Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.1.5 Reactivos:  Estandar primario de Diclofenaco sodico  Estandar secundario de Diclofenaco sodico  Acetonitrilo  Metanol  Trietilamina. UI M. IC A.  Acido Fosfórico. Q. 3.2. MÉTODO. O. 3.2.1. DESCRIPCION DE LAS CONDICIONDES PREVIAS.. Y. BI.  Proceso de Fabricación:. AC. IA. Durante el desarrollo del proceso de manufactura del gel de. RM. Diclofenaco Dietilamina 1%, se observó que el personal que está en. FA. contacto directo con el proceso cumple estrictamente con los BPM.. DE. Se cumplió con las buenas prácticas de manufactura vigente a través de. . CA. todas las fases del proceso de validación:. . Se verificó si el principio y los excipientes requieren protección. BI BL. IO. TE. Los insumos ingresaron a la cabina de uno a la vez.. . de la luz y/o condiciones especiales de humedad y temperatura. Se colocó de manera ordenada y visible las etiquetas de peso..  Calibración de la instrumentación analítica: Se verificó que los equipos e instrumentos analíticos que se utilizan en los ensayos físico- químicos para el análisis, estén calibrados.. - 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Calificación de las máquinas y equipos: Se verificó que todos los equipos implicados en la fabricación estén calificados.  Descripción del producto: Se incluyó la fórmula cualitativa y cuantitativa del producto,. IC A. expresando la cantidad total por lote estándar de 185 kg (3700 tubos x. UI M. 50g). La función que cumple cada componente de la fórmula esta descrita en el Anexo N° 01.. BI. O. Q.  Verificación de las especificaciones del producto:. Y. Se procedió a verificar que en el protocolo de análisis las. DE. 3.3.1 Toma de muestra.. FA. 3.3 TRABAJO OPERATIVO:. RM. AC. IA. especificaciones del producto estén tal y como fueron aprobadas.. CA.  Las muestras fueron tomada de acuerdo a la etapa de la fabricación,. TE. etapa de mezcla, envasado y acondicionado.. BI BL. IO.  En la etapa de mezcla: Se tomaron 2 muestras para cada punto (inicio, medio y final) de acuerdo a la siguiente imagen.. FINAL MEDIO INICIO. - 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  En la etapa de envasado: Se tomaron 2 muestras para cada punto (inicio, medio y final) de acuerdo al llenado de los tubos. Para la determinación de pesos de contenido de los tubos se pesaron 10 tubos cada 30 minutos, el envasado duro un promedio de 5 horas (la capacidad de llenado de la envasadora es de 12 tubos por minuto).. IC A.  En la etapa de acondicionado: se tomaron 10 muestras de acuerdo al. UI M. avance del proceso.. Q.  Cada muestra fue rotulada indicando el lote, fecha del proceso, y la. BI. O. persona que muestrea.. IA. Y.  Luego se entregara a las respectivas áreas de Control de Calidad para. AC. el respectivo análisis.. RM.  Las muestras de Diclofenaco Dietilamina 1 % fueron analizadas con. DE. FA. la técnica validada.. CA. 3.3.1.1 Análisis Realizados:. TE.  Etapa de Mezcla:. BI BL. IO.  Aspecto. Identificación de Principio activo. Contenido de Principio activo. Sustancias relacionadas. pH. Recuento de microorganismos totales y patógenos.  Etapa de Envasado: Aspecto Identificación de Principio activo. Contenido de principio activo.. - 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Sustancias relacionadas. pH. Hermeticidad. Peso promedio del contenido del tubo. Recuento total de microorganismos totales y patógenos.  Etapa de Acondicionado:. IC A. Correcta formación de llenado de tubo. Correcto armado del formato con el numero de lote y fecha de expira.. UI M. Correcta impresión de datos.. Q. Correcta formación del entuchado.. BI. O. Contenido completo (envases primarios y envase secundarios).. IA. Y. Identificación de cajas.. AC. 3.4 ANÁLISIS ESTADÍSTICO:. RM. Los datos de los puntos críticos se evaluaron estadísticamente mediante la. FA. determinación de la media aritmética, desviación estándar, índice de capacidad potencial e índice de capacidad real (CPK) representados en graficas de. CA. DE. control (21).. TE. CALCULO DE LA CAPACIDAD DE POTENCIAL. IO. LSE  LIE 6xS. BI BL. Cp . Cp . Variación tolerada Variación real. Cp : Capacidad de Potencial del Proceso. LSE : Limite superior de especificación. LIE : Limite inferior de especificación. X : Promedio de promedios de las muestras. S : Promedio de la Desviación estándar.. - 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . R d2. R= Promedio de los rangos de la carta de control. d2 = Constante parar convertir los recorridos en desviaciones estándar, para el tamaño particular de subgrupos Constante de calculo. Especificación :. Evaluación. Cp > 1-33. Buena. 1.33 > Cp > 1.0. Aceptable. Cp < 1.0. Inadecuado. Pronostico La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso Capacidad del proceso inadecuado. Debe hacerse mejoras. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. Cp. UI M. IC A. Para considerar a un proceso consistente, la Cp y la CpK deben estar por encima del mínimo recomendado 1.33. TE. 3xS. Cps . CA.   LIE. LSE   3xS. IO. Cpi . DE. CALCULO DE LA CAPACIDAD DE REAL (Cpk). BI BL. Cpi : Indica si el proceso cumple con la especificación inferior de una característica de calidad. Cps : Indica si el proceso cumple con la especificación superior de una característica de calidad. CpK: Capacidad Potencial de Proceso (Valor más pequeño entre Cpi y Cps). (9). - 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III RESULTADOS TABLA 1: Calibración de los instrumentos usados en los ensayos fisicoquímicos del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%.. Máquina/equipo. Marca. Reporte de Calibración. HPLC 1100 WD. HPLC AT -1100WD. Balanza BA -24. Mettler Toledo XS105 DU. Tamizador (EC-158). Retsch (Modelo AS200). Sonicador. SONICOR. Potenciómetro THERMO. THERMO. Conforme. IC A. Conforme. Conforme Conforme. O. Q. UI M. Conforme. Y. BI. TABLA 2: Calificación de equipos usados en la fabricación del gel de Diclofenaco. AC. IA. Dietilamina 1 %. Marca. Resultado de Calificación. Mezcladora. Unimix. Conforme. Ultraturrax. Conforme. Gasti. Conforme. Cam. Conforme. Imaje jaime. Conforme. RM. Maquina/equipo. FA. Agitador. DE. Envasadora. CA. Encartonadora. BI BL. IO. TE. Codificadora. TABLA 3: Aspecto de la mezcla granel de tres lotes de gel de Diclofenaco Dietilamina 1%. Especificación Gel traslúcido blanquecino. Puntos de muestreo. Lote I. Lote II. Lote III. Inicio. Conforme. Conforme. Conforme. Medio. Conforme. Conforme. Conforme. Final. Conforme. Conforme. Conforme. - 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 4: Identificación del Principio Activo en la mezcla granel de los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%. Puntos de muestreo. Lote I. Lote II. Lote III. Inicio. Cumple. Cumple. Cumple. Medio. Cumple. Cumple. Cumple. Final. Cumple. Cumple. Cumple. UI M. Las dos manchas principales en el cromatograma obtenido con solución (1) son similares en posición, color y tamaño que le corresponde a la mancha en el cromatograma obtenido con la solución (2).. IC A. Especificación. Q. TABLA 5: pH de los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de. pH. 6.33. 5,0 – 8,0. 6.20 6.24. 6.20. FA. Promedio. AC. IA. Lote I Lote II Lote III Inicio Medio Final Inicio Medio Final Inicio Medio Final. RM. Especificación. Y. BI. O. mezcla.. 6.27. 6.19. 6.22. 6.31. 6.24. 6.27. 0.73 %. 0.75 %. 6.29. CA. DE. 1.20 % CV% CV%: Coeficiente de variación porcentual.. 6.27. TE. Tabla 6: Porcentaje promedio del contenido de los tres lotes del gel Diclofenaco. BI BL. IO. Dietilamina 1%, en la fase de mezcla. Lote: I. Especificación. Inicio 101.26 % PROMEDIO CV % 1.86 Lote: II Inicio 102.38 % PROMEDIO 95%-105% DST 0.53 Lote: III Inicio 101.70 % PROMEDIO DST 1.85 CV%: Coeficiente de variación porcentual.. Medio 102.64 % 0.19. Final 102.64 % 0.26. Medio 102.65 % 0.60. Final 102.32 % 0.64. Medio 102.95 % 0.70. Final 102.44 % 0.43. - 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 7: Determinación de sustancias relacionadas en los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de mezcla. Especificación. Puntos de muestreo Inicio. Individual menor del 0,5% Total menor del 1,0%. Lote I Individ Total 0.00 0.00. Sustancias Relacionadas Lote II Lote III Individ Total Individ Total 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. Final. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. Promedio. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. CV% 0.00 0.00 CV%: Coeficiente de variación porcentual.. 0.00. 0.00. 0.00. 0.00. Q. UI M. IC A. Medio. BI. O. TABLA 8: Determinación de recuento microbiológico en los tres lotes del gel de. Inicio. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. Final. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. Inicio. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. Medio. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. Final. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. BI BL. IO. TE. Recuento total de hongos y levaduras No mayor de 10 ufc/ g. CA. DE. FA. Medio. AC. Recuento total microorganismos Aerobios No mayor de 100 ufc/g. Recuento Microbiológico Lote I Lote II Lote III < 10 ufc/g < 10 ufc/g < 10 ufc/g. RM. Puntos de muestreo. Especificación. IA. Y. Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de mezcla.. TABLA 9: Determinación de recuento de patógenos en los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de mezcla.. Especificación Ausente en 10 g. Elementos Patógenos. Puntos de muestreo. Lote I. Lote II. Lote III. Inicio. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Medio. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Final. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. - 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 10: Aspecto de las muestras en la fase de envasado de tres lotes de gel de Diclofenaco Dietilamina 1%. Especificación. Puntos de muestreo. Lote I. Lote II. Lote III. Inicio. Conforme. Conforme. Conforme. Medio. Conforme. Conforme. Conforme. Final. Conforme. Conforme. Conforme. IC A. Gel traslúcido blanquecino. UI M. TABLA 11: Identificación del Principio Activo en la fase de envasado de los tres. Puntos de muestreo. Lote III. Cumple. Cumple. Cumple. Medio. Cumple. Cumple. Cumple. Final. Cumple. Cumple. Cumple. O. Lote II. Y. AC. IA. Inicio. FA. RM. Las dos manchas principales en el cromatograma obtenido con solución (1) son similares en posición, color y tamaño que le corresponde a la mancha en el cromatograma obtenido con la solución (2).. Lote I. BI. Especificación. Q. lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1 %.. DE. TABLA 12: pH de los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de. TE. CA. envasado.. IO. Lote I Inicio Medio. BI BL. Especificación. 5,0 – 8,0. PROMEDIO. pH. 6.27. 6.25. Final 6.30. Lote II Inicio Medio Final 6.23. 6.27. 6.39 6.31. 0.40 CV% CV%: Coeficiente de variación porcentual.. 1.27. 6.32. Lote III Inicio Medio Final 6.27. 6.37. 6.40. 6.35 1.07. - 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. TABLA 13: Control de hermeticidad de los tubos en fase de envasado Especificació n. Fase muestra. Lote I. Lote II. Lote III. Inicio. Conforme. Conforme. Conforme. Medio. Conforme. Conforme. Conforme. Final. Conforme. Conforme. Conforme. 100% Hermético. TABLA 14: Porcentaje promedio del contenido de Diclofenaco Dietilamina 1% de. IC A. los tres lotes, en la fase de envasado. Lote: I. UI M. Especificación. Y. BI. O. Q. PROMEDIO CV%. Inicio Medio 100.35g 100.01g 0.93 % 0.43 % Lote: II Inicio Medio 100.61g 99.99g 1.88% 1.81% Lote: III Inicio Medio 101.27g 101.04g 0.28% 0.67%. RM. AC. IA. PROMEDIO CV%. 95%-105%. Final 99.13g 0.27% Final 101.66g 0.49%. DE. FA. PROMEDIO CV% CV%: Coeficiente de variación porcentual.. Final 101.11g 1.41%. CA. Tabla 15: Determinación de sustancias relacionadas en los tres lotes del gel de. IO. TE. Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de envasado.. Medio. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. Final. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. Total menor del 1,0%. Promedio. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000 CV % CV%: Coeficiente de variación porcentual. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. 0.000. BI BL. Individual menor del 0,5%. Inicio. Sustancias Relacionadas Lote I Lote II Lote III Indivi Tota Indivi Total Individ Total d l d 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000. Especificación. Puntos de muestreo. - 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla 16: Determinación de recuento microbiológico en los tres lotes del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de envasado.. Recuento Microbiológico. Toma de muestra. Especificación. Lote II < 10 ufc/g. Lote III < 10 ufc/g. Inicio Medio. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. No mayor de 100 ufc/g. Final. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. Recuento total de hongos y levaduras. Inicio. < 10 ufc/g. Medio. < 10 ufc/g. No mayor de 10 ufc/ g. Final. < 10 ufc/g. IC A. Recuento total microorganismos Aerobios. Lote I < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. < 10 ufc/g. BI. O. Q. UI M. < 10 ufc/g. Y. Tabla 17: Determinación de recuento de patógenos en los tres lotes del gel de. Elementos Patógenos Lote II. Lote III. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Medio. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Final. Ausente en 10g. Ausente en 10g. Ausente en 10g. CA. DE. FA. Lote I. Inicio Ausente en 10 g. RM. Fase muestra. ENSAYO. AC. IA. Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de mezcla.. BI BL. IO. TE. Tabla 18: Resultado de los controles de los tres lotes del gel Diclofenaco Dietilamina 1%, en la fase de acondicionado. ENSAYO. Especificación. Lote I. Lote II. Lote III. Correcta formación del llenado del tubo. 100 % correcto. Conforme. Conforme. Conforme. Correcto armado del formato con el numero de lote y fecha de expira. Clara y legible. Conforme. Conforme. Conforme. Correcta impresión de los datos. Clara y legible. Conforme. Conforme. Conforme. Correcta formación del estuchado. 100 % Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. - 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Contenido completo ( Envase primario, envase secundario). 100 % Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Unidades cajas de embalaje. 