3.4 Evaluación y evidencia
3.4.2 El ensayo clínico en el contexto de las enfermedades crónicas
Tradicionalmente en el ámbito sanitario, el método o tipo de estudio clínico-epidemiológico más ampliamente reconocido y aceptado como “patrón oro” para determinar o medir cuantitativamente la validez y efectividad de una intervención simple, así como las posibilidades de transferencia o generalización de los resultados obtenidos, ha sido la metodología de ensayo clínico aleatorizado controlado [Sack80], que como se especificó en el apartado anterior se trata de un estudio experimental analítico de intervención y prospectivo. Aunque el ensayo clínico no fue introducido hasta mediado el siglo XX, concretamente en la evaluación de la estreptomicina como tratamiento para la tuberculosis, rápidamente consiguió la aceptación de la comunidad científica como la metodología óptima para estudiar la eficacia de cualquier intervención, por ejemplo, farmacológica como el caso mencionado. Además, la necesidad de aplicar esta metodología a intervenciones en otros ámbitos no farmacológicos es cada vez más extendida y por ese motivo se han efectuado evaluaciones rigurosas de esa posibilidad [Buch97] [Steph98].
Tradicionalmente, los ensayos clínicos han sido usados en la evaluación de intervenciones en el contexto de las enfermedades agudas, y por lo tanto en intervenciones de corta duración y entornos hospitalarios de cuidados agudos. Cuando se emplean los ensayos clínicos en otros contextos que implican intervalos de intervención a medio y largo plazo, como por ejemplo es el caso de las enfermedades crónicas, es un hecho bien descrito las limitaciones prácticas e intrínsecas que emergen del uso de esta metodología y que deben ser tenidas en cuenta en el diseño y evaluación de resultados [Pinc02].
Las limitaciones prácticas del ensayo clínico en intervenciones a largo plazo son consecuencia de las propias complejidades y el costo en la puesta en práctica de esta metodología, y en teoría al menos, pueden superarse si se dispone de suficientes recursos. Algunas de estas limitaciones prácticas son las siguientes:
- los relativamente cortos periodos de intervención impiden la observación de resultados a largo plazo que pueden diferir de los manifestados durante el ensayo. El 95% de los ensayos clínicos tienen periodos de intervención de un año o menores, - las consecuencias de la enfermedad crónica son el deterioro funcional progresivo y la
discapacidad resultantes del daño acumulado en los órganos durante años. Sin embargo, estas fatales consecuencias sólo serían observables en un número muy reducido de pacientes que participen en un ensayo clínico típico de duración entre tres y doce meses. Este deterioro progresivo, aunque retrasable, no es reversible por ninguna intervención, por lo que las valoraciones de la eficacia en las intervenciones en enfermedades crónicas se dirigen hacia la mejora de marcadores biológicos en pacientes con síntomas incipientes de la enfermedad (por ejemplo, tensión arterial elevada en hipertensión). Estos parámetros sirven como marcadores de mejora a corto plazo de resultados a largo plazo (por ejemplo, daño cardiaco en hipertensión). Aunque el control de estos marcadores a corto plazo está correlacionado con la prevención o retardo de las consecuencias a largo plazo de la enfermedad, esta correlación a veces no es todo lo ajustada que se pretende, incluso no significativa en algunos casos. Por lo tanto, la mejora en marcadores a corto plazo en ocasiones tiene una utilidad limitada en la prevención o retardo de los daños orgánicos a largo plazo y en consecuencia en la reducción de las consecuencias de la enfermedad crónica, - los criterios de inclusión y exclusión pueden restringir de forma severa el número de
candidatos participantes con una enfermedad o diagnóstico determinado. A pesar de que teóricamente el proceso de aleatorización ecualiza el efecto de variables escondidas o factores de confusión, es habitual que los patrocinadores de los ensayos clínicos traten de homogeneizar el colectivo de pacientes al que se dirige la intervención mediante el establecimiento de factores de inclusión y exclusión (edad,
severidad de la enfermedad, otras enfermedades, tratamientos), limitándose de esta manera la posibilidad de generalización de los resultados [Sokk03],
- variables importantes que pueden afectar a los resultados son ignoradas con frecuencia, en particