Validación concurrente del proceso de fabricación de cefalexina 250 mg/ 5 ml suspensión extemporánea

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. BI. O. Q. UI M. IC. A. ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA. AC IA. Y. TRABAJO DE INVESTIGACION I. FA RM. “VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE CEFALEXINA 250 mg/ 5 mL. VILLACORTA GASSMANN SANDRA ANDREA. BL. IO. TE. AUTORA:. CA. DE. SUSPENSIÓN EXTEMPORÁNEA”.. BI. ASESOR:. Dr. RAMÓN PIMINCHUMO CARRANZA. TRUJILLO – PERU 2008. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:. A. En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de. UI M. IC. grados de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a su. BI. O. Q. consideración el Informe de Proyecto de Investigación:. Y. Validación concurrente del proceso de fabricación de. AC IA. Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea, con el. FA RM. propósito de optar el grado de bachiller en Farmacia y Bioquímica. Expreso mi más sincero reconocimiento a todos los docentes que. DE. contribuyeron con sus enseñanzas y experiencias en mi formación. Trujillo, Febrero del 2008. BI. BL. IO. TE. CA. profesional.. ____________________________________. Sandra Villacorta Gassmann. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO DICTAMINADOR. (PRESIDENTE). UI M. IC. A. Ms. CESAR GAMARRA SÁNCHEZ. BI. (MIEMBRO). BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. Ms. YURI CURO VALLEJOS. O. Q. Dr. RAMÓN PIMINCHUMO CARRANZA (MIEMBRO). Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. …………………….…………….…………………... Resumen. …………………….…………….…………………... ii. 1. IC. A. Abstract. UI M. Pág.. O. Q. I.- Introducción …………………….…………….…………………... i. 8. Y. BI. II.- Materiales y Métodos………….…………….………………….... …………………….…………….…………………... 18. IV.- Discusión. …………………….…………….…………………... 31. V.- Conclusiones …………………….…………….…………………... 37. DE. FA RM. AC IA. III.- Resultados. …………………….…………….…………………... 38. 41. BI. BL. IO. VII.-Anexos. TE. CA. VI.- Referencias Bibliográficas…….…………….…………………... Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The validation of the manufacturing process of the powder for suspension of Cephalexin 250 mg /5 mL, was carried out in the pharmaceutical laboratory Corporación Infarmasa S.A, during the months of September to November of the 2007.. IC. A. The purpose of this study was to guarantee that the results of the product were within. UI M. established specifications, besides to verify that the equipment and stages implied in this. Q. process were correctly installed, documented and operative. The samples were taken in. BI. O. the granulated phase (after drying and end mixes) and in the phase of packaging of three. Y. consecutive lots. With these samples fisicoquímicos tests like water content, aspect,. AC IA. apparent, density of the granulated, contained of cefalexina, weight average of the packaged powder, pH, extractable volume and uniformity of dose were made.. FA RM. The obtained data of the manufacturing process of this product was processed by the statistical analysis Anova (variance Analysis), besides the capacity of processes.. DE. Therefore, this survey concludes that the process completed the established. CA. specifications and assures that the process is statistically in under control, besides to. BL. IO. TE. present an acceptablevariability between lots.. BI. Key words: Validation, Cephalexin, powder for suspension, Anova.. i. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESÚMEN. La validación del proceso de fabricación de la suspensión extemporánea de Cefalexina 250 mg/ 5 mL, fue realizada en el laboratorio farmacéutico Corporación Infarmasa S.A, durante los meses de septiembre a noviembre del 2007. La finalidad de éste estudio fue. IC. A. garantizar que los resultados del producto se encontraran dentro de especificaciones. UI M. establecidas, además de verificar que los equipos y etapas implicados en dicho proceso. Q. estuvieran correctamente instalados, documentados y operativos. Las muestras fueron. BI. O. tomadas en la fase de granulado (después de secado y mezcla final) y en la fase de. Y. envasado de tres lotes consecutivos. Con éstas muestras se realizaron ensayos. AC IA. fisicoquímicos como contenido de agua, aspecto, densidad aparente, tamaño del granulado, contenido de cefalexina, peso promedio del polvo envasado, pH, volumen. FA RM. extractable y uniformidad de dosis. Los datos obtenidos del proceso de fabricación de éste producto fueron procesados mediante el análisis estadístico Anova (Análisis de. DE. varianza), además del índice de capacidad de procesos. Se concluye que el proceso. CA. cumplió con las especificaciones establecidas y asegura que el proceso está. TE. estadísticamente está bajo control, además de presentar una variabilidad aceptable entre. BL. IO. lotes.. BI. Palabras claves: Validación, Cefalexina, suspensión extemporánea, Anova.. ii. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I. INTRODUCCIÓN Hoy en día, todos los profesionales de la industria farmacéutica, incluidos los de distribución, marketing, producción y registros, están de acuerdo con el axioma de que “la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su. A. fabricación” (10).. IC. La industria farmacéutica, al igual que en otras industrias, está sometida a las reglas del. UI M. mercado, que impone una exigencia de calidad, sin las cuales un determinado producto. O. Q. no seria utilizado por los consumidores.. BI. El consumidor es especialmente sensible a los productos farmacéuticos y los. Y. laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de estos, ya que cualquier deficiencia. AC IA. puede originar problemas sanitarios, en ocasiones graves, que pueden provocar la. FA RM. inmediata retirada del producto incluso el cierre del laboratorio fabricante (5). La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre el producto (10).. DE. Internacional Organization for Standardization (ISO) define la calidad como “La. CA. totalidad de rasgos y características de un producto, proceso o servicio que inciden en su. TE. capacidad de satisfacer sus necesidades reguladas o implícitas” (11).. IO. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define las Prácticas Adecuadas de. BI. BL. Fabricación (PAF) como “el área de garantía de la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización” (7). El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboración del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto acabado.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Por consiguiente, con ésto se asegura que el producto no sólo satisfaga las especificaciones finales, sino que sea hecho por los mismos procedimientos y en las mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr ésto: sea controlando la calidad del establecimiento y sus sistemas, la calidad de las materias primas, la calidad de la producción en todas sus etapas, la calidad de las pruebas a que. IC. A. se somete el producto, la identidad de los materiales mediante rotulación y separación. UI M. adecuadas, la calidad de los materiales y el producto mediante un almacenamiento. Q. adecuado, etc. Todas estas comprobaciones se deben hacer mediante procedimientos. O. aprobados y oficiales, puestos por escrito en forma de protocolos, procedimientos. Y. BI. operacionales normalizados (PON) o fórmulas maestras, en los que se describan todas. AC IA. las tareas efectuadas a lo largo del proceso de fabricación y control en su totalidad. La validación es la parte de las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos,. FA RM. los procesos y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estén bajo control y, por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad (6).. DE. La validación se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan. CA. un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en. TE. conformidad con los resultados previstos especificados. Los estudios de validación son. IO. aplicables a las pruebas analíticas, los equipos, los sistemas y servicios del. BL. establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricación, limpieza,. BI. esterilización, llenado estéril, liofilización, etc.) (7). La definición de “validación de un proceso” según la FDA, es la siguiente: “… es una demostración documentada que establece, con un alto grado de seguridad, que mediante un determinado proceso se obtendrá de manera constante un producto que satisface especificaciones y características de calidad predefinidas” (1, 3). Entre las clases de validación existentes podemos mencionar a la retrospectiva, prospectiva, concurrente y revalidación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La validación prospectiva es el establecimiento documentado de la evidencia de que un sistema hace lo que debe hacer basándose en un protocolo preestablecido. La validación prospectiva de un proceso de fabricación significa controlar el proceso de fabricación con un mayor número de muestras y ensayos de los productos, en cada una de las operaciones consideradas como fundamentales o críticas en el proceso (13, 16).. IC. A. La validación retrospectiva se efectúa en productos que se encuentran en el mercado sin. UI M. tener validados los procesos de fabricación. Se realiza mediante una valoración crítica. Q. de los datos analíticos, de los controles en proceso y de los informes aportados durante. O. la fabricación, apoyada en un tratamiento estadístico. Estos estudios de validación a. Y. BI. posteriori pueden proporcionar la seguridad de que los lotes anteriormente fabricados. AC IA. eran de calidad aceptable.. La revalidación total o parcial de un proceso se realiza cuando sucede la introducción de. FA RM. un cambio que pueda afectar al proceso establecido.. La validación concurrente es el establecimiento de una evidencia documentada de que. DE. un proceso específico cumple con su propósito, basados en información obtenida de. CA. procesos que se encuentran en marcha, en la cual se ha introducido alguna variación (4,16). TE. .. IO. Las actividades de validación son un proceso que requiere de varias etapas, entre ellas,. BL. la calibración y la calificación.. BI. La calibración es el conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, registro y control, o los valores representados por una medida material, y los correspondientes valores conocidos de un patrón de referencia. Es preciso establecer los límites de aceptación de los resultados de las mediciones (14).. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La calificación es la evidencia documentada que proporciona un alto grado de certeza de que un equipo, área o sistema producirá consistentemente un resultado dentro de especificaciones previamente establecidas (1). La calificación de diseño define las especificaciones funcionales y operacionales del instrumento, y detalla las decisiones consientes en la elección del proveedor. La. IC. A. calificación de instalación establece por evidencia objetiva que todos los aspectos claves. UI M. del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las. Q. especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del. O. equipo son consideradas de manera apropiada. La calificación operacional tiene por. Y. BI. objetivo la verificación de que los diferentes equipos y componentes funcionan. AC IA. adecuadamente (operacionabilidad) .La calificación del desempeño o funcional busca retar al equipo para verificar que es capaz de responder a los parámetros de operación. FA RM. que controlan los procesos en los cuales interviene. Establece por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, produce de manera consistente. DE. un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados (1, 15, 17).. CA. La documentación de la validación es una parte fundamental, ya que la validación es. TE. elaborar una evidencia documentada de la calidad de los productos fabricados. El. IO. documento clave de la validación es el protocolo de validación en base al cual se. BL. prepara un informe técnico (4).. BI. Un protocolo de validación es un plan escrito que declara como será conducida la validación, incluso parámetros de prueba, características de producto, equipo de producción y puntos de decisión en lo que constituye resultados de prueba aceptables (2,5). .. La validación de un proceso de fabricación requiere, como condición imprescindible, el conocimiento de las características de la forma farmacéutica que se va a fabricar. En la fase de los estudios de preformulación es donde se establecen los criterios que deben. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. tenerse en cuenta en la fase ulterior de fabricación de la forma farmacéutica. En dichos estudios se identifican los factores críticos del proceso y la forma de optimizarlos, con el objeto de que los parámetros críticos estén controlados para cumplir con las especificaciones de la forma de dosificación (17). La Suspensión es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso,. IC. A. compuesto de dos fases, las cuales contienen el principio activo y los aditivos. La. UI M. suspensión extemporánea (polvo) es una forma farmacéutica utilizada para una gran. Q. variedad de principios activos; entre éstos tenemos a la Cefalexina, antibiótico. O. cefalosporinico de primera generación, la cual tiene actividad satisfactoria contra. Y. BI. bacterias grampositivas y acción relativamente moderada contra las gramnegativas. Casi. AC IA. todos los cocos grampositivos (con excepción de los enterococos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina y Staphylococcus epidermidis) son sensibles. La actividad. FA RM. contra Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabilis es satisfactoria. Este antibiótico es ampliamente utilizado en nuestro medio. DE. para el tratamiento de infecciones respiratorias, abdominales, cutáneas, genitourinarias,. CA. óseas y otitis media, entre otras (8).. TE. Esta forma farmacéutica sólida debe ser reconstituida en el momento de ser. IO. administrada; las fases operativas que intervienen en su fabricación son las siguientes:. BI. secado.. BL. pulverización de las materias primas, tamización, mezcla, humectación, extrusión y. La pulverización tiene por objeto reducir el tamaño granulométrico del principio activo por razones biofarmacéuticas o tecnológicas del producto acabado. Se utilizan para ello molinos y micronizadores. El parámetro de control fundamental es el tamaño granulométrico después de la pulverización.