100 % Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Identificación de cajas. Etiqueta. Conforme. Conforme. Conforme. Lote II 50.22. s. 0.050. 0.052. LSE LIE S Cp Cpk Diferencia Cp y CpK. 55 50 0.051 3.59 1.59. 55 50 0.053 3.31 1.40. Lote III 50.21. UI M. Lote I 50.24. IA. Y. BI. O. Q. Lote X. IC A. Tabla 19: Indice de capaciadad de capacidad Potencial (Cp) e Indice de capadidad real (CpK).. 1.91. 55 50 0.052 3.31 1.33 1.98. RM. AC. 2.00. 0.052. FA. Gráfico 01: Tendencia de los pesos promedio de los tubos del gel de Diclofenaco. DE. Dietilamina 1 % para el Lote I , sus límites de control (Llenado mínimo).. BI BL. IO. TE. CA. (Ver Anexo 05). - 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Gráfico 02: Tendencia de los pesos promedio de los tubos del gel de Diclofenaco Dietilamina 1 % para el Lote II , sus límites de control (Llenado mínimo).. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. (Ver Anexo 06). AC. IA. Gráfico 03: Tendencia de los pesos promedio de los tubos del gel de Diclofenaco Dietilamina 1 % para el Lote III , sus límites de control (Llenado mínimo).. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. (Ver Anexo 07). Prom: Promedio de promedios de las muestras. LSC: Limite Superior de Control LC : Limite de Control LIC: Limite de Control LSE: Limite superior de especificación. LIE: Limite inferior de especificación. - 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSION El presente informe se realizó en un Laboratorio Farmacéutica certificado con las Buenas Prácticas de Manufactura, por ende sus productos se consideran de alta calidad, debido a ello es que se procedió a validar el proceso del gel de Diclofenaco Dietilamina 1%. .. IC A. En la tabla 01 y 02 podemos apreciar que los equipos implicados en la fabricación del. UI M. gel de Diclofenaco Dietilamina se encuentran calibrados y calificación para su correcto. Q. funcionamiento. (2)(7)(8).. BI. O. En la tabla 03: se evidencian los resultados de la verificación del aspecto de la mezcla del. Y. gel en los tres lotes, el cual se verificó al término del mezclado obteniéndose resultados. AC. IA. conformes de acuerdo a la especificación.. RM. En la tabla 04: se observa los resultados de la identificación de diclofenaco dietilamonio. FA. la que se realizó mediante el método de cromatografía en capa fina, siendo los Rfs de la. DE. solución 1 (estándar) y la solución 2 (muestra) similares. Obteniendo resultados conforme. CA. para los tres lotes, cumpliendo con las especificaciones: Las dos manchas principales en. TE. el cromatograma obtenido con la solución 1 son similares en posición, color y tamaño. BI BL. IO. que le corresponde a la mancha en el cromatograma obtenido con la solución 2. En la tabla 05: se observa que los resultados de pH en la fase de mezcla, para los tres lotes fluctúan desde un mínimo de 6.19 y un máximo de 6.33, los cuales se encuentran dentro de las especificaciones preestablecidas (5,0 – 8,0), el coeficiente máximo de variación porcentual es 1.20 %, lo cual nos indica que el producto es conforme. La muestras fueron preparadas de acuerdo a la técnica analítica correspondiente y calibrando el potenciómetro antes de tomar el pH de las muestras. (7)(12(18).. - 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En la tabla 06: se observan los resultados del contenido de Principio Activo en la fase de mezcla, para los tres lotes fluctúan desde un mínimo de 101.26 % y un máximo de 102.95%, con un coeficiente máximo de variación de 1.86 %, lo cual demuestra que la mezcla es homogénea ya que los resultados se encuentran dentro de las especificaciones (95% - 105%). En esta etapa se verificó que el tiempo, agitacióny temperatura sea tal y. IC A. cual se indica en la guía de fabricación, ya que debido a la forma farmacéutica del. UI M. producto en mención estos puntos son críticos. Los efectos que producen las variables no. Q. controlables son aleatorios, causando defectos menores debido a que existen variables. BI. O. difíciles de controlar, como por ejemplo pequeños cambios en la velocidad del. Y. mezclador, cambios ambientales, entre otros, estas son inherentes al proceso mismo y no. AC. IA. pueden ser reducidas o eliminadas a menos que se modifique el proceso con equipos. RM. automatizados. (7)(11(12)(15)(17)(22).. FA. En la tabla 07 se observan los resultados de sustancias relacionadas en la fase de mezcla. DE. el cual fue de 0 % para los tres lotes, las sustancias a cuantificar en este análisis son las. CA. impurezas del Diclofenaco y otras impurezas cuantificables las cuales son el resultado de. TE. la degradación de Diclofenaco dietilamonio producto de la acción de la luz, la. BI BL. IO. temperatura y reacciones de los componentes del producto (7)(12). En la tabla 08 se observan que los resultados de la determinación de Recuento Microbiano en la fase de la mezcla, cumplen con las especificaciones tanto para microorganismos anaerobios (No mayor de 100 UFC), como para hongos y levaduras (no mayor de 10 UFC). En la tabla 09 se observan los resultados de la determinación de Recuento de patógenos (Escherichia Coli, Salmonella sp, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus) en la fase de mezcla, cumple con las especificaiones (Ausentes en 10 g de muestra), estos. - 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. resultados son críticos dentro del proceso ya que al cumplir con las especificaciones se demuestra que se trabajo de acuerdo a las normas BPM y que se tiene el cuidado necesario para estos procesos. (7)(15)(19)(23)(26). En la tabla 10 se observa que la verificación del aspecto del gel en la fase de envasado es conforme de acuerdo a la especificación.. IC A. En la tabla 11 se observa los resultados de la identificación del principio activo cumplen. UI M. para los tres lotes.. Q. En la tabla 12 se observa que los resultados de pH en la fase de envasado, para los tres. O. lotes fluctúan desde un mínimo de 6.23 y un máximo de 6.40, los cuales se encuentran. Y. BI. dentro de las especificaciones preestablecidas (5,0 – 8,0), el coeficiente máximo de. AC. IA. variación porcentual es 1.27 %, lo cual nos indica que el producto es conforme.. RM. En la tabla 13 se evidencian los resultados de los control de hermeticidad para los tres. FA. lotes, el cual fue conforme, esta prueba se realizó con pruebas al vacio verificándose si la. DE. laina que cubre al tubo fue dañada.. CA. En la tabla 14 se observan los resultados del porcentaje promedio del contenido del tubo,. TE. las cuales fluctúan de 100.01g hasta un máximo de 101.66 g, con un coeficiente máximo. BI BL. IO. de variabilidad de 1.88%. En la tabla 15: se observan los resultados de sustancias relacionadas en la fase de envasado el cual fue de 0 % para los tres lotes, las sustancias a cuantificar en este análisis son las impurezas del Diclofenaco y otras impurezas cuantificables las cuales son el resultado de la degradación de Diclofenaco dietilamonio producto de la acción de la luz, la temperatura y reacciones de los componentes del producto (7)(12). En la tabla 16: se observan que los resultados de la determinación de Recuento Microbiano en la fase del envasado, cumplen con las especificaciones tanto para. - 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. microorganismos anaerobios (No mayor de 100 UFC), como para hongos y levaduras (no mayor de 10 UFC). En la tabla 17: se observan que los resultados del recuento de elementos patógenos la cual fue conforme para los tres lotes, las cuales se presentan ausentes en 10 g de muestra. En la tabla 18: se observan que la verificación física en la fase de acondicionado, es. IC A. conforme para los tres lotes, las inspección realizada fue observada in situ verificándose:. UI M. la correcta formación del llenado del tubo, el correcto armado del formato con el numero. Q. de lote y fecha de expira, correcta impresión de los datos, correcta formación del. BI. O. estuchado, contenido completo.. IA. Y. En la tabla 19: Se observa que los valores de la Capacidad potencial (Cp) fluctúan entre. AC. 3.31 a 3.59 y que los valores de la Capacidad Real (CpK) son mayores a 1.33 lo cual nos. RM. indica que el proceso es bueno y que satisface completamente las especificaciones.. FA. Además que la diferencia entre los valores de Cp y Cpk son menores e iguales que ≥ 2 lo. CA. DE. cual nos indica que el proceso es aceptable.(9)(13). TE. Gráfico 01, 02 y 03 se observa que la variabilidad de los pesos de los tubos del gel en los. BI BL. IO. tres lotes, están dentro de los parámetros de los limites de aceptación , lo cual infiere que el proceso fue homogéneo y reproducible. Por lo tanto de los resultados mencionados anteriormente podemos resaltar que existe un control riguroso de los procedimientos de producción para el producto en estudio la cual tiene como finalidad demostrar que existe una reproducibilidad entre lotes obteniendo un producto que cumpla con las especificaciones y satisfaga las necesidades de nuestros clientes.. - 26 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. CONCLUSIONES De los resultados obtenidos en la validación de Diclofenaco dietilamonio 1% podemos concluir que:  Los resultados de contenido tanto en la fase de mezcla, como de envasado presentan un coeficiente de variación menor a 2% la cual demuestra que existe. IC A. una gran reproducibilidad entre lote y lote, demostrando que el proceso de. UI M. fabricación del gel de Diclofenaco dietilamonio 1% se encuentra controlado.. Q.  