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POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO

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ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO CATALIZADA

POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO

Ana Martínez Asencio

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Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS

NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO CATALIZADA POR ACETATO DE

COBRE O DE PALADIO

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante presentada por la licenciada:

ANA MARTÍNEZ ASENCIO

Alicante, Diciembre de 2013

V.º B.º de los Directores

Fdo.: Miguel Yus Astiz Fdo.: Diego José Ramón Dangla Catedrático de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 Web: http://iso.ua.es; E-mail: iso@ua.es

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DIEGO A. ALONSO VELASCO, Director del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICA:

Que la presente memoria titulada “Alquilación de compuestos nitrogenados por autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre o de paladio” presentada por la Licenciada Dña. Ana Martínez Asencio para aspirar al grado de Doctor en Química, ha sido realizada en este departamento bajo la dirección de los Doctores Miguel Yus Astiz y Diego José Ramón Dangla.

Alicante, Diciembre de 2013

Diego A. Alonso Velasco

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A toda la gente importante en mi vida, en especial, a mis padres.

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PRÓLOGO

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Prólogo 11

Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:

“Copper(II) acetate-catalyzed one-pot conversion of aldehydes into primary amides through a Beckmann-type rearrangement”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron, 2012, 3948-3951.

“N-Alkylation of poor nucleophilic amines and derivatives with alcohols bya hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II) acetate: scope and mechanistic considerations”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron, 2011, 3140-3149. Reconocido como uno de los 10 artículos más citados de Tetrahedron.

“Palladium(II) acetate as catalyst for the N-alkylation of aromatic amines, sulfonamides and related nitrogenated compounds with alcohols by a hydrogen autotransfer process”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Synthesis-Stuttgart , 2011, 3730-3740.

“N-Alkylation of poor nucleophilic amine and sulfonamide derivatives with alcohols by a hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II) acetate”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron Letters, 2010, 325-327. Reconocido como uno de los 25 artículos más citados de Tetrahedron y reseñada en Synfacts, 2010, 343-343.

La investigación incluida en esta memoria ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación (CTQ2011-24151) y por una beca de carácter predoctoral concedida por la Universidad de Alicante.

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RESUMEN

SUMMARY

RESUM

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Resumen 15

En la presente memoria se describe el desarrollo y empleo de metodologías para la síntesis de diferentes compuestos nitrogenados.

En el primer capítulo se llevaron a cabo reacciones catalizadas por acetato de cobre(II). Se estudió la alquilación de aminas, carboxamidas, fosfinamidas y sulfonamidas a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, empleando alcoholes como fuente del electrófilo. También se desarrollaron metodologías para la síntesis de aminas secundarias, mediante la reacción aza-Wittig indirecta, y para la síntesis de amidas primarias, a través de un reordenamiento de tipo Beckmann a partir de aldehídos.

En el segundo capítulo se estudiaron reacciones catalizadas por acetato de paladio(II). Se diseñó un protocolo de alquilación de aminas, tanto por un proceso de autotransferencia de hidrógeno como a través de la reacción aza- Wittig indirecta, y se comprobó la selectividad de este protocolo para la alquilación de carboxamidas y, especialmente, sulfonamidas.

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Summary 16

The present work describes the development and use of different methodologies for the synthesis of nitrogenous compounds.

In the first chapter, different reactions catalyzed by copper(II) acetate were performed. The alkylation of amines, carboxamides, fosfinamides and sulfonamides through a hydrogen autotransfer process, using alcohols as the source of electrophile was studied. Also, the synthesis of secondary amines by a indirect aza-Wittig reaction, and for the synthesis of primary amides, via a Beckmann rearrangement from aldehydes, was accomplished by a copper(II) acetate catalyzed process.

In the second chapter, similar reactions catalyzed by palladium(II) acetate were studied. A protocol was designed for the alkylation of amines by both a hydrogen autotransfer process or by through an indirect aza-Wittig reaction. And the selectivity of the process for the alkylation of carboxamides and especially sulfonamides was established.

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Resum 17

En aquest treball es descriu el desenvolupament i l´ús de diferents metodologies per a la síntesi de compostos nitrogenats.

En el primer capítol es va dur a terme el disseny de reaccions catalitzades per acetat de coure(II). Es va estudiar l´alquilació d'amines, carboxamides, fosfinamides i sulfonamides a través d'un procés de autotransferència d'hidrogen, emprant alcohols com a reactius de partida. També es van desenvolupar metodologies per a la síntesi d'amines secundàries, mitjançant la reacció aza- Wittig indirecta, i per a la síntesi de amides primàries, a través d'un reordenament de Beckmann a partir d'aldehids.

En el segon capítol es van estudiar reaccions catalitzades per acetat de pal·ladi(II). Es va dissenyar un protocol d´alquilació d'amines, tant per un procés de autotransferència d'hidrogen, com a través de la reacció aza-Wittig indirecta. I es va establir un mètode per autotransferència d'hidrogen, altament efectiu, per la alquilació de carboxamides i, especialment, sulfonamides.

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PREFACIO

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Prefacio 21

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante, desde el año 2004, se viene desarrollando una nueva línea de investigación en el campo de la formación de enlaces C-C y C-N a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, una estrategia sintética altamente eficiente y respetuosa desde el punto de vista medioambiental.

La presente memoria está inspirada en esta aproximación sintética, y en base a ello se justifica el diseño de protocolos simples y económicos para la formación de enlaces C-N, con el fin de generar compuestos nitrogenados, cuyo interés reside especialmente en su papel como reactivos de partida para la producción de fármacos y compuestos bioactivos.

Lo que antecede puede justificar el orden expositivo que sigue:

I. INTRODUCCIÓN

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

CAPÍTULO I: “Reacciones catalizadas por acetato de cobre(II)”

CAPÍTULO II: “Reacciones catalizadas por acetato de paladio(II)”

III. PARTE EXPERIMENTAL

IV. CONCLUSIONES

V. BIOGRAFÍA* VI. ÍNDICE

* A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han sido recogidas como notas a pie de página de manera continua.

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INTRODUCCIÓN

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Introducción 25

1. Síntesis de compuestos nitrogenados

La síntesis de las moléculas orgánicas1 empleando metodologías que sean eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental, es uno de los retos más grandes que se le plantea hoy día a la Química Orgánica.2

Sintetizar moléculas que contengan átomos de nitrógeno, y en especial grupos amino, es un objetivo de gran importancia debido al papel de este tipo de compuestos como reactivos de partida en la industria farmacéutica y agroquímica, así como a su participación en numerosos procesos biológicos. En particular, las aminas secundarias presentan actividades fisiológicas muy interesantes, por lo que son importantes farmacóforos en numerosos compuestos biológicamente activos.3

Esta gran importancia ha hecho que existan numerosas aproximaciones a su síntesis. En el Esquema 1 se presenta una breve clasificación de los principales métodos para la formación de aminas secundarias. Sin embargo, estos métodos son a menudo problemáticos debido a las duras condiciones de reacción, rendimientos generalmente pobres y/o bajas selectividades, como se comentará brevemente.