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La tamización tiene como objetivo la obtención de un polvo con tamaño granulométrico adecuado, para lo que se utiliza tamices vibratorios. El parámetro de control más significativo es el tamaño granulométrico. La mezcla tiene como objetivo conseguir la homogeneización del producto. La máquina utilizada es un mezclador de polvos. El parámetro de control a objetivar es la. IC. A. uniformidad de distribución del principio activo en la mezcla.. UI M. La humectación tiene por objetivo la obtención de una masa adecuada a partir de una. Q. mezcla de polvos por adición de un líquido aglutinante, para lo cual se utilizan. O. mezcladores y granuladores. Los parámetros de control son las características. Y. BI. organolépticas del granulado, la mediada del esfuerzo mecánico del sistema de. AC IA. granulación, las características granulométricas y reológicas del granulado. La extrusión tiene por objetivo la fragmentación de la masa humectada. La maquinaria. FA RM. utilizada son tamizadores oscilantes o rotatorios. Los parámetros de control son las características organolépticas del granulado obtenido.. DE. El secado tiene por objetivo eliminar el solvente del líquido aglutinante utilizado en la. CA. etapa de la humectación. La maquinaria utilizada son secadores de polvo de los que hay. TE. dos tipos fundamentales: de lecho estático y de lecho fluido. Los parámetros de control. IO. son la humedad residual o los solventes orgánicos residuales y la valoración del. BI. BL. principio activo y los productos de degradación (18).. PROBLEMA: ¿La fabricación de la especialidad farmacéutica Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea, está totalmente bajo control y proporciona de forma consistente y repetitiva un producto capaz de cumplir con las especificaciones establecidas?. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. OBJETIVOS: OBJETIVO GENERAL:  Validar el proceso de fabricación de Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea, para garantizar que los resultados del producto se encuentran dentro de las especificaciones establecidas.. IC. A. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:. UI M.  Verificar que los equipos y etapas, implicados en el proceso de fabricación de. Q. Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea estén correctamente. O. instalados, documentados y operativos.. Y. BI.  Comprobar si el proceso de fabricación de Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. extemporánea presenta variabilidad aceptable.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II. MATERIALES Y MÉTODOS. MATERIALES: MUESTRA: . Mezcla de Cefalexina con excipientes, de tres lotes consecutivos, que se presenta. IC. A. de forma granulosa y de color rosado intenso. Éstas muestras fueron tomadas en. UI M. las cantidades indicadas en cada etapa de fabricación, en las áreas de mezcla-. Q. granulado y envasado polvos de la planta de sólidos cefalosporínicos (para las. BI. O. fases de granulado y envasado respectivamente); los dias 27 y 28 de setiembre del. Y. 2007 (primer lote), 24 y 25 de octubre del 2007 (segundo lote) y 12, 13 y 14 de. MATERIAL DE VIDRIO: Los de uso común en laboratorio.. FA RM. . AC IA. noviembre del 2007 (tercer lote).. EQUIPOS E INSTRUMENTOS: HPLC AGILENT.. . Equipo Karl Fisher METROHM. . Agitador tamiz eléctrico PRÜFSIEB JEL 200.. . Potenciómetro THERMO.. . Balanza analítica SARTORIUS.. . Sonicador SONICOR.. BI. BL. IO. TE. CA. DE. . REACTIVOS: . Reactivo Karl Fisher.. . Acetonitrilo.. . Metanol.. . Trietilamina.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. . Acido Fosfórico.. . 1-pentanosulfonato de sodio.. . 1-hidroxibenzotriazol.. OTROS: Bolsas plásticas.. IC. A. . Q. A) DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES PREVIAS:. UI M. MÉTODOS:. BI. O. a) Calificación de las máquinas y equipos:. Y. Se detalló una lista de los equipos/maquinaria que se utilizaron en la fabricación. AC IA. de la especialidad.. La maquinaria y equipos estuvieron calificados.. FA RM. b) Calibración de la instrumentación analítica:. Se detalló una lista de los instrumentos analíticos que se utilizaron en los. DE. ensayos físico-químicos para el análisis de la especialidad.. CA. Los instrumentos analíticos estuvieron calibrados.. TE. c) Descripción del producto:. IO. Fórmula cuali-cuantitativa: Se incluyó la fórmula cualitativa y cuantitativa del. BL. producto, expresando la cantidad total por lote estándar de 80 Kg. Se mencionó. BI. la función que cumple cada excipiente.. MATERIA PRIMA. CANTIDAD/LOTE. FUNCIÓN. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Principio activo. 92.0 g.. Colorante. 0.074 Kg.. Viscosante. 0.179 Kg.. Saborizante. 0.359 Kg.. Saborizante. 0.268 Kg.. Saborizante. 0.082 Kg. Antiespumante. 0.010 Kg.. Tensoactivo. 72.139 Kg.. Edulcorante. 1.878 L.. Líquido granulante. Q. UI M. IC. A. 6.797 Kg.. BI. O. CEFALEXINA MONOHIDRATO POLVO COLORANTE ROJO FDC Nº 30 METIL CELULOSA 1500 USP ESENCIA DE FRESA POLVO ESENCIA DE TUTTI FRUTTI POLVO ESENCIA DE VAINILLA POLVO SIMETICONA 30% USP EMULSIÓN LAURIL SULFATO DE SODIO EMULSIÓN AZÚCAR BLANCA USP INDUSTRIAL AGUA PURIFICADA C.S.P.. Y. Especificaciones del producto:. ESPECIFICACIONES. AC IA. ENSAYO. Polvo granuloso, color rosado intenso.. Peso promedio/frasco. 39 g ± 5 % (37g – 41g).. FA RM. Aspecto. Mínimo 60 mL. Volumen. DE. pH (suspensión constituida) Agua. No mayor de 2 % 90 % - 120 % (225 mg – 300 mg). TE. CA. Contenido cefalexina/5mL. 3.0 – 6.0. IO. d) Descripción del Proceso de Producción:. BL. Maquinaria utilizada en el proceso de fabricación:. BI.  Mezcladora-amasadora CONDOR.  Secador de lecho fluido GLATT.  Mezclador cilíndrico STOKES..  Molino MANESTY.  Envasadora de polvos ZUMA.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Diagrama de flujo y datos del proceso de fabricación: Las etapas del proceso de fabricación de Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC. A. extemporánea son las que figuran a continuación.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Diagrama de flujo del proceso de fabricación de C-fal 250mg/5ml SEX.. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 07-06-07. Cefalexina. Tamizar malla #30. Mezcla (bolsa). Azucar (5Kg) Azucar blanca industrial. 50% 50%. 