Los resultados de recuento microbiológico, aerobios, hongos y levaduras y el. BI. O. recuento de microorganismos patógenos se encuentran bajo control, siendo este. Y. uno de los puntos más críticos dentro del proceso de fabricación.. AC. IA.  Los resultados de sustancias relacionadas demuestran que los parámetros de. RM. temperatura, luz y ambiente fueron tomados en cuenta dentro de los. FA. procedimientos para los componentes de la formula sensibles a la degradación y. DE. que pueden afectar la acción del producto.. CA.  Los resultados de los ensayos realizados en la fase de acondicionado son. IO. TE. conformes, para el ensayo de hermeticidad siendo de vital importancia para. BI BL. cumplir con el tiempo de vida útil del producto y así evitar filtraciones que puedan colaborar con una degradación acelerada del producto.  Los resultados de los ensayos realizados en la fase de acondicionado son conformes cumpliendo con los envases primarios, secundarios e inserto vigentes y autorizados por las autoridades sanitarias correspondientes (DIGEMID).  La capacidad del proceso es buena y satisface completamente las especificaciones.  La validación del proceso de fabricación de Diclofenaco dietilamonio 1% cumple con los paramétros de validación.. - 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1.. Practicas adecuadas para la fabricación de productos farmacéuticos. Ed. Informe. Ginebra.OMS. Lima. 1992: 20 – 75 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 823).} MARTINEZ, E. Buenas Prácticas de Validación. Guía de Buenas Prácticas de. IC A. 2.. UI M. Fabricación. Comisión Interinstitucional de Buenas Prácticas de Fabricación.. O. GUTIERREZ P. “Calidad Total y Productividad”, Editorial McGraw- Hill,. BI. 3.. Q. Monografía Técnica N° 24. Primera ed. México. 2006. Pp. 19-28, 40-49, 52-64.. Y. México, 172 – 176, 199 – 210. 2008.. IA. GILLIAN CHALONER .Guía de la OMS sobre los requisitos de las practicas. AC. 4.. RM. adecuadas de fabricación (PAF). Tercera parte: Procedimientos de Operación. FA. Normalizados y Formulas Maestras. Ginebra 2006. DE. Disponible en: http://who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9810pdf. TE. GILLIAN CHALONER –LARSSON .Guia de la OMS sobre los requisitos de. IO. 5.. CA. Fecha de visita: Abril 2011.. BI BL. las practicas adecuadas de fabricación (PAF). Segunda parte: Validación 1998. Ginebra 2002. Pp. 6-12. 6.. ISO 9001 - Norma de Calidad. (2008). Disponible en: http://www.buscarportal.com/articulos/iso_9001_gestion_calidad.html. Enero 2006 Fecha de visita: Mayo del 2011.. 7.. ISIDRO D. Validación Concurrente del Proceso de fabricación de la Tabletas de Glibenclamida 5 mg (Trabajo de Aptitud profesional para optar el titulo de. - 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Químico Farmacéutico). Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos,2006 Pp. 5-15 8.. CAMELI J. La Validación, una Contribución a la Mejora de la Calidad en la Industria. Seminario:. Validaciones. VI Jornadas Nacionales de AEFI.. Pamplona;1995. SALAZAR R. Cualificación y Validación. Elementos básicos de la calidad y. IC A. 9.. UI M. productividad industrial. Primera ed. Ed. Barcelona, abril 2007.pp 265- 278, 625 -. Q. 629.. BI. O. 10. GARRIDO y col. Control de Calidad Aplicado a la Industria Farmacéutica y al. Y. Medicamento. 3 ed. Ed. Grafica. Lima. 2004.. 2004.. Disponible. en:. RM. Guatemala.. AC. IA. 11. RODRÍGUEZ, R. (2004). Validación de Procesos. Taller de Validación OMS.. FA. http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/bpm-validacion-procesos-fda.ppt. DE. 12. FLORES J. Validación Concurrente del proceso de Fabricación de Amoxicilina. CA. 500 mg (Trabajo de Aptitud Profesional para optar el Titulo de Químico. TE. Farmacéutico). Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos. 2002.. BI BL. IO. Disponible en: http://sisbib.unmsm.edu.pe&sitesearch=sisbib.unmsm.edu.pe Fecha de visita: Noviembre del 2010. 13. SALAZAR R. Validación Industrial. Su aplicación a la Industria farmacéutica y afines. Sociedad Española de Farmacia Industrial y Galénica. Primera ed. Barcelona.1999. Pp.243-253. 14. SALAZAR R. Validación de procesos en la fabricación de formas farmacéuticas no estériles: coordinados. Seminario del Programa Superior de Formación. - 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Farmacéutica. Formación continuada Les Heures. Universidad de Barcelona. Barcelona. Marzo 1997 15. CARO F. Validación de Procesos No Estériles (II). Industria Farmacéutica. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria AEFI. Tercera ed. España. 