1 a) S. L. Schreiber, Science, 2000, 287, 1964-1969; b) D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 3687-3870; c) M. D. Burke, S. L. Screiber, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 46-58; d) P.

Arya, R. Joseph, Z. Gan, B. Rakic, Chem. Biol., 2005, 12,163-180; e) S. Fergus, A. Bender, D.

R. Spring, Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 304-309; f) K. Itami, J.-I. Yoshida, Chem. Eur. J., 2006, 12, 3966-3974.

2 a) J. O. Metzger, M. Eissen, C. R. Chim., 2004, 7, 569-581; b) J. F. Jenck, F. Agterberg, M. J.

Droescher, Green Chem., 2004, 6, 544-556; c) G. Parthasarathy, R. Hart, E. Jamro, Ed.: L.

Miner, Clean Technol. Environ. Policy, 2005, 7, 219-229.

3 R. N. Salvatore, C. H. Yoon, K. W. Jung, Tetrahedron, 2001, 57, 7785-7811.

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Introducción 26

Esquema 1

El método más clásico, para la síntesis de N-alquilaminas, es la reacción de aminas con haluros de alquilo.4 Sin embargo, empleando este método es muy difícil controlar la selectividad de la reacción, obteniéndose productos de polialquilación, debido al aumento de la nucleofilia y de la basicidad de la amina después de la primera alquilación. También, hay que señalar que los haluros de alquilo son generalmente tóxicos por lo que no es muy recomendable su uso de forma generalizada.3 Otros procesos, como las adiciones tanto nucleófilas,3 como radicalarias3 o reductivas,5 pueden ser utilizados, alcanzando también buenos rendimientos, pero presentan a su vez problemas similares y un espectro de sustratos de partida aún mucho más limitado. Además, del problema extra que supone trabajar con iminas que son generalmente muy inestables.

4 M. B. Smith, J. March, En Advanced Organic Chemistry; Ed.: Wiley, New York, 2001; 5ª edn., pp 499-510.

5 a) W. S. Emerson, En Organic Reactions; Ed.: E. Adams, Wiley-Interscience, New York, 1948, pp 175-255. b) G. W. Gribble, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 395-404.

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Introducción 27

El problema de quimioselectividad, que se presenta en la síntesis de aminas, se ha resuelto empleando reactivos electrofílicos que, al contrario de los haluros de alquilo, originan productos menos reactivos que la amina de partida.

Estos electrófilos alternativos a los haluros de alquilo suelen ser haluros de acilo, aldehídos, esteres y cetonas. Las amidas no son tan nucleofílicas y la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad. Sin embargo, la amida obtenida en el proceso anterior tiene que ser reducida con reactivos como hidruros de aluminio o borohidruros. En el caso de emplear borohidruros se suele requerir la presencia de aditivos, tales como ácidos de Lewis o Brønsted. Todo lo anterior hace que esta aproximación de síntesis tampoco sea muy deseada.

Tras la crisis del petróleo, la sociedad tomó conciencia del límite de los recursos planetarios. Pero es en las últimas décadas, cuando ha surgido la presión real por desarrollar métodos sostenibles desde el punto de vista medioambiental, minimizando el número de residuos, el uso de disolventes, evitando el uso de productos nocivos, etc. Para evaluar el impacto medioambiental de una reacción existen diferentes parámetros, con sus correspondientes ecuaciones.6 Uno de estos parámetros es la llamada eficiencia atómica (E. A.), que da una rápida idea del porcentaje de materia inicial que se incorpora en el producto final, así como de la cantidad de residuos que se deben reciclar (Ecuación 1).

Ecuación 1

Según esta ecuación, la presencia de grupos salientes de gran peso molecular, el uso de reactivos en cantidades estequiométricas que solo transfieren

6 a) R. A. Sheldon Green Chem., 2007, 9, 1273-1283; b) R. A. Sheldon Chem. Commun., 2008, 3352-3365.

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Introducción 28

una pequeña porción de átomos al producto final, la necesidad de emplear catalizadores de gran peso molecular o en gran porcentaje, etc., hace que la eficiencia atómica disminuya. Cabe señalar que la eficiencia atómica de las metodologías para la producción de aminas secundarias, anteriormente comentadas, es muy baja.

Por esto, en los últimos años, el interés en este campo se ha centrado en llevar a cabo dichas reacciones de forma catalítica, destacando entre otros métodos, las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por paladio y cobre,7 las hidroaminometilaciones8 y, en especial, las hidroaminaciones.9 Sin embargo, estos métodos también presentan ciertos problemas. Así, por ejemplo, la hidroaminación de alquinos y olefinas muestra una aplicabilidad limitada, debido al bajo carácter electrofílico del reactivo nitrogenado y la existencia, o posible síntesis, de la olefina correspondiente. Por ejemplo, no es posible realizar el proceso de metilación, bencilación, etc., con este protocolo de reacción ya que no existe la olefina requerida. Además, la regioselectividad de la adición a la olefina no siempre es buena, o no es la adecuada.

Respecto a las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por metales cabe destacar que la forma más común para sintetizar arilaminas por este método es empleando como nucleófilo amoniaco o hidróxido de amonio, bajo

7 a) S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholz, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 23-39; b) J. F. Hartwig, Synlett, 2006, 1283-1294; c) O. Navarro, N. Marion, J. Mei, S. P. Nolan, Chem.

Eur. J., 2006, 12, 5142-5148. d) Y. Aubin, C. Fischmeister, C. M. Thomas, J.-L. Renaud, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 4130-4145.

8 a) D. Crozet, M. Urrutigoity, P. Kalck, Chem. Cat. Chem., 2011, 3, 1102-1118.; b) M. Ahmed, A. B. Seayad, R. Jackstell, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10311-10318; c) L.

Routaboul, C. Buch, H. Klein, R. Jackstell, M. Beller, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7401-7405;

d) K.-S. Muller, F. Koc, S. Ricken, P. Eilbracht, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 826-835.

9 a) J. Seayad, A. Tillack, C. G. Hartung, M. Beller, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 795-813; b) J.

F. Hartwig, Pure Appl. Chem., 2004, 76, 507-516; c) K. C. Hultzsch, D. V. Gribkov, J. F.

Hampel, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4441-4452; d) T. M. Müller, K. C. Hultzsch, M.

Yus, F. Foubelo, M. Tada, Chem. Rev., 2008, 108, 3795-3892.

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Introducción 29

condiciones de alta temperatura y presión. Debido a su gran abundancia y bajo coste, el amoníaco ha sido considerado como uno de los productos químicos básicos más interesantes, y por lo tanto, sería muy conveniente utilizarlo para sintetizar aminas. Sin embargo, el uso directo de amoniaco en estas reacciones es complicado por varias cuestiones. En primer lugar, por la generación de especies catalíticamente inactivas por desplazamiento de los ligandos auxiliares del centro metálico, y en segundo por la falta de control de la reacción bajo condiciones básicas, debido a la competencia entre el producto de arilado más reactivo y el amoníaco restante, lo que resulta en la formación de cantidades considerables de diaril y triaril aminas. Además, aunque los complejos de paladio han demostrado ser efectivos en la producción de aminas secundarias y terciarias, el número de catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo primarios son escasos. Los esfuerzos para obviar estas limitaciones se han centrado en el uso de equivalentes sintéticos del amoniaco, incluyendo iminas, amidas y también alil-, bencil-, o silil-aminas. A pesar de todo, el uso de estos reactivos incrementa el coste del proceso, aumenta el número de residuos y, además, requiere una etapa de escisión adicional para liberar la arilamina primaria.