50%. PULVERIZAR Molino manesty malla 0,27mm. Azucar (62.139 Kg). MEZCLA mezcladoraamasadora condor 01-191 10 min.. Cefalexina 50%. MEZCLA mezcladoraamasadora condor 01-191 10 min.. A. Metil celulosa. Tamizar Malla #30. MEZCLA mezcladora cilindrica 01-027 15 min.. IC. Tamizar malla #30. UI M. Colorante rojo. Mezcla. Azucar (5Kg). Simeticona. BI. O. Q. AMASADO mezcladoraamasadora condor 01-191 5 min.. Lauril sulfato de sodio. AC IA. Y. AMASADO mezcladoraamasadora condor 01-191 5min.. Agua. TAMIZAR malla #8. SECADO A Lecho fluido Glatt 01-174 43°C-48°C x 30min.. SECADO B Lecho fluido Glatt 01-174 43°C-48°C x 30min.. Muestrear de cada fracción para las pruebas: -Agua -Contenido. BL. MOLER molino manesty malla 2mm. BI. Esencia de fresa. IO. TE. CA. DE. FA RM. TAMIZAR malla #8. Esencia de tutti frutti. Esencia de vainilla. Tamizar malla #30. Mezcla. MEZCLA Mezcladora cilindrica 01-027 15 min.. Muestrear para pruebas: -Contenido -Granulometria -Densidad aparente -Agua. Muestras para pruebas: -pH -contenido -Uniformidad de dosis. ENVASADO Envasadora de polvos 06-148. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. B) TRABAJO EXPERIMENTAL: a) Toma de Muestra: Se tomaron las muestras en las cantidades indicadas. Cada muestra se rotuló indicando lote, fecha, fase del proceso, persona que muestrea y luego se entregó a las respectivas áreas de la Gerencia de Control de Calidad para su respectivo. IC. A. análisis.. UI M. Se tomaron las siguientes muestras de acuerdo a la fase de fabricación:. LOTE 1. LOTE 3. 100 g. 100 g. Y. 100 g. BI. Contenido Agua. Fisicoquímico. LOTE 2. O. PRUEBAS. Q. Fase granulado (después del secado):. FA RM. colocándolas en bolsas plásticas.. AC IA. Estas muestras fueron tomadas directamente del secador de lecho fluido Glatt,. Fase granulado (mezcla final):. LOTE 1. CA. Aspecto. BI. BL. IO. Fisicoquímico. S. C. LOTE 2 I. Se observará in situ. S. C. LOTE 3 I. Se observará in situ. S. C. I. Se observará in situ. Densidad aparente Tamaño del granulado Contenido Cefalexina. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. Agua. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. 300g. TE. Control Inspectivo. DE. PRUEBAS. Leyenda: S: Muestra tomada de la parte superior del mezclador. C: Muestra tomada de la parte central del mezclador. I: Muestra tomada de la parte inferior del mezclador.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Estas muestras fueron tomadas directamente del mezclador cilíndrico Stokes, colocándolas en bolsas plásticas. Fase envasado: LOTE 1. LOTE 2. LOTE 3. PRUEBAS I. I. M. F. I. M. F. Datos proporcionados por producción. Datos proporcionados por producción. Datos proporcionados por producción. Ph. 1 frasco I/M/F. 1 frasco I/M/F. 5 frascos I/M/F. 5 frascos I/M/F. 5 frascos I/M/F. 10 frascos I/M/F. 10 frascos I/M/F. 10 frascos I/M/F. 10 frascos I/M/F. 10 frascos I/M/F. A. Peso promedio. IC. 1 frasco I/M/F. UI M. Q. O. BI. Volumen extractable Uniformidad de dosis Contenido Cefalexina. Fisicoquímico. F. 10 frascos I/M/F. Y. Control Inspectivo. M. AC IA. Leyenda:. I: Inicio del envasado.. FA RM. M: Mitad del envasado. F: Final del envasado.. DE. Estas muestras fueron tomadas directamente de la envasadora de polvos Zuma.. CA. b) Ensayos:. TE. Fase granulado (después del secado):. IO.  Agua: Se realizó según el método I de Karl Fisher, USP 29. Según. BL. especificación interna de la empresa, debe ser menor del 3 %.. BI. Fase granulado (mezcla final):  Aspecto: Se realizó mediante observación directa de la mezcla. El polvo debe ser granuloso de color rosado intenso.  Tamaño del granulado (granulometría): Se utilizó un agitador tamiz eléctrico con una frecuencia de oscilación de 270 ciclos por minuto por un tiempo máximo de 10 minutos. El polvo fue pasado por las mallas # 20, # 40, # 60 y #. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 100, luego se procedió a pesar el polvo de cada malla para obtener los respectivos porcentajes. La distribución granulométrica debe encontrarse muy parecida en los tres lotes para obtener un producto con las especificaciones físicas establecidas.  Densidad aparente: Se realizó la prueba de densidad aparente según el. IC. A. método de la probeta.. UI M. La densidad de la mezcla debe encontrarse muy parecida en los tres lotes para obtener un producto con las especificaciones físicas establecidas.. O. Q.  Agua: Se realizó según el método I de Karl Fisher, USP 29. Según. BI. especificación de la USP 29 debe ser menor del 2 %.. AC IA. Y.  Contenido de Cefalexina: Se realizó mediante cuantificación por HPLC. Según especificación de la USP 29 debe encontrarse entre 90% - 120%.. FA RM. Fase envasado:.  Peso: Se muestreó 5 frascos por 10 tomas durante todo el proceso de envasado. DE. y se pesó en balanza analítica. Según estos resultados, se calculó el índice de. CA. capacidad de proceso Cp, Cpk y se realizaron los gráficos de control.. TE.  pH de la solución constituida: Se realizó adicionando agua hasta la marca. IO. señalada en el frasco y se agitó hasta completa homogenización. Luego se. BL. procedió a medir el pH en el potenciómetro. Según especificación de la USP. BI. 29, el pH debe estar entre 3.0 – 6.0..  Volumen extractable: Se realizó adicionando agua hasta un poco mas de la mitad del volumen del frasco, luego se agitó hasta completa homogenización, para luego completar con agua hasta la marca señalada en el frasco. El volumen extractable debe ser como mínimo 60 mL.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Uniformidad de dosis: Se realizó por el método de variación de pesos según USP 29. De acuerdo a la USP 29 indica que en un análisis de 10 unidades las 10 unidades deben contener entre 85 % - 115 % de principio activo y la desviación estándar es menor o igual a 6 %.. IC. A.  Contenido de Cefalexina: Se tomaron 10 frascos en cada etapa del envasado. UI M. (inicio, medio y final) y se procedió a reconstituirlos, adicionando agua hasta. Q. la marca señalada en el frasco. Se procedió a cuantificar el contenido mediante. O. HPLC. El contenido de Cefalexina debe encontrarse entre 90 % - 120 % en la. Y. BI. suspensión reconstituida.. a) Recolección de Datos:. FA RM. Fuentes de Información:. AC IA. C) ANALISIS DE DATOS:. La información necesaria para el estudio fue proporcionada por los respectivos. DE. análisis fisico-químicos de todas las muestras tomadas en cada uno de los tres. CA. lotes comerciales de Cefalexina 250 mg/5 mL suspensión extemporánea.. TE. Técnicas de Recolección:. IO. Para la recolección de los datos se usaron diferentes técnicas analíticas químicas,. BL. físicas y fisico-químicas como la volumetría, granulometría, densimetría,. BI. potenciometría y cromatografía. b) Análisis Estadístico: Los datos obtenidos fueron procesados estadísticamente mediante el análisis de varianza Anova, utilizando el programa Microsoft Excel, ingresando al menú “herramientas”, opción “análisis de datos” y escogiendo por último la opción “anova de un solo factor”.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Se procedió también a realizar el índice de capacidad de procesos (Cp) y el índice Cpk utilizando los datos de los pesos de la fase de envasado, realizando. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC. A. también las gráficas de control de promedios y rangos para estos datos.. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. III. RESULTADOS. 