2006 Pp. 60 – 75.. IC A. 16. SARRIA, E. Los procesos de Validación como herramienta para el control de. UI M. los riesgos laborales. www.ibermutuamur.es/. Q. contenido/acd/revista_bip/36/pdf/Prevención_bip36. Fecha de visita: Mayo 2011.. BI. O. 17. ARRIETA S, CORREA E. Validación del Proceso de Fabricación de capsulas. Y. dediclozaciclina 500 mg. Tesis para optar el Titulo profesional de Químico. AC. IA. Farmacéutico. Facultad e Farmacia y Bioquímica. UNMSM. Lima 2000.. RM. 18. INDECOPI. Instituto Nacional de Defensa de la Competencia y de la Protección. FA. de la Propiedad Intelectual. Servicio de Metrología y Calibración. Disponible en:. DE. http://www.indecopi.gob.pe/servicios-Metrologia-importancia.jsp Fecha de visita:. CA. Mayo – 2010.. TE. 19. RODRIGUEZ, R. Validación de Procesos. Taller de Validación. OMS.. BI BL. IO. Guatemala. 2004 Disponible en: http://www.paho.org/Spanish/AD/THS/EV/bpmvlidacion-procesos-fda.ppt Fecha de visita: Mayo del 2011. 20. Concepts for the process validation of bula pharmaceutical chemical. Washintongton, DC; Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Barcelona; 1993; 34 – 40. 21. KUME, H. Herramientas Estadísticas Básicas para el Mejoramiento de la Calidad. Primera ed. Ed. Grupo Norma. Colombia. 2002. Pp. 91-34,143-155. - 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 22. MARTINEZ,B. Curos de Bioestadística- Análisis de Regresión Simple. Correlación. de. Perason.. http://patoral.umayor.cl. –. benjamín.. martinez/anestbas/regresión.html. Fecha de visita: Mayo del 2011. 23. FDA. Guide To Inspections Validation Of Processes; 2008. Disponible en: http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html Fecha de visita: Mayo. del. IC A. 2011.. UI M. 24. Rudolph JS. Validation of solid dosaje forms. 4ta ed. New York. Ed. Bersh;. Q. 1993: 167 -190.. O. 25. United States Pharmacopeia 30. En: Validation of compendail Methods Ed. 30.. Y. BI. EE.UU –rockville. Inc.; 2008: 387 -395.. AC. IA. 26. GUTIERREZ P. “Calidad Total y Productividad”, Editorial McGraw- Hill,. ROVETTA, C. (2005). Validación en Industrias Farmacéuticas. Disponible en:. FA. 27.. RM. Mexico, 172 – 176, 199 – 210. 2008.. BI BL. IO. TE. CA. DE. http://www.niroinc.com/pharma_systems/CIP_technology.asp. - 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. - 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 01:. FÓRMULA DEL PRODUCTO. Descripción. Cantidad / lote. Función. MN000347. Diclofenaco dietilamonio. 2,146 Kg. Principio activo. ME000418. Carbomer 940. 2,220 Kg. Viscosante. ME000292. Polyoxyl 20 cetostearyl ether usp. 1,295 KG. ME000231. Metilparabeno. 185,000 g. ME000255. Propilparabeno. 37,00 g. ME000039. Alcohol etilico 96 usp. ME000289. Vaselina liquida usp. ME000285. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. Código de Materia Prima. Emulsificante Conservante Conservante Solvente. 4,625 Kg. Base grasa. Trietanolamina usp. 1,480 Kg. Alcalinizante. ME000185. Propilenglicol usp. 9,250 Kg. Solvente. ME000417. Esencia de lavanda. 0.301 Kg. Aromatizante. ME000184. Agua purificada c.s.p.. 185,000 L. Diluyente. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. 55,50 L. - 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 02: ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO DOLO LIVIOLEX 1 % GEL. ENSAYO. ESPECIFICACIONES Gel traslúcido blanquecino. IDENTIFICACIÓN DE DICLOFENACO DIETIL AMONIO. Los tiempos de retención de la muestra problema y del estándar son similares en los cromatogramas de la determinación de contenido. BP 2008 TA- 000323. O. Q. UI M. IC A. ASPECTO. REFERENCI A BP 2008 TA- 000323. 5,0 – 8,0. IA. 1,102 g – 1,218 g (95%-105%). AC. CONTENIDO DE DICLOFENACO DIETIL AMONIO. Y. BI. Ph. TOTALES. TE. CA. RECUENTO TOTAL DE MICROORGANISMOS AEROBIOS. 1,0 %. BP 2008 TA- 000323 BP 2008 TA- 000323. No mayor de 10 ufc/g. BP 2008 TA- 000323. Ausente en 10 g. BP 2008 TA- 000323. BI BL. ELEMENTOS PATÓGENOS. BP 2008 TA- 000323 BP 2008 TA- 000323. No mayor de 100 ufc/g. IO. RECUENTO TOTAL DE HONGOS y LEVADURAS. Mínimo 50 g 0,5%. FA. INDIVIDUALES. DE. SUSTANCIAS RELACIONADA S. RM. LLENADO MÍNIMO. BP 2008 TA- 000323. Escherichia Coli Salmonella sp. Pseudomona aeruginosa Staphylococcus aureus. - 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 03: MUESTREO DEL GEL DE DICLOFENACO DIETILAMINA 1 % EN LA FASE DE MEZCLA GRANEL. Especificación. Toma de Muestra Muestra 1. UI M. IC A. Muestra 2. Lote: I INICIO MEDIO 100.51 102.94 100.45 102.78 99.65 102.54 99.68 102.44 103.65 102.61 103.65 102.50 101.2628 102.6365 ± 1.88 ± 0.19 1.86 0.19 Lote: II INICIO MEDIO 102.311 101.954 102.246 101.926 103.020 103.343 103.038 103.302 101.931 102.776 101.755 102.628 102.38 102.65 ± 0.54 ± 0.62 0.53 0.60 Lote: III INICIO MEDIO 103.21 102.24 103.17 101.90 99.49 103.24 99.11 103.07 102.62 103.58 102.59 103.66 101.70 102.95 ± 1.88 ± 0.72 1.85 0.70. Muestra 3. RM. Muestra 1. AC. Toma de Muestra. IA. Y. BI. O. Q. PROMEDIO DST CV %. FINAL 102.31 102.52 102.98 102.94 102.57 102.48 102.6352 ± 0.27 