La hidrometilaminación es una estrategia interesante desde el punto de vista de la eficiencia atómica. Los mayores inconvenientes observados son debidos a las diversas reacciones secundarias que pueden ocurrir con los productos intermedios. De hecho, bajo las condiciones de reacción, alcanos y alcoholes pueden ser obtenidos después de la hidrogenación del alqueno de partida y del aldehído producido. Además, los aldehídos también pueden conducir a productos de condensación aldólica, que pueden reaccionar con la amina para dar subproductos no deseados.

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Introducción 30

Un protocolo que ha despertado mucho interés, en este ámbito, es el proceso de autotransferencia de hidrógeno (Esquema 2),10 mediante el cual un reactivo típicamente nucleófilo, como es un alcohol, que presenta características como su fácil manipulación, bajo precio y, generalmente, inocuidad, puede ser transformado en un aldehído altamente electrófilo. Este aldehído puede ahora reaccionar con diferentes nucleófilos, en este caso con aminas, para generar las correspondientes iminas, cuya reducción genera la amina alquilada esperada, y agua como único residuo. El hecho de que el único subproducto sea agua hace que la eficiencia atómica de la reacción sea de las más altas posibles. Además, al ser el subproducto totalmente inocuo, resulta ser una estrategia adecuada desde el punto de vista medioambiental.

Esquema 2

Desde el punto de vista de la eficiencia atómica, solo la hidroaminación es competitiva con esta metodología, pero la autotransferencia de hidrógeno presenta ciertas ventajas, como son la simplicidad del protocolo, la general disponibilidad de los reactivos de partida y la gran variedad de catalizadores que permiten llevar a cabo este proceso.

10 a) G. Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2358-2364; b) M. H. S.

A. Hamid, P. A. Slatford, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1555-1575 c) G.

Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Rev., 2010, 110, 1611-1641.

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Introducción 31

2. La autotransferencia de hidrógeno

El proceso de autotransferencia de hidrógeno,11 también llamado préstamo de hidrógeno12 o sistema de autoabastecimiento de hidrógenos activos,13 se puede considerar una reacción de tipo dominó14 que puede seguir dos caminos ligeramente distintos.

Uno de ellos se denomina activación del producto intermedio (Esquema 3), y comienza con la activación de un primer reactivo, R1-H, mediante la abstracción de hidrógeno por parte del catalizador. El reactivo generado, R1, presenta las cualidades que le permiten reaccionar con el compuesto R2 de forma espontánea, dando lugar a un producto intermedio estable, P, que actúa como aceptor de hidrógeno regenerando el catalizador y obteniéndose el producto final, P-H.

Esquema 3

11 R. Martínez, G. J. Brand, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3683-3686.

12 M. G. Edwards, J. M. J: Williams, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 4740-4743.

13 F. Hoshino, H. Kimura, K. Matsutani, Chem. Abstr., 1980, 92, 41325c; Ger. Offen. Patent DE2907869, 1979.

14 a) L. F. Tietze, U. Beifuss, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1993, 32 (2), 131-163; b) L. F. Tietze, Chem. Rev., 1996, 96, 115-136; c) L. F. Tietze, A. Modi, Med. Res. Rev., 2000, 20, 304-322; d) H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 1619-1665; e) H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 2143- 213; f) F. Liéby-Muller, C. Simon, T. Constantieux, J. Rodriguez, QSAR Comb. Sci., 2006, 25, 432-438.

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Introducción 32

La segunda variante del proceso se denomina de activación del reactivo15 (Esquema 4). Es muy similar a la primera y comienza también con la abstracción de hidrógeno de uno de los reactivos, R1-H, por parte del catalizador, pero en este caso el otro reactivo, R2, necesita ser activado por el intermedio Cat-H, dando lugar a la especie Cat-R2-H que reacciona con R1, para dar lugar al producto final (P-H) y regenerar el catalizador.

Esquema 4

La química de los alcoholes esta generalmente dominada por la nucleofilia del oxígeno, aunque existen algunos ejemplos en los que la adición de un ácido, tanto de Brønsted como de Lewis, genera especies electrofílicas catiónicas, pero tanto los alcoholes de partida, como los nucleófilos que se pueden utilizar en estas reacciones están muy limitados. Gracias a la estrategia de la autotransferencia de hidrógeno los alcoholes pueden utilizarse para una gama más amplia de reacciones, que solo está disponible para compuestos carbonílicos. En particular, los aldehídos y cetonas son generalmente buenos electrófilos, que se pueden someter a una serie de transformaciones, incluyendo la adición de nucleófilos duros para formar enlaces C-C (RMgX, RLi, etc), formación de alquenos (reacción de Wittig, condensación aldólica, etc) y la

15 a) J. F. Bower, E. Skucas, R. L. Patman, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15134- 15135; b) I. S. Kim, M. J. Krische, Org. Lett., 2008, 10, 513-515; c) I. S. Kim, M.-Y. Ngai, M.

J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6340-6341; d) F. Shibahara, M. J. Krische, Chem.

Lett., 2008, 37, 1102-1106; e) F. Shibahara, J. F. Bower, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14120-14122.

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Introducción 33

formación de iminas. Los compuestos de carbonilo también pueden actuar como C-nucleófilos a través de sus enoles o enolatos, mientras que estas vías de reacción no están disponibles a partir de alcoholes.

La alquilación de aminas usando alcoholes, con pérdida de agua, es un proceso termodinámicamente favorecido, donde la pérdida de un enlace carbono-oxígeno para formar un enlace carbono-nitrógeno se compensa con la ganancia de un enlace oxígeno-hidrógeno a partir de un enlace nitrógeno- hidrógeno.16 De hecho, la viabilidad de esta reacción ya se demostró en 1901, cuando se llevó a cabo la alquilación de anilina usando diferentes alcóxidos de sodio.17

Hay que señalar que la aminación directa de alcoholes también se puede producir a través de una proceso de sustitución nucleofílica del grupo hidroxilo por aminas, en la que la etapa de deshidratación esta favorecida por la presencia de un ácido de Lewis o por la formación de un complejo con metales de transición. Sin embargo, la metodología de la autotransferencia de hidrógeno sucede a través de la deshidrogenación del grupo hidróxilo catalizada por metales, lo que permite llevar a cabo el proceso a temperaturas más bajas, además de ampliar el abanico de posibles sustratos.

La transferencia de hidrógeno catalizada por un metal fue observada por primera vez por Knoevenagel,18 pero su aplicación en Síntesis Orgánica sólo fue significativa a partir de los años 30, con la introducción de la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley19 y, más tarde, con la oxidación de Oppenauer,20

16 J. Pašek, P. Kondelik, P. Richter, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1972, 11, 333-337 17 J. U. Nef, Liebigs Ann. Chem., 1901, 318, 137-230

18 E. Knoevenagel, B. Bergdolt, Chem. Ber., 1903, 36, 2857-2860.

19 a) C. F. Graauw, J. A. Peters, H. van Bekkum, J. Huskens, Synthesis, 1994, 10, 1007-1017; b) J.