1) Tabla Nº 1: Calificación de equipos usados en la fabricación de Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea. Resultado de Calificación. Mezcladora-amasadora CONDOR. Conforme. Secador de lecho fluido GLATT. Conforme. Mezclador cilíndrico STOKES. Conforme. Molino MANESTY. Conforme. Envasadora de polvos ZUMA. Conforme. BI. O. Q. UI M. IC. A. Maquina/equipo. Y. 2) Tabla Nº 2: Calibración de instrumentos usados en los ensayos fisicoquímicos. AC IA. de Cefalexina 250 mg/ 5 mL suspensión extemporánea. Resultado de Calibración. FA RM. Instrumento. Conforme. Balanza analítica SARTORIUS. Conforme. Potenciómetro THERMO. Conforme. Equipo Karl Fisher METROHM. Conforme. CA. DE. HPLC AGILENT. TE. 3) Resultados de los análisis fisico-químicos:. IO. 3.1) Fase Granulado (después del secado):. BL. a) Contenido de agua después del secado.. BI. Tabla Nº 3: Resultados del contenido de agua después del secado de los tres lotes expresados en porcentajes. Especificación. Menor de 3%. Lote. Fracción A. Fracción B. Promedio. D.S. Varianza. Lote 1. 2.7576. 2.7590. 2.7583. 0.0010. 9.8E-07. Lote 2. 2.8046. 2.8283. 2.8165. 0.0168. 0.0003. Lote 3. 2.8211. 2.8672. 8.8442. 0.0326. 0.0011. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº 4: Análisis de varianza de los resultados de contenido de agua después del secado entre los tres lotes Origen de las variaciones. Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 0.0077 0.0013 0.0090. 2 3 5. Promedio de los cuadrados. Valor crítico. 8.5679. 9.5521. A. 0.0038 0.0004. F. IC. 3.2) Fase Granulado (mezcla final):. UI M. a) Aspecto:. Conforme Conforme Conforme. Conforme Conforme Conforme. Conforme Conforme Conforme. FA RM. b) Densidad Aparente:. Lote 3. BI. Superior Centro Inferior. Lote 2. Y. Lote 1. AC IA. Fase muestra. O. Q. Tabla Nº 5: Resultados del aspecto del granulado de los tres lotes. Tabla Nº 6: Resultados de la densidad aparente de los tres lotes expresados en g/ml Parte del mezclador Central 0.979 0.968 0.981. DE. Lote. Superior 0.957 0.967 0.997. Promedio. D.S. Varianza. 0.9737 0.9760 0.9793. 0.0208 0.0070 0.0140. 0.0004 4.9E-05 0.0002. IO. TE. CA. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Inferior 0.966 0.994 0.978. BI. BL. Tabla Nº 7: Análisis de varianza de los resultados de la densidad aparente entre los tres lotes Origen de las variaciones. Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos. 4.8667E-05. 2. Promedio de los cuadrados 2.4333E-05. Dentro de los grupos. 0.0014. 6. 0.0002. Total. 0.0014. 8. F. Valor crítico. 0.1074. 5.1433. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. c) Tamaño del granulado:  Malla # 20 (850 µm): Tabla Nº 8: Resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 20 de los tres lotes expresados en porcentajes. D.S. Varianza. 0.3. 0.33. 0.60. 0.0033. 0.4. 0.4. 0.40. 0.00. 4.6222E-33. 0.4. 0.4. 0.40. 0.00. 4.6222E-33. Central. Inferior. Lote 1. 0.3. 0.4. Lote 2. 0.4. Lote 3. 0.4. UI M. Superior. IC. Promedio. A. Parte del mezclador. Lote. O. Q. Tabla Nº 9: Análisis de varianza de los resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 20 entre los tres lotes Promedio de los cuadrados 0.0044 0.0011. BI. Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 0.0089 0.0067 0.0156. 2 6 8. F. Valor crítico. 4. 5.1433. FA RM. AC IA. Y. Origen de las variaciones.  Malla # 40 (425 µm):. Parte del mezclador. CA. Lote. DE. Tabla Nº 10: Resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 40 de los tres lotes expresados en porcentajes. Central 4.9 4.7 6.1. Inferior 5.2 7.2 5.1. Promedio. D.S. Varianza. 5.9 5.8 6.5. 1.4799 1.2767 1.6921. 2.1900 1.6300 2.8633. BL. IO. TE. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Superior 7.6 5.5 8.4. BI. Tabla Nº 11: Análisis de varianza de los resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 40 entre los tres lotes. Entre grupos. 0.9489. 2. Promedio de los cuadrados 0.4744. Dentro de los grupos. 13.3667. 6. 2.2278. Total. 14.3156. 8. Origen de las variaciones. Suma de Grados de cuadrados libertad. F. Valor crítico. 0.2130. 5.1433. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Malla # 60 (250 µm): Tabla Nº 12: Resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 60 de los tres lotes expresados en porcentajes Lote. Superior 29.0 27.4 27.2. 30.1 26.1 28.2. Promedio. D.S. Varianza. 29.0 27.3 27.6. 1.1000 1.2014 0.5508. 1.2100 1.4433 0.3033. 27.9 28.5 27.3. IC. A. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Parte del mezclador Centro Inferior. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 4.8867 5.9133 10.8. 2 6 8. F. Valor crítico. 2.4791. 5.1433. BI. Y. AC IA.  Malla # 100 (150 µm):. Promedio de los cuadrados 2.4433 0.9856. Q. Suma de cuadrados. O. Origen de las variaciones. UI M. Tabla Nº 13: Análisis de varianza de los resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 60 entre los tres lotes. FA RM. Tabla Nº 14: Resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 100 de los tres lotes expresados en porcentajes Parte del mezclador Central Inferior Superior 25.3 24.9 23.1 24.7 23.3 23.4 25.1 23.0 24.2. DE. Lote. D.S. Varianza. 24.4 23.8 24.1. 1.1719 0.7810 1.0536. 1.3733 0.6100 1.1100. TE. CA. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Promedio. BI. BL. IO. Tabla Nº 15: Análisis de varianza de los resultados de la cantidad de polvo retenido en la malla # 100 entre los tres lotes. 0.6022. Grados de libertad 2. Promedio de los cuadrados 0.3011. Dentro de los grupos. 6.1867. 6. 1.0311. Total. 6.7889. 8. Origen de las variaciones. Suma de cuadrados. Entre grupos. F. Valor crítico. 0.2920. 5.1433. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación.  Base (%): Tabla Nº 16: Resultados de la cantidad de polvo retenido en la base del tamizador de los tres lotes expresados en porcentajes Lote. Parte del mezclador Superior. Central. Inferior. 40.0 43.3 39.8. 39.3 44.1 40.2. 41.7 40.2 44.0. D.S. Varianza. 40.33 42.67 41.33. 1.2342 1.8339 2.3180. 1.5233 3.3633 5.3733. IC. A. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Promedio. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 8.2222 20.52 28.7422. 2 6 8. F. Valor crítico. 1.2021. 5.1433. Y. AC IA. d) Contenido de Cefalexina:. Promedio de los cuadrados 4.1111 3.42. Q. Grados de libertad. O. Suma de cuadrados. BI. Origen de las variaciones. UI M. Tabla Nº 17: Análisis de varianza de los resultados de la cantidad de polvo retenido en la base del tamizador entre los tres lotes. Especificación. Lote. 90% - 120%. DE. FA RM. Tabla Nº 18: Resultados del contenido de Cefalexina de los tres lotes expresados en porcentajes D.S. Varianza. 0.663 1.248 0.809. 0.439 1.561 0.655. TE. CA. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Parte del mezclador Promedio Superior Central Inferior 103.124 102.464 103.789 103.126 105.081 102.679 103.284 103.681 104.282 104.458 102.977 103.906. BL. IO. Tabla Nº 19: Análisis de Varianza de los resultados del contenido de Cefalexina entre los tres lotes Suma de cuadrados 0.9675. Dentro de los grupos. 5.3086. 6. Total. 6.2760. 8. BI. Origen de las variaciones Entre grupos. Grados de Promedio de libertad los cuadrados 2 0.4837. F 0.5468. Valor crítico 5.1433. 0.8848. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. e) Contenido de Agua: Tabla Nº 20: Resultados del contenido de agua de la mezcla final de los tres lotes expresados en porcentajes Lote. No mayor del 2%. Lote 1 Lote 2 Lote 3. Parte del mezclador Promedio D.S Superior Central Inferior 1.710 1.738 1.726 1.725 0.0140 1.723 1.733 1.732 1.729 0.0055 1.721 1.737 1.732 1.730 0.0082. Varianza 0.0002 3.0333E-05 6.7E-05. IC. A. Especificación. O. Q. Promedio de los cuadrados 2.5333E-05 9.8222E-05. F. 0.2580. Valor crítico 5.1433. BI. Suma de Grados de cuadrados libertad 5.0667E-05 2 0.0006 6 0.0006 8. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA RM. AC IA. Y. Origen de las variaciones Entre grupos Dentro de los grupos Total. UI M. Tabla Nº 21: Análisis de varianza de los resultados de contenido de agua de la mezcla final entre los tres lotes. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3) Fase Envasado: a) Peso promedio: Tabla Nº 22: Resultados de los pesos promedios de los tres lotes expresados en gramos. Lote 2. DE. FA RM. 39g +/-5% (37.1g-41.0g). BI. BL. IO. TE. CA. Lote 3. Promedio. Rango. 39.040 38.804 39.179 39.010 39.049 38.877 38.930 38.793 39.047 39.320 39.124 39.107 39.082 39.028 39.071 39.079 39.023 38.980 39.073 38.983 39.024 38.994 38.804 38.712 39.097 38.804 39.113 39.251 39.322 39.174. 0.390 1.318 1.594 1.333 0.189 1.299 1.512 0.645 1.337 0.653 1.395 0.990 1.236 1.543 1.189 1.597 0.910 1.392 0.574 1.092 1.036 0.666 0.957 1.556 1.356 1.368 0.622 0.835 1.311 1.490. A. M5 39.060 39.614 38.248 38.454 39.115 38.423 38.923 39.149 38.277 39.233 39.443 38.699 39.790 39.071 38.465 38.646 38.998 38.853 38.842 39.228 39.185 39.111 38.933 38.464 38.441 38.871 38.912 39.689 38.923 39.105. IC. M4 39.243 39.365 38.666 38.882 38.955 38.911 38.227 38.623 39.101 39.584 39.144 39.102 38.554 39.007 38.536 39.845 38.731 39.641 38.852 39.125 39.006 38.750 39.271 38.220 38.621 39.642 39.227 38.937 38.465 39.554. UI M. Muestra M3 39.093 38.344 39.475 39.258 39.003 39.722 38.473 38.620 39.227 38.988 38.208 39.294 38.777 39.023 39.147 39.776 38.973 38.249 39.416 38.314 39.446 38.842 38.488 39.776 38.970 38.465 39.299 38.854 39.776 39.739. Q. M2 38.950 38.403 39.842 38.667 39.028 38.664 39.288 39.069 39.614 39.641 39.603 38.752 39.167 38.249 39.554 38.882 39.641 39.014 39.185 38.840 38.410 38.852 38.314 38.258 39.797 38.669 39.374 39.548 39.722 39.222. O. M1 38.853 38.296 39.663 39.787 39.144 38.665 39.739 38.504 39.014 39.155 39.222 39.689 39.120 39.792 39.654 38.248 38.771 39.144 39.071 39.406 39.125 39.416 39.014 38.842 39.654 38.374 38.752 39.227 39.722 38.249. BI. Lote 1. Nº Toma 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10. Y. Lote. AC IA. Especificación. Tabla Nº 23: Promedio de promedios, promedio de rangos, D.S y Varianza de los tres lotes LOTE. X. R. D.S. Varianza. Lote 1. 39.005. 1.027. 0.4525. 0.2047. Lote 2. 39.055. 1.192. 0.4463. 0.1992. Lote 3. 39.030. 1.120. 0.4756. 0.2262. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº 24: Análisis de varianza de los resultados de los pesos promedios entre los tres lotes Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 0.0631 30.8763 30.9394. 2 147 149. Promedio de los cuadrados 0.0315 0.2100. Valor crítico. 0.1501. 3.0576. IC. Tabla Nº 25: Gráficos de Control X-R. F. A. Origen de las variaciones. UI M. AC IA. Y. BI. O. Valor continuo – promedio X Valor continuo – rango R. Límite Superior de Control (LSC) Línea Central (LC) Límite Inferior de Control (LIC) LSC = X  A2R LC = X LIC = X A2R LSC = D4R LC = R LIC = D3R. Q. Tipo de Gráfica de Control. FA RM. Donde:. X = Promedio de promedio de subgrupos.. A2 = 0.577. DE. R = Promedio de rangos de subgrupos.. CA. D3 = 0.000. TE. D4 = 2.115. BL. IO. Valor continuo – promedio (Lote 1):. BI. LSC = 39.598 LC = 39.005 LIC = 38. 412 Valor continuo – rango (Lote 1): LSC = 2.172 LC = 1.027 LIC = 0.000. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Valor continuo – promedio (Lote 2): LSC = 39.743 LC = 39.055 LIC = 38.367 Valor continuo – rango (Lote 2):. IC. A. LSC = 2.521. UI M. LC = 1.192 LIC = 0.000. O. Q. Valor continuo – promedio (Lote 3):. Y. BI. LSC = 39.677. AC IA. LC = 39.030 LIC = 38.384. FA RM. Valor continuo – rango (Lote 3): LSC = 2.369. BI. BL. IO. TE. CA. LIC = 0.000. DE. LC = 1.120. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 39.612 39.512 39.412 39.320. 39.212. 39.179. 39.112 39.049. 39.047. 39.010. 38.912. 38.877. 38.812. 38.793. 38.804. 38.612 38.512. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Pesos Promedios. 10. O. 1. Q. 38.412. LC LIC. UI M. 38.712. LSC. 38.930. A. 39.040. 39.012. IC. Pesos Promedios. 39.312. BI. Nº de toma. FA RM. AC IA. Y. GRÁFICA Nº 1 Gráfica de Promedios - Lote 1. 2.400 2.200 2.000. DE. 1.800. 1.594. 1.600. 1.318. 1.200. LSC LC. IO. 0.800. LIC. 0.645 0.653. Rango. BL. 0.600. 1.337. 1.299. TE. 1.000. 1.512 1.333. CA. Rangos. 1.400. 0.400. BI. 0.200. 0.390. 0.189. 0.000. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nº de toma. GRÁFICO Nº 2 Gráfica de Rangos - Lote 1. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 39.767 39.667 39.567 39.467. 39.267 39.124. 39.082. 39.067. 39.071. 39.107. 39.079 39.023. 39.028. 38.967. 39.073. LSC 38.980. 38.983. A. 39.167. 38.867. IC. Pesos Promedios. 39.367. 38.767. UI M. 38.667 38.567. LIC Pesos Promedios. Q. 38.467. LC. 1. 2. 3. 4. 5. 6. O. 38.367 7. 8. 9. 10. Y. BI. Nº de toma. FA RM. AC IA. GRÁFICA Nº 3 Gráfica de Promedios - Lote 2. 2.600. DE. 2.400 2.200. CA. 2.000. 1.600. 1.543. IO. 1.200. 1.395. BL. Rangos. 1.400. 1.000. 1.597. TE. 1.800. 1.392. 1.236. LSC. 1.189. 0.990. 1.092. 0.910. LC. BI. 0.800 0.600. LIC. 0.574. 0.400. Rangos. 0.200 0.000 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nº de tomas. GRÁFICA Nº 4 Gráfica de Rangos - Lote 2. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 39.784 39.684 39.584 39.484 39.384 39.322 39.251. 39.184. A. 39.034. 38.994. IC. 38.984. 39.174. 39.113. 39.097. 39.084. 38.884 38.804. 38.784. UI M. Pesos Promedios. 39.284. 38.804 38.712. 38.684. LC LIC Pesos Promedios. O. Q. 38.584. LSC. BI. 38.484 38.384 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. AC IA. Nº de toma. Y. 1. FA RM. GRÁFICA Nº 5 Gráfica de Promedios - Lote 3. 2.400. DE. 2.200 2.000. CA. 1.800. 1.200. 1.490 1.356. IO. Rangos. 1.400. 1.036. BL. 1.000. 1.311. 1.268. LSC LC. 0.957 0.835. LIC. 0.666. BI. 0.800. 1.556. TE. 1.600. 0.600. 0.622. Rango. 0.400 0.200 0.000. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nº de toma. GRÁFICA Nº 6 Gráfica de Rangos - Lote 3. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº 26: Evaluación del índice de capacidad de procesos (Cp) Cp. Evaluación. Cp > 1.33. Buena. 1.33 > Cp > 1.0. Aceptable. Cp < 1.0. Inadecuada. Pronóstico. O. Q. UI M. IC. A. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones. Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso inadecuada. Debe hacerse mejoras.. Y. BI. Cp = (Es  Ei) 6S. K = (N  X) (T2). FA RM. Donde:. AC IA. Cpk = ((1  K) T) 6S. X = Promedio de promedio de subgrupos.. DE. R = Promedio de rangos de subgrupos.. CA. N = Valor medio teórico.. IO. TE. T = Es  Ei (Promedio de rangos de subgrupos).. BL. Tabla Nº 27: Índice de Capacidad de Proceso (Cp) e índice Cpk X. R. N. K. S. Cp. Cpk. Lote 1. 