0.26. FA. Muestra 2 95%-105%. DE. Muestra 3. BI BL. IO. TE. CA. PROMEDIO DST CV %. Toma de Muestra Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 PROMEDIO DST CV %. FINAL 101.908 101.897 103.542 102.563 102.131 101.897 102.32 ± 0.65 0.64 FINAL 102.18 102.13 102.03 102.32 102.97 103.02 102.44 ± 0.44 0.43. - 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO 04: MUESTREO DEL GEL DE DICLOFENACO DIETILAMINA 1 % EN LA FASE DE ENVASADO.. Toma de Muestra Muestra 1. MEDIO 99.95 99.85 100.54 100.52 99.71 99.49 100.0079 ± 0.433 0.43. FINAL 99.48 99.55 102.72 102.69 101.17 101.03 101.1067 ± 1.428 1.41. MEDIO 100.94 100.84 101.44 101.37 97.64 97.71 99.99 ± 1.81 1.81. FINAL 98.87 98.80 99.51 99.16 99.30 99.13 99.13 ± 0.27 0.27. MEDIO 101.97 101.76 100.61 100.31 100.60 101.01 101.04 ± 0.68 0.67. FINAL 102.44 101.99 101.09 101.19 101.68 101.58 101.66 ± 0.5 0.49. UI M. Muestra 2. Lote: I INICIO 99.55 99.53 99.96 100.00 101.55 101.50 100.3497 ± 0.931 0.93 Lote: II INICIO 102.64 102.63 98.38 98.49 100.92 100.61 100.61 ± 1.89 1.88 Lote: III INICIO 101.34 101.65 101.50 101.20 101.04 100.89 101.27 ± 0.28 0.28. IC A. Especificación. Muestra 3. RM. Muestra 1. AC. Toma de Muestra. IA. Y. BI. O. Q. PROMEDIO DST CV %. FA. Muestra 2 95%-105%. DE. Muestra 3. BI BL. IO. TE. CA. PROMEDIO DST CV %. Toma de Muestra Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 PROMEDIO DST CV %. - 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO: 05 PROMEDIOS DE PESOS - LOTE I. UI. M. IC. A. M6 50.148 50.211 50.187 50.345 50.153 50.187 50.145 50.187 50.145 50.143 50.19 0.06. Q O. BI. M5 50.213 50.194 50.196 50.187 50.086 50.181 50.187 50.181 50.187 50.235 50.18 0.04. Y. M4 50.092 50.181 50.198 50.168 50.180 50.113 50.153 50.170 50.198 50.172 50.16 0.03. AC IA. M3 50.302 50.242 50.180 50.192 50.196 50.301 50.273 50.206 50.298 50.272 50.25 0.05. FA RM. M2 50.111 50.106 50.294 50.287 50.245 50.253 50.253 50.274 50.260 50.276 50.24 0.07. DE. M1 50.572 50.586 50.495 50.481 50.487 50.499 50.506 50.518 50.525 50.532 50.52 0.04. BI B. LI O. TE CA. Subgrupo N X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X 10 X DSR. - 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/. M7 50.141 50.237 50.163 50.148 50.124 50.202 50.17 50.197 50.175 50.181 50.17 0.03. M8 50.19 50.229 50.366 50.288 50.18 50.204 50.196 50.204 50.306 50.296 50.25 0.06. M9 50.213 50.198 50.346 50.312 50.355 50.28 50.227 50.25 50.213 50.2 50.26 0.06. M 10 50.108 50.273 50.186 50.267 50.194 50.162 50.148 50.18 50.236 50.254 50.20 0.06.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO: 06. 0.05. 0.04. 0.03. AC IA. Y. BI. O. Q. M5 50.273 50.194 50.196 50.187 50.253 50.181 50.187 50.181 50.181 50.235 50.21. FA RM. 0.07. M4 50.253 50.181 50.198 50.168 50.18 50.113 50.153 50.17 50.198 50.172 50.18. DE. 0.07. M3 50.302 50.241 50.18 50.192 50.196 50.301 50.273 50.206 50.291 50.272 50.25. TE CA. M2 50.111 50.106 50.294 50.287 50.241 50.253 50.253 50.274 50.26 50.276 50.24. LI O. M1 50.249 50.237 50.324 50.385 50.255 50.217 50.215 50.396 50.286 50.311 50.29. M6 50.153 50.211 50.187 50.253 50.273 50.187 50.145 50.187 50.145 50.143 50.19. M7 50.141 50.231 50.163 50.273 50.153 50.202 50.170 50.197 50.175 50.181 50.19. M8 50.190 50.221 50.366 50.153 50.180 50.204 50.196 50.204 50.306 50.296 50.23. M9 50.213 50.198 50.346 50.312 50.355 50.280 50.227 50.250 50.213 50.200 50.26. M 10 50.100 50.273 50.182 50.262 50.199 50.162 50.148 50.180 50.236 50.254 50.20. 0.05. 0.04. 0.07. 0.06. 0.06. BI B. Subgrupo N X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X 10 X DSR. UI. M. IC. A. PROMEDIOS DE PESOS - LOTE II. - 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ANEXO: 07. LI O. 0.05. M6 50.248 50.211 50.187 50.175 50.253 50.187 50.145. M7 50.141 50.237 50.163 50.306 50.124 50.202 50.170. M8 50.190 50.229 50.366 50.213 50.180 50.204 50.196. M9 50.213 50.198 50.346 50.312 50.355 50.280 50.227. M 10 50.108 50.273 50.186 50.267 50.194 50.162 50.148. Q. 0.06. O. 0.05. BI. 50.206 50.298 50.148 50.20. Y. 50.274 50.26 50.227 50.24. M5 50.213 50.194 50.196 50.187 50.086 50.181 50.187. AC IA. 50.218 50.225 50.196 50.19. M4 50.092 50.181 50.198 50.168 50.18 50.113 50.153. FA RM. M3 50.202 50.242 50.213 50.192 50.148 50.213 50.148. DE. M2 50.187 50.106 50.306 50.287 50.227 50.306 50.227. TE CA. M1 50.181 50.286 50.175 50.081 50.196 50.175 50.196. 50.17 50.198 50.172 50.16. 50.181 50.187 50.235 50.18. 50.187 50.245 50.343 50.22. 50.197 50.175 50.181 50.19. 50.204 50.306 50.296 50.24. 50.250 50.213 50.200 50.26. 50.180 50.236 50.254 50.20. 0.03. 0.04. 0.06. 0.05. 0.06. 0.06. 0.06. BI B. Subgrupo N X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X 10 X DSR. UI. M. IC. A. PROMEDIO DE PESOS - Lote III. - 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.