S. Cha, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 1032-1053.

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Introducción 34

ambas catalizadas por alcóxidos de aluminio. Desde entonces, otros muchos metales han sido ampliamente estudiados, en particular los de los últimos grupos de los metales de transición, para su aplicación en la reducción por transferencia de hidrógeno21 y sus variantes asimétricas.22

Estos metales de transición, con gran capacidad de transferir hidrógeno, son los que más se han utilizado como catalizadores en las reacciones autotransferencia de hidrógeno, tanto en procesos de C-alquilación,10 como en los relativos a la N-alquilación.10 Hasta la fecha, desde la aparición de los catalizadores homogéneos introducidos por los grupos de Grigg23 y Watanabe,24 han aparecido un gran número de catalizadores basados en sistemas derivados de distintos metales de transición, como manganeso,25 rutenio,26 paladio,27 iridio28 o platino,29 que han llevado a cabo esta transformación en fase homogénea, y en algunos casos en heterogénea.

20 M. J. Fuchter, En Name Reactions for Functional Group Transformations; Eds.: J. Li, J. Jack, E. J. Corey, Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2007, pp 265-273.

21 a) G. Zassinovich, G. Mestroni, S. Gladiali, Chem. Rev., 1992, 92, 1051-1069 b) S. Burling, M.

K. Whittlesey, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 591-594.

22 a) M. J. Palmer, M. Wills, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 2045-2061; b) S. Gladiali, E.

Alberico, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 226-236; c) J. -E. Bäckvall, J. Organomet. Chem., 2002, 652, 105-111; d) J. S. M. Samec, J. -E. Bäckvall, P. G: Andersson, P. Brandt, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 237-248.

23 R. Grigg, T. R. B. Mitchel, S. Sutthivaiyakit, N. Tongpenyai, J Chem. Soc. Chem. Commun., 1981, 611-612.

24 Y. Watanabe, Y. Tsuji, Y. Ohsugi, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2667-2670.

25 X. Yu, C. Liu, L. Jiang, Q. Xu, Org. Lett., 2011, 13, 6184-6187.

26 a) J. He, J. W. Kim, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 9888-9891;

b) H. Li, X. Wang, F. Huang, G. Lu, J. Jiang, Z.-X. Wang, Organometallics, 2011, 30, 5233- 5247; c) F. E. Fernández, M. C. Puerta, P. Valerga, Organometallics, 2012, 31, 6868-6879.

27 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.

28 a) P. Fristrup, M. Tursky, R. Madsen, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2569-2577; b) A.

Bartoszewicz, R. Marcos, S. Sahoo, A. K. Inge, X. Zou, B. Martín-Matute, Chem. Eur. J., 2012, 18, 14510-14519; c) H.-Y. Kuo, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, S.-T. Liu, Organometallics, 2012, 31, 7248-7255.

29 W. He, L. Wang, C. Sun, K. Wu, S. He, J. Chen, P. Wu, Z. Yu, Chem. Eur. J., 2011, 17, 13308- 13317.

(36)

Introducción 35

Obviamente, el uso de estos metales como catalizadores está limitado debido a su precio elevado y a la necesidad de emplear ligandos estabilizadores de los mismos.30 En este sentido, algunos catalizadores de cobre, mucho más económicos, han demostrado ser bastante eficientes en la N-alquilación de aminas en procesos heterogéneos

2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación

Los catalizadores de cobre han recibido mucha atención, tanto a nivel académico, como industrial, por su disponibilidad, precio, actividad, eficiencia, baja toxicidad y el amplio rango de reacciones que son capaces de catalizar. 31 Hay que señalar que cuando se empezó esta investigación no existían ejemplos de complejos de cobre en fase homogénea que catalizasen el proceso de N- alquilación, aunque si había diferentes ejemplos de sistemas heterogéneos que mostraban cierta actividad.

El cobre metálico y sus óxidos han sido utilizados como catalizadores en fase heterogénea para la preparación de pirazina, a través de la autotransferencia de hidrógeno, a partir del 2-aminoetanol en un reactor de flujo continuo. Sin embargo, el rendimiento obtenido fue muy bajo, incluso a temperaturas de 300 ºC. Además, a las pocas horas de reacción, probablemente debido a su reducción, el cobre perdía su actividad.32

Para evitar este problema se han introducido otros sistemas de cobre, como por ejemplo el catalizador llamado cromita de cobre-bario (CuCr2O4- BaCr2O4), que aumentaba la capacidad de adsorber y almacenar hidrógeno,

30 a) D. Hollman, A. Tillack, D. Michalik, R. Jackstell, M. Beller, Chem. Asian J., 2007, 2, 403- 410; b) K. -i. Fujita, Y. Enoki, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2008, 64, 1943-1954; c) B. Blank, M. Madalska, R. Kempe, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 749-758; d) A. Tillack, D. Hollmann, D. Michalik, M. Beller, Tetrahedron. Lett., 2006, 47, 8881-8885.

31 a) A. E. Wendlandt, A. M. Suess, S. S. Stahl, Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 11062-11087;

b) Evano, N. Blanchard, M. Toumi, Chem. Rev., 2008, 108, 3054–3131.

32 J. G. Aston, T. E. Peterson, J. Holowchak, J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 153-154.

(37)

Introducción 36

debido a que la asociación entre cobre y el cromo aumentaba la superficie metálica y el número de sitios ácidos activos.33 Utilizando este catalizador, diferentes aminas alifáticas pudieron ser convertidas en sus correspondientes aminas secundarias o terciarias con rendimientos modestos, tal y como aparece en el Esquema 5.34

Esquema 5

Un protocolo similar (Esquema 6) pudo ser utilizado en la transalquilación de trietilamina con alcoholes primarios, como octanol y dodecanol. La reacción ha de ser llevada a cabo a alta presión de hidrógeno y no tiene lugar a temperaturas inferiores a 250 ºC. 35

Esquema 6

Aunque el mecanismo del proceso no está claro, la reacción podría empezar con la deshidrogenación de la trietilamina para formar el derivado imínico correspondiente, que daría lugar a la liberación de dietilamina, a través de un proceso de hidrólisis, la subsecuente reacción de autotransferencia de hidrógeno daría lugar al producto de monotransalquilación. Tras otra

33 W. A. Laizer, H. R. Arnold, E. C. Horning, En Organic Synthesys, Collective Volume 2; Ed.:

John Wiley & Sons: New York, 1943, vol 2, pp 142-145.

34 E. J. Schwoegler, J. Edward, H. Adkins, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3499-3502.

35 H. J. Schneider , H. Adkins, S. M. MeElvain, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4287-4290.

(38)

Introducción 37

deshidrogenación del anterior producto, seguida de la misma secuencia de reacción se forma la amina doblemente transalquilada. Este proceso fue utilizado en la síntesis de diferentes surfactantes, a partir de trietilamina y alcoholes de cadena larga, comercialmente asequibles, obteniéndose buenos rendimientos (74-89 %) a 19 atmosferas de hidrógeno y entre 250 y 300 ºC.36

Por último, el catalizador cromita de cobre-bario fue utilizado en la síntesis de anilina y ciclohexanamina a partir de una mezcla 9:1 del correspondiente alcohol y su cetona con amoniaco en presencia de hidrógeno a 240-250 ºC con rendimientos del 85 y 88 %, respectivamente.37

Otros catalizadores soportados de cromo y cobre también han sido utilizados en procesos tándem, como la reducción de dodecanonitrilo en metanol y su posterior doble metilación para dar N,N-dimetildodecilamina.38 La reacción empleando cobre soportado en alúmina consiguió únicamente el producto de la reducción inicial (78 % de dodecilamina) y el uso de cromo en alúmina dio lugar a una mezcla de productos, siendo la tridodecilamina el producto mayoritario con un 32 %. Cuando se utilizó una mezcla de cromo y cobre se obtuvo el producto deseado con un rendimiento del 77 %. La actividad del catalizador es muy sensible a la presencia de otras moléculas. Por ejemplo, la formación de agua parece inhibir el catalizador, por lo que la presencia de hidrógeno fue necesaria para reducir la adsorción de agua y evitar la formación de otros productos. La presencia de amoniaco y aminas reduce el número de sitios activos del catalizador, debido a varios factores como a la formación de nitruro de cobre, la adsorción irreversible de aminas o a la deposición de compuestos carbonados y nitrogenados. La mezcla 4:5 de cobre y cromo resultó ser la mejor. La

36 K. Takehara, S. Okajima, T. Agawa, S. Komori, J. Am. Oil Chem. Soc., 1971, 48, 748-751.

37 J. Becker, J. P. M. Niederer, M. Keller, W. F. Hölderich, Appl. Catal. A-Gen., 2000, 197, 229- 238.

38 J. Barrault, N. Essayem, C. Guimon, Appl. Catal. A-Gen., 1993, 102, 151-165.

(39)

Introducción 38

asociación de estos metales aumentó el área superficial, la capacidad de almacenar hidrógeno activo y la acidez.

Los catalizadores soportados de cobre y cromo fueron efectivos y altamente selectivos en la síntesis de aminas alifáticas de cadena larga, las cuales han sido ampliamente utilizadas en muchos campos, como por ejemplo como inhibidores de corrosión y aditivos textiles (Esquema 7).Este proceso se llevó a cabo en un reactor continuo de lecho fijo, con el catalizador formado por CuO (25%), Cr2O3 (1%), Na2O (0.1%), SiO2 (70%) y agua (4%), consiguiendo rendimientos prácticamente cuantitativos.39 Los parámetros óptimos dependieron del aparato utilizado. En sistemas en continuo la temperatura ideal fue de 300 ºC y la relación amina alcohol varió desde 1 a 1.5.40

Esquema 7

Uno de los factores más importantes estudiados en este proceso fue el efecto de la presión de hidrógeno. Al llevar a cabo el proceso de forma continua en ausencia de hidrógeno se observó un importante descenso en la actividad y selectividad en poco tiempo. Mientras que al realizar el proceso por lotes, esto no ocurría ya que el hidrógeno activo se genera en la deshidrogenación del alcohol. Los primeros estudios se decantaron por la adsorción irreversible del producto resultante de la dimerización del alcohol como motivo principal de la de la desactivación, junto a la formación de grandes agregados de cobre por sinterización.41 Pero estudios cinéticos más exhaustivos demostraron que la

39 A. Baiker, W. Richarz, Tetrahedron Lett., 1977, 1937-1938.

40 A. Baiker, W. Richarz, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1977, 16, 261-266.

41 A. Baiker, W. Richarz, Helv. Chim. Acta., 1978, 61, 1169-1174.

(40)

Introducción 39

desactivación era debida a la formación de una masa superficial de nitruro de cobre, que podría formarse por reacción del cobre con el amoniaco y otros productos originados por la desproporción de la amina inicial (a 197º C o temperaturas superiores). Esta desproporción, a pesar de estar termodinámicamente favorecida, puede ser parcialmente inhibida por la alta presión parcial de hidrógeno.42,43 La adsorción del aldehído formado también inhibía la reacción. Estos estudios además mostraron que la deshidrogenación del alcohol y la hidrogenación de la imina intermedia eran los pasos con un mayor peso cinético. La deshidrogenación del alcohol determinaba la velocidad de conversión global, y la velocidad del proceso de hidrogenación, junto con la tasa de desproporción de las aminas, determinaba la selectividad.

Siguiendo un proceso similar, el CuO soportado sobre γ-Al2O3 también pudo ser utilizado en la alquilación de N,N-dimetilfenilalquilaminas (Esquema 8).44 Un catalizador similar, derivado del óxido de cobre soportado sobre γ- Al2O3,fue utilizado en la síntesis de distintos (dimetil)aminoalcoholes, a partir de dimetilamina y el correspondiente diol alifático.45

Esquema 8

42 A. Baiker, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1981, 20, 615-618.

43 a) A. Baiker, W. Richarz, Stud. Surf. Sci. Catal., 1981, 7, 1428-1429. b) A. Baiker, W. Caprez, W. L. Holstein, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1983, 22, 217-225.

44 A. Baiker, W. Richarz, Synth. Commun., 1978, 8, 27-32.

45 J. Runeberg, A. Baiker, J. Kijenski, Appl. Catal., 1985, 17, 309-319.

(41)

Introducción 40

La síntesis de aminas cíclicas, muchas de las cuales son intermedios muy importantes en la síntesis de fármacos, detergentes y aditivos, ha sido realizada a partir del aminoalcohol correspondiente en un proceso catalizado por cobre soportado en γ-Al2O3 ó MgO (Esquema 9).46

Esquema 9

En todos los casos, al utilizar el óxido de cobre (II) soportado en γ-Al2O3

se obtuvo el producto esperado con buenos rendimientos y alta selectividad. Al utilizar metanol como disolvente los rendimientos fueron mayores, pero se obtuvo la N-metil amina cíclica correspondiente, debido al proceso de autotransferencia de hidrógeno con metanol. Hay que señalar que la cantidad de subproducto aumentó cuando se utilizó el óxido de magnesio como soporte, obteniéndose los mismos resultados al emplear nitrógeno o hidrógeno como atmósfera de la reacción. Sin embargo, en ausencia de hidrógeno se observó la desactivación del catalizador rápidamente.

La metilación de la n-butilamina en atmósfera de hidrógeno a 185º C pudo llevarse a cabo empleando CuO-ZnO-γ-Al2O3.47Este estudio evidenció la relación entre la actividad catalítica del catalizador reducido y su contenido en cobre iónico. Los resultados obtenidos confirmaron que la etapa determinante de

46 a) W. Hammerschmidt, A. Baiker, A. Wokaun, W. Fluhr, Appl. Catal., 1986, 20, 305-312; b) J.

Kijenski, P. J. Niedzielski, A. Baiker, Appl. Catal., 1989, 53, 107-115.