39.005. 1.027. 39. 0.0026. 0.4415. 1.4723. 1.4684. Lote 2. 39.055. 1.192. 39. 0.0282. 0.5125. 1.2683. 1.2325. Lote 3. 39.030. 1.120. 39. 0.0154. 0.4815. 1.3499. 1.3292. BI. LOTE. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. b) pH de suspensión reconstituida: Tabla Nº 28: Resultados de los pH de las suspensiones reconstituidas de los tres lotes D.S. Varianza. 5.07. 5.070. 0.0300. 0.0009. 5.08. 5.04. 5.070. 0.0265. 0.0007. 5.03. 5.09. 5.067. 0.0321. 0.0010. Medio. Final. Lote 1. 5.04. 5.10. Lote 2. 5.09. Lote 3. 5.08. A. Promedio. Inicio. UI M. 3.0 - 6.0. Etapa del envasado. Lote. IC. Especificación. 2.22222E-05 0.0053 0.0053. Promedio de los cuadrados 1.1111E-05 0.00087778. BI. Entre grupos Dentro de los grupos Total. Grados de libertad. Y. Suma de cuadrados. 2 6 8. F. Valor crítico. 0.0127. 5.1433. FA RM. AC IA. Origen de las variaciones. O. Q. Tabla Nº 29: Análisis de varianza de los resultados de los pH de las suspensiones reconstituidas entre los tres lotes. c) Volumen extractable:. Lote. IO. TE. CA. Especificación. DE. Tabla Nº 30: Resultados de los volúmenes extractables las suspensiones reconstituidas de los tres lotes expresados en ml. BI. BL. Mínimo 60 mL. Lote 1. Lote 2. Lote 3. Etapa envasado Inicio Medio Final Inicio Medio Final Inicio Medio Final. Muestras M1 61.0 62.0 62.0 61.0 61.0 61.0 61.0 61.0 61.0. M2 60.0 60.0 61.0 62.0 61.0 60.0 60.0 60.0 62.0. M3 61.0 61.0 62.0 60.0 61.0 61.0 62.0 61.0 61.0. M4 60.0 62.0 60.0 61.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0. M5 61.0 60.0 60.0 61.0 60.0 61.0 60.0 61.0 61.0. Promedio 60.6 61.0 61.0 61.0 60.6 60.6 60.6 60.6 61.0. Tabla Nº 31: Promedio de promedios,D.S y Varianza de los tres lotes LOTE. X. D.S. Varianza. Lote 1. 60.87. 0.8338. 0.6952. Lote 2. 60.73. 0.5936. 0.3524. Lote 3. 60.73. 0.7037. 0.4952. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Tabla Nº 32: Análisis de varianza de los resultados de los volúmenes extractables las suspensiones reconstituidas entre los tres lotes Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos. 0.1778 21.6. 2 42. Total. 21.7778. 44. Promedio de los cuadrados 0.0889 0.5143. F. Valor crítico. 0.1728. 3.2199. A. Origen de las variaciones. UI M. IC. d) Uniformidad de dosis:. 85%-115% DSR< ó=6%. Lote 2. M2. M3. M4. Inicio. 103.78. 102.13. 103.83. 106.21. Medio. 101.64. 105.19. 103.09. 109.39. Final. 103.43. 106.37. Promedio. M5. M6. M7. M8. M9. M 10. 105.24. 103.30. 103.83. 102.13. 103.89. 105.35. 103.969. 106.08. 102.74. 101.94. 104.57. 104.25. 104.113. 102.24. 103.97. 105.92. 102.79. 104.50. 102.69. 103.41. 105.41. 103.62. 104.211. 106.26. 102.96. 104.13. 105.54. 106.38. 105.10. 106.71. 106.40. 105.128. 105.00. 105.78. 102.32. 101.37. 106.27. 106.70. 105.46. 102.40. 104.437. Inicio. 102.43. 105.37. Medio. 106.35. 102.72. Final. 104.91. 102.51. 104.26. 105.29. 111.40. 104.05. 104.45. 108.28. 104.81. 105.81. 105.577. 104.19. 105.10. 107.13. 104.13. 104.64. 101.82. 105.60. 105.95. 106.34. 104.05. 104.895. 104.02. 103.35. 103.72. 103.30. 104.98. 103.72. 101.70. 103.16. 104.58. 103.54. 103.607. 102.80. 108.17. 102.97. 103.75. 103.17. 103.41. 103.80. 101.86. 104.97. 102.12. 103.702. Inicio Lote 3. BI. M1. Y. Lote 1. Muestras. Etapa envasado. AC IA. Lote. Medio. DE. Final. FA RM. Especificación. O. Q. Tabla Nº 33: Resultados de las uniformidades de dosis de las suspensiones reconstituidas de los tres lotes expresados en porcentajes. LOTE. X. D.S. Varianza. Lote 1. 104.098. 1.6773. 2.8135. Lote 2. 105.048. 2.0355. 4.1434. Lote 3. 104.067. 1.5148. 2.2945. BL. IO. TE. CA. Tabla Nº 34: Promedio de promedios,D.S y Varianza de los tres lotes. BI. Tabla Nº 35: Análisis de varianza de los resultados de las uniformidades de dosis de las suspensiones reconstituidas entre los tres lotes Origen de las variaciones. Suma de cuadrados. Grados de libertad. Entre grupos Dentro de los grupos Total. 18.6389 268.2847 286.9235. 2 87 89. Promedio de los cuadrados 9.3194 3.0837. F. Valor crítico. 3.0221. 3.1013. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. e) Contenido de Cefalexina: Tabla Nº 36: Resultados de los contenidos de Cefalexina de las suspensiones reconstituidas de los tres lotes expresados en porcentajes. Lote 2. 90%-120%. M2. M3. M4. M5. M6. M7. M8. M9. M 10. Inicio. 102.46. 102.15. 103.07. 104.59. 105.01. 102.59. 102.48. 103.62. 103.75. 102.95. 103.267. Medio. 102.56. 104.59. 104.07. 103.99. 102.33. 102.77. 104.73. 105.02. 102.08. 104.69. 103.683. 102.99. 103.12. 103.154. A. Promedio. 102.47. 103.751. Final. 103.46. 103.83. 102.37. 102.23. 103.66. 103.84. 103.68. 102.36. Inicio. 104.21. 103.65. 104.74. 104.39. 102.85. 102.69. 103.75. 104.00. Medio. 102.33. 104.74. 103.55. 103.32. 102.76. 103.45. 103.69. Final. 103.65. 102.48. 102.99. 102.37. 103.41. 103.65. 103.77. Inicio. 102.13. 102.00. 102.02. 102.37. 102.44. 103.64. Medio. 102.49. 104.13. 103.66. 103.29. 102.76. 103.78. Final. 102.44. 102.45. 102.34. 103.43. 103.65. 102.87. 104.76. 102.76. 103.65. 102.55. 103.280. 103.64. 102.94. 102.73. 103.163. 102.57. 103.84. 103.45. 103.88. 102.834. 103.00. 103.46. 102.77. 103.80. 103.314. 102.37. 103.29. 103.11. 102.851. 102.56. BI. O. Lote 3. M1. IC. Lote 1. Muestras. Etapa envasado. UI M. Lote. Q. Especificación. AC IA. Y. Tabla Nº 37: Promedio de promedios,D.S y Varianza de los tres lotes X. D.S. Varianza. Lote 1. 103.3671. 0.9278. 0.8609. Lote 2. 103.3979. 0.7247. 0.5251. 0.6349. 0.4031. FA RM. LOTE. 102.9994. Lote 3. Grados de libertad. Entre grupos. 2.9492. 2. Promedio de los cuadrados 1.4746. Dentro de los grupos. 51.8852. 87. 0.5964. Total. 54.8344. 89. CA. Suma de cuadrados. TE. DE. Tabla Nº 38: Análisis de varianza de los resultados de los contenidos de Cefalexina de las suspensiones reconstituidas entre los tres lotes F. Valor crítico. 2.4726. 3.1013. BI. BL. IO. Origen de las variaciones. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IV. DISCUSIÓN El presente trabajo de validación se llevó a cabo en un Laboratorio Farmacéutico que cuenta con la acreditación de Buenas Prácticas de Manufactura, por lo tanto sus productos deben cumplir con las exigencias gubernamentales.. A. En todo el proceso de fabricación se respetaron las condiciones ambientales de trabajo,. IC. es decir, temperatura y humedad; así como también los diferenciales de presión tanto de. UI M. las áreas de trabajo como de las esclusas.. O. Q. Al revisar los informes de calificación operacional de la maquinaria utilizada en éste. BI. proceso de manufactura, nos encontramos que todos estuvieron conformes, es decir,. Y. toda la maquinaria funcionaba adecuadamente (tabla Nº 1).. AC IA. En cuanto a los instrumentos analíticos que se utilizaron en los ensayos físico-químicos. FA RM. para el análisis de la especialidad se encontraron todos calibrados (tabla Nº 2). La calibración de los instrumentos utilizados es importante ya que nos permite determinar con suficiente exactitud cuál es el valor de los errores de los instrumentos de medición,. DE. y es de vital importancia que dichos errores sean lo suficientemente pequeños y que. CA. hayan sido determinados con la mayor exactitud posible (9).. TE. El análisis del agua en la fase granulado (después de secado) fue realizada según la. BL. IO. técnica Karl Fisher descrita en la USP 29, pero para esta etapa de fabricación tomamos. BI. en cuenta la especificación interna establecida por el área de Control de Calidad de la empresa que nos dice que no debe ser mas del 3%. En los resultados obtenidos en los tres lotes (tabla Nº 3) se observó que el porcentaje del contenido agua es menor del 3% y por lo tanto cumple con las especificaciones internas . Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 4) se observa que no existe una diferencia significativa en el contenido de agua después del secado entre los tres lotes analizados, ya que el F observado (8.5679) es menor que el Valor Crítico (9.5521).. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. El aspecto del polvo fue granuloso y de color rosado intenso en los tres lotes observados, por lo tanto el aspecto es conforme según las técnicas internas de la empresa (tabla Nº 5). Esta prueba se realizó mediante observación directa de la mezcla. El análisis del agua en la fase granulado (mezcla final) también fue realizado según la técnica Karl Fisher descrita en la USP 29. En los resultados obtenidos para los tres lotes. UI M. con las especificaciones descritas en dicha farmacopea (tabla Nº 20).. IC. A. se observó que el porcentaje del contenido agua es menor del 2% y por lo tanto cumple. Q. Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 21) se observa que no existe una. O. diferencia significativa en el contenido de agua después del secado entre los tres lotes. Y. BI. analizados, ya que el F observado (0.2580) es menor que el Valor Crítico (5.1433).. AC IA. El análisis del porcentaje de agua es importante ya que sino cumple con las especificaciones establecidas puede afectar a las características tecnológicas y de. FA RM. estabilidad del producto acabado (18).. Para constatar si algunos de los resultados de las variables tendrían influencia en la. DE. homogeneidad del polvo lote a lote, fue necesario realizar la prueba del tamizado del. CA. granulado de los tres lotes por las mallas Nº 20, 40, 60 y 100, (tablas Nº 8, 10, 12, 14 y. TE. 16 respectivamente); así como también la prueba de densidad aparente mediante el. IO. método de la probeta (tabla Nº 6); observándose mediante el análisis estadístico. BL. ANOVA, que no existió una diferencia significativa en el porcentaje de distribución. BI. granulométrica para las mallas mencionadas (tablas Nº 9, 11, 13, 15 y 17 para cada malla respectiva), ni tampoco una diferencia significativa en la densidad de la mezcla (tabla Nº 7). Los resultados obtenidos en estas pruebas solo son datos referenciales, pero nos ayudó a demostrar que estas variables no afectan la homogeneidad del polvo lote a lote (10). Los valores del contenido de Cefalexina de los tres lotes, tanto en la etapa del granulado como en el envasado se encuentran alrededor del 103% para ambos casos y ningún. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. valor esta fuera del rango 90% - 120%, por lo tanto cumple con las especificaciones establecidas en la USP 29 (tablas Nº 18 y 36 para las etapas de granulado y envasado respectivamente). En el análisis estadístico ANOVA se evidenció que no existe una diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable (tablas Nº 19 y 37 para las etapas de. IC. A. granulado y envasado respectivamente).. UI M. Los valores del dosaje (uniformidad de dosis) en la mezcla de los tres lotes estuvieron. Q. alrededor del 105% y la desviación no fue mayor del 3%, por lo tanto cumple con las. O. especificaciones establecidas por la USP 29, la cual nos indica que el dosaje debe estar. Y. BI. en un rango de 85% - 115%, y la desviación no mayor del 6% (tablas Nº 33 y 34).. AC IA. Para evaluar la variabilidad de la uniformidad de dosis entre los tres lotes, se aplicó el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 35) que evidenció que no existe una diferencia. FA RM. significativa entre los tres lotes para ésta variable, ya que el F observado (3.0221) es menor que el Valor Crítico (3.1013).. DE. Los valores de la prueba de pH en la suspensión reconstituida de los tres lotes, se. CA. encuentraron alrededor de 5 y ningún valor esta fuera del rango de 3.0 – 6.0, tal como. TE. indica en la USP 29 (tabla Nº 28).. IO. En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 29) se evidenció que no existe una. BL. diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado. BI. (0.0127) es menor que el Valor Crítico (5.1433). En el volumen extractable en la fase de envasado se observó que los valores fluctúan entre 60 mL – 62 mL para los tres lotes, lo cual cumple con la especificación interna establecida por la empresa, la cual nos indica que no debe ser menor de 60 mL (tablas Nº 30 y 31).. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 32) se evidenció que no existe una diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado (0.1728) es menor que el Valor Crítico (3.2199). En cuanto a la variación de peso en la fase de envasado, se observó que ningún valor individual de peso en los tres lotes se encuentran fuera de las especificaciones, es decir. IC. A. que todos están los valores fluctuaron entre 37.1 g – 41 g (tablas Nº 22 y 23).. UI M. En el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 24) se evidenció que no existe una. Q. diferencia significativa entre los tres lotes para ésta variable ya que el F observado. O. (0.1501) es menor que el Valor Crítico (3.0576).. Y. BI. Para la prueba de variación de pesos se aplicó las gráficas de control (tabla Nº 25). En. AC IA. las gráficas de promedios todas señalaron un comportamiento normal del proceso (gráficas Nº 1, 3 y 5). En las gráficas de rangos para los lotes 2 y 3 señalaron un. FA RM. comportamiento normal del proceso (gráficas Nº 4 y 6); sin embargo en la gráfica para el lote 1 (gráfica Nº 2) se observó un cambio brusco del nivel, lo cual pudo deberse a. DE. problemas propios de la máquina envasadora.. CA. Una gráfica de control consiste en una línea central, un par de límites de control, uno de. TE. ellos colocado por encima de la línea central, y otro por debajo, y en unos valores. IO. característicos registrados en la gráfica que representa el estado del proceso. Si todos los. BL. valores ocurren dentro de los límites de control, sin ninguna tendencia especial, se dice. BI. que el proceso está en estado controlado (12). Después de determinar las gráficas de control se procedió a determinar el índice de capacidad de proceso (Cp) y el índice Cpk (tablas Nº 26 y 27). El índice de capacidad de proceso (Cp) se utilizó para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro del proceso de las especificaciones al mismo tiempo que la variación. Los valores de Cp. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.