47 S. Göbölös, M. Hegedüs, I. Kolosova, M. Maciejewski, J. L. Margitfalvi, Appl. Catal., 1988, 169, 201-206.

(42)

Introducción 41

la velocidad de reacción, en este caso, era la deshidrogenación del alcohol en los sitos activos del cobre iónico del catalizador.

Un catalizador preparado por la coprecipitación de Na2CO3, Cu(NO3)2, Zn(NO3)2 y Al(NO3)2, tras su calcinación, fue empleado en la alquilación de dietilamina con distintos alcoholes (Esquema 10).La reacción fue llevada a cabo en un autoclave de acero inoxidable y una relación 5:1 de alcohol:amina. Los resultados de la monoalquilación selectiva fueron bastante menores en el caso del metanol que en el resto, lo que sugiere que la deshidrogenación del metanol es la etapa determinante de la velocidad del proceso. El uso del ZnO-Al2O3 como catalizador no produjo el producto deseado, lo que mostró que la actividad se debía a la presencia de cobre. Además, el efecto sinérgico entre las diferentes especies de cobre y zinc fue vislumbrado al observar que la actividad de CuO- ZnO-Al2O3 era mucho mayor que la de CuO-Al2O3.

48

Esquema 10

Las aminas alifáticas de cadena larga son intermedios industriales importantes, como ya habíamos señalado, por eso distintos catalizadores han sido probados en su preparación. Una apuesta de investigación desarrolló catalizadores coloidales con cierto contenido en cobre, níquel y bario añadidos en forma de sales de ácidos carboxílicos.13 El estearato de cobre presentaba una actividad catalítica en la alquilación de dimetilamina con dodecanol mucho

48 T. Yamakawa, I. Tsuchiya, D. Mitsuzuka, T. Ogawa, Catal.Commun., 2004, 5, 291-295.

(43)

Introducción 42

mayor que el acetilacetonato de cobre e incluso mayor que CuO-CuCr2O4.49 La mezcla equimolecular de estearatos de cobre y níquel mostró una actividad mayor que el estearato de cobre solo. Sin embargo, el estearato de níquel solo no presentó actividad. La relación cobre/níquel influyó mucho en los resultados, siendo la relación óptima entre 5:1 y 8:1. Bajo estas condiciones, se observaron pequeñas piezas de metal en el medio de reacción. Al estudiar el papel del ácido esteárico se encontró que era un componente imprescindible del catalizador, previniendo la sinterización del cobre y la coagulación de las nanopartículas de níquel y cobre. El ácido esteárico tuvo que añadirse como sal de un metal alcalino o alcalinotérreo, ya que de esta manera se evitaba la reducción en las condiciones de reacción. Como segundo componente, se encontró que el estearato de níquel mostraba mayor actividad que los derivados de metales de Mn, Fe, Co ó Zn. La adición de metales alcalinos o alcalinotérreos estabilizó el catalizador, siendo el estearato de bario el que daba mejor actividad y selectividad, consiguiendo un rendimiento de hasta el 96 % al utilizar una mezcla Cu/Ni/Ba 5:1:1. El rendimiento aumentó hasta el 99 % al incluir calcio en la mezcla catalítica inicial Cu/Ni/Ba/Ca, 5:1:1:1.50 La incorporación de calcio al núcleo de Cu-Ni resultó en la formación de aleaciones del tipo CaNi5, y sus hidruros, siempre en estado coloidal, que incrementaban la actividad en la hidrogenólisis y prevenían la transalquilación de la amina.51

La generación de pequeñas cantidades de CO, por la descarboxilación del dodecanal, era una reacción paralela de este proceso que desactivaba el catalizador de Cu-Ni.52 Esta reacción era un serio problema, cuando el

49 H. Abe, Y. Yocota, K. Okabe, Appl. Catal., 1989, 52, 171-179.

50 H. Kimura, H. Taniguchi, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 287, 191-196.

51 H. Kimura, K. Matsutani, S. -i. Tsutsumi, S. Nomura, K. Ishikawa, Y. Hattori, M. Itahashi, H.

Hoshino, Catal. Lett., 2005, 99, 119-131.

52 H. Kimura, K. Ishikawa, K. Nishino, S. Nomura, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 286, 120-127.

(44)

Introducción 43

suministro de amina era insuficiente durante la activación catalítica, por lo que se añadió óxido de trifenilfosfina, cuya presencia evitaba dicho proceso.

A pesar de que el catalizador era un sistema coloidal, no podía ser recuperado por filtración simple debido al pequeño tamaño de las partículas, pero si se pudo conseguir por destilación,53 siendo reutilizado hasta 4 veces, con una pequeña disminución de su actividad. Esta pérdida de actividad era mucho mayor si el catalizador no contenía estearato de bario debido a la coagulación de Cu-Ni. La actividad catalítica del catalizador Cu-Ni-Ba coloidal en comparación con la de CuO-NiO-SiO2 resultó ser 7 veces mayor, y era más selectivo que el catalizador de níquel Raney.54

53 H. Kimura, S. –i. Tsutsum, K. Tsukada, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 292, 281-286.

54 H. Kimura, Y. Yokota, Y. Sawamoto, Catal. Lett., 2005, 99, 133-140.

(45)
(46)

CAPÍTULO I

Reacciones catalizadas por sales de

cobre

(47)
(48)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 47

1. N-Alquilación de aminas

1.1. Optimización de la reacción estándar

En nuestra búsqueda de los catalizadores más simples, baratos y eficientes para los procesos de autotransferencia de hidrógeno, se optó por comenzar este proyecto diseñando un protocolo lo más simple y económico posible para la alquilación de aminas aromáticas. Para ello, en primer lugar se estudió la reacción con anilina (1a) y alcohol bencílico (2a).

Para la elección del catalizador (Tabla 1), se llevó a cabo esta reacción empleando una mezcla equimolecular de ambos reactivos en dioxano a 130 ºC, en presencia de un equivalente de una base fuerte y una cantidad subestequiométrica (10 mol%) de distintas sales metálicas, (Tabla 1, entradas 1- 8), encontrando que las sales de cobre, cobalto, rutenio y paladio eran efectivas como catalizadores del proceso.

Al repetir la reacción con estas cuatro sales se observó que la reducción de la cantidad de catalizador producía un ligero descenso en los rendimientos de la reacción (Tabla 1, entradas 9-12), especialmente en el caso de la sal de cobalto. Sin embargo, la sal de cobre continuaba dando rendimientos cuantitativos. Aunque los derivados de rutenio y paladio mostraban una actividad inicial muy interesante, al ofrecer el cobre un resultado mejor, y especialmente por ser el catalizador más económico, la sal de cobre fue elegida como catalizador inicial del proceso.

(49)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 48

Tabla 1 Elección del catalizador

Ent. Catalizador (mol%) Rto (%)

1 Al(iOPr)3 (10) 30

2 VCl2 (10) 5

3 Fe(acac)3 (10) <5

4 CoCl2 (10) >99

5 NiCl2 (10) <5

6 Cu(OAc)2 (10) 92 a

7 RuCl2(DMSO)4 (10) 85

8 Pd(OAc)2 (10) 80

9 CoCl2 (1) 30

10 Cu(OAc)2 (1) >99

11 RuCl2(DMSO)4 (1) 82

12 Pd(OAc)2 (1) 80

a1 Día de reacción.

(50)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 49

A continuación se pasó a estudiar el efecto del contraión de la sal de cobre (Tabla 2), encontrándose que el acetato de cobre(II) era el que ofrecía los mejores resultados, con otras sales mostrando una actividad moderada.

Tabla 2 Optimización del contraión del catalizador

Ent. Catalizador Rto (%)

1 CuCl2 40

2 CuCl 50

3 CuI 60a

4 Cu(TfO)2 60

5 Cu(OAc)2 >99

a 4 Días de reacción.

Posteriormente se optimizaron otras variables de la reacción. Así, la utilización de bases fuertes, como el hidróxido o el terc-butóxido de potasio, alcanzaron rendimientos satisfactorios. Sin embargo, las sales menos básicas, como el carbonato de potasio, o cantidades subestequiométricas de base disminuyeron el rendimiento (Tabla 3, entradas 1-5).

Otros parámetros, como el uso de otros disolventes (Tabla 3, entradas 6 y 7) o distintas temperaturas (Tabla 2, entradas 8 y 9) no produjeron un incremento del rendimiento. El aumento de la cantidad de alcohol (hasta 4 equivalentes) tan

(51)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 50

solo mejoró el tiempo de reacción, disminuyéndolo a un día. De modo que las condiciones seleccionadas fueron las mostradas en la entrada 1 de la Tabla 3.

Tabla 3 Optimización de las condiciones de reacción

Ent. Disolvente T (ºC) Base (mol%) Rto (%)

1 Dioxano 130 tBuOK (100) >99

2 Dioxano 130 tBuOK (100) >99 a,b

3 Dioxano 130 KOH (100) 95

4 Dioxano 130 K2CO3 (100) 15

5 Dioxano 130 tBuOK (10) 40c

6 PhMe 130 tBuOK (100) 84

7 DMSO 130 tBuOK (100) 15

8 Dioxano 170 tBuOK (100) 95b

9 Dioxano 90 tBuOK (100) 48

a 4 Equivalentes de 2a.

b 1 Día de reacción.

c Se obtuvo N-bencilidenanilina (42%).

1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas

Una vez determinadas las condiciones de reacción óptimas se pasó a estudiar el rango de aplicabilidad de la reacción empleando alcoholes bencílicos con distintos sustituyentes (Tabla 4, entradas 1-4). Se obtuvieron buenos

(52)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 51

resultados en todos los casos, independientemente del carácter electrón atrayente o electrón donor de los sustituyentes, incluso en el caso del sistema polisustituido (Tabla 4, entrada 3).

Tabla 4 N-Alquilación de aminas aromáticas

Ent. Ar R 3 Rto (%)

1 Ph Ph 3a >99

2 Ph 4-MeOC6H5 3b 85

3 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 3c 90

4 Ph 4-ClC6H5 3d 60a

5 Ph 2-furilo 3e 55

6 Ph Me(CH2)5 3f 7

7 Ph (CH2)5CH 3g 40

8 4-MeOC6H5 Ph 3h 99

9 2-MeOC6H5 Ph 3i 90b

10 3-ClC6H5 Ph 3j 99

a Se obtuvo el compuesto 3a (30%)

b5 Días de reacción.

Sin embargo, debe destacarse que en el caso del alcohol 4- clorobencílico, a pesar de que la conversión fue buena, el rendimiento del producto 3d fue menor de lo esperado debido a un proceso paralelo de

(53)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 52

deshalogenación aromática, obteniéndose como subproducto el compuesto 3a con un rendimiento del 30%.

Al emplear el alcohol 2-furilmetanol como electrófilo el rendimiento fue bastante menor, ya que es un compuesto sensible a las condiciones de pH extremas (Tabla 4, entrada 5). Desafortunadamente, hay que señalar que los rendimientos obtenidos al emplear alcoholes alifáticos fueron incluso menores (Tabla 4, entradas 6 y 7).

La naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo de anilina tampoco modificó los excelentes resultados obtenidos para el ejemplo del alcohol bencílico (Tabla 4, entradas 8-10). En este caso, es destacable que el posible impedimento estérico causado por los sustituyentes en la posición dos solo aumentó el tiempo de reacción (Tabla 4, entrada 9). Hay que señalar que el proceso de deshalogenación aromática no fue observado al utilizar la 3- cloroanilina (Tabla 4, entrada 10), contrariamente a lo que se había observado para el caso del alcohol bencílico clorado.

La reacción también pudo llevarse a cabo empleando diferentes aminas heteroaromáticas (Tabla 5). Cuando se utilizaron sistemas electrónicamente pobres, como 2-aminopiridina, se obtuvieron rendimientos prácticamente cuantitativos independientemente del alcohol bencílico utilizado (Tabla 5, entradas 1-5), permitiendo incluso tiempos de reacción más cortos. El proceso de deshalogenación anteriormente descrito tuvo un menor impacto en el rendimiento del compuesto 3n (Tabla 5, entrada 4), que en el caso encontrado para la alquilación de anilina con el alcohol 4-clorobencílico. Con estos sustratos también se mejoró el rendimiento de la reacción al emplear alcoholes alifáticos, como es el caso del 1-heptanol, pese a que el tiempo de reacción debió ser prolongado hasta 6 días (Tabla 5, entrada 6).

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Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 53

La posición relativa del átomo de nitrógeno en el anillo, o la existencia de más átomos de nitrógeno en el mismo, no tuvo influencia práctica en los resultados obtenidos (Tabla 5, entradas 7-10).

Tabla 5 N-Alquilación de aminas heteroaromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 2-piridilo Ph 3k >99a

2 2-piridilo 4-MeOC6H5 3l >99a 3 2-piridilo 4-MeC6H5 3m >99 4 2-piridilo 4-ClC6H5 3n 90ª,b 5 2-piridilo 2-MeOC6H5 3o >99

6 2-piridilo Me(CH2)5 3p 69c

7 4-piridilo Ph 3q >99

8 4-piridilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3r >99

9 2-pirimidilo Ph 3s >99

10 2-pirimidilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3t 95

a 1 Día de reacción.

b Se obtuvo el compuesto 3k (8%).

c 6 Días de reacción

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Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 54

Por el contrario, la reacción con aminas heteroaromáticas ricas en densidad electrónica o aminas altamente nucleófilas, como terc-butilamina, no tuvo lugar ni tras 6 días de reacción.

Al estudiar el proceso de alquilación de aminas secundarias se encontró que la reacción empleando N-metilanilina no condujo a la formación de ningún producto, mostrando la selectividad del proceso, que por lo tanto permite llevar a cabo la alquilación de aminas primarias en presencia de secundarias.

Por el contrario, este método de alquilación sí pudo ser aplicado a alcoholes secundarios como electrófilos, eso sí, aumentando la cantidad de equivalentes de base (Tabla 6). Sin embargo, los resultados no fueron tan satisfactorios como en el caso de utilizar alcoholes primarios. El tiempo de reacción se prolongó hasta cuatro días y, aún así, los rendimientos fueron significantemente menores.

Tabla 6 Alquilación empleando alcoholes secundarios

Ent. R1 R2 Prod. Rto (%)

1 Me Me(CH2)5 5a 25

2 Me Ph 5b 40

Bajo estas condiciones de reacción también fue posible la alquilación de piridil-2-amina utilizando dioles como agentes di-electrofílicos (Tabla 7). La optimización de las condiciones mostró que los rendimientos mejoraban al aumentar el exceso de 2-aminopiridina, siendo la cantidad óptima de un 390

(56)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 55

mol%, ya que al emplear una cantidad menor se obtenía una mezcla de productos dialquilados tipo 7 y monoalquilados tipo 8. Sin embargo, solo se consiguieron rendimientos realmente altos en el caso del alcohol 3- hidroximetilbencílico (6b).

Tabla 7 N-Alquilación empleando dioles

Ent. 6 1k (mol%) Rto 7 (%) Rto 8 (%)

1 6a 130 - 25a

2 6a 260 - 30a

3 6a 390 - 50a

4 6b 130 50 20

5 6b 260 90 -

6 6b 390 99 -

7 6c 130 35 5

8 6c 260 40 -

9 8c 390 55 -

a El producto obtenido fue la 2-(piridin-2-il)isoindolina.

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Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 56

Hay que destacar, que cuando se empleó el alcohol 1,2-fenilendimetanol (6a), fue el único ejemplo del estudio recogido en la presente memoria en el que se obtuvo una amina doblemente alquilada. Este hecho, probablemente, es debido a que la formación intramolecular de un anillo de cinco eslabones está altamente favorecida (Tabla 7, entradas 1-3). Estos compuestos tienen especial interés porque pueden ser usados como agentes quelantes de metales55 y para el reconocimiento de moléculas por enlaces de hidrógeno.56 Hay que señalar que estas moléculas han sido aceptadas para su posterior estudio in-vitro en el programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.

A continuación se utilizaron diaminas57 como fuente de nucleófilo (Tabla 8).

Tabla 8 Síntesis de diaminas alquiladas

Ent. 2a (mol%) tBuOK (mol%) Rto (%)

1 130 100 45

2 260 200 60

3 520 400 88

55 a) S. S. Tandon, S. K. Mandal, L. K. Thompson, R. C. Hynes, Inorg. Chem., 1992, 31, 2215- 2222; b) Z.-P. Deng, S. Gao, L. -H. Huo, H. Zhao, Acta Crystallogr., Sect. E. Struct. Rep.

Online, 2007, E63, m2834 [Sm2834/1-Sm2834/9].

56 a) S. Goswami, K. Ghosh, R. Mukherjee, Tetrahedron, 2001, 57, 4987-4993; b) T. Ema, K.

Hamada, Y. Sugita, Y. Nagata, T. Sakai, A. Ohnishi, J. Org. Chem., 2010, 75, 4492-4500.

57 B. Blank, S. Michlik, R. Kempe, Chem. Eur. J., 2009, 15, 3790-3799.

(58)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 57

En este caso también se obtuvieron buenos resultados, y como en el caso anterior fue necesaria la adición de un exceso de uno de los reactivos, en este caso concreto del alcohol, así como de la base para alcanzar los resultados deseados. La importancia de estos compuestos radica en su posible utilización en distintos procesos de autoensamblaje.58

2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez quedó demostrada la actividad catalítica del acetato de cobre(II) en los procesos de N-alquilación de aminas, se llevó a cabo un proceso similar con otros derivados nitrogenados menos nucleofílicos.

El primer ensayo se llevó a cabo usando carboxamidas como nucleófilos.

Existen ejemplos en la bibliografía de la alquilación de carboxamidas a través de un proceso de autotransferencia de hidrógeno, empleando complejos de rutenio e iridio como catalizadores, que ofrecen resultados moderados.59

Bajo las condiciones mostradas en este estudio, la reacción empleando acetamida no condujo a ningún producto, recuperándose la amida inicial en cantidades prácticamente cuantitativas. Este resultado pudo ser debido a la presencia de protones ácidos en la posición α del grupo carbonilo, por lo que se optó por realizar el estudio con benzamida (Tabla 9). En el caso de benzamida (11a), los mejores resultados se obtuvieron a 150 ºC en tolueno como disolvente

58 J.-W. Park, J.-H. Park, C.-H. Jun, J. Org. Chem., 2008, 73, 5598-5601.

59 a) E. E. Reid, Am. Chem. J., 1911, 45, 38-47. b) Y. Watanabe, T. Ohta, Y. Tsuji, Bull.

Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 2647-2651. c) G. Jenner, J. Mol. Catal., 1989, 55, 241- 246. d) K.-i Fujita, A. Komatsubara, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2009, 65, 3624- 3628. e) A. J. A. Watson, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, J. Org. Chem., 2011, 76, 2328-2331.

(59)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 58

(Tabla 9, entrada 2). Bajo estas condiciones, distintos alcoholes pudieron ser utilizados como electrófilos dando rendimientos muy modestos en todos los casos ensayados (Tabla 9, entradas 10 y 11).

Tabla 9 Alquilación de carboxamidas.

Ent. Ar Base (100 mol%) Disolvente Prod. Rto (%)

1 Ph tBuOK - 13a 40

2 Ph tBuOK PhMe 13a 85

3 Ph tBuOK Dioxano 13a 40

4 Ph tBuOKa PhMe 13a 80

5 Ph tBuOKb PhMe 13a 25

6 Ph K2CO3 PhMe 13a 60

7 Ph NaAcO PhMe 13a 35

8 Pha tBuOK PhMe 13a 45

9 Phc tBuOK PhMe 13a 25

10 1-Naftilo tBuOK PhMe 13b 40

11 3,4-(OCH2O)C6H3 tBuOK PhMe 13c 55

a 50 mol%.

b 150 mol%.

c 200 mol%.

(60)

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre 59

Cuando se pasó a estudiar la N-alquilación de fosfinamidas (Esquema 11).60 Se probaron, sin éxito, numerosas condiciones y tan sólo pudo aislarse el correspondiente producto alquilado al llevar a cabo la reacción sin disolvente, obteniendo una gran cantidad de subproductos, entre ellos las aminas provenientes de la hidrólisis del producto final 15.

Esquema 11

Con el objetivo de aumentar estos rendimientos se repitió la reacción llevando a cabo la hidrólisis directa del crudo de reacción con ácido clorhídrico en metanol,61 lo que dio lugar a la amina correspondiente, pero sin mejorar considerablemente el rendimiento inicial.

Dado los malos resultados obtenidos con las amidas anteriores se pasó a estudiar la alquilación de sulfonamidas, ya que son compuestos difícilmente hidrolizables y que presentan un carácter electrofílico menor que las amidas

60 G. W. Lamb, A. J. A. Watson, K. E. Jolley, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3374-3377.

61 P. G. Andersson, D. Guijarro, D. Tanner, D., J. Org. Chem., 1997, 62, 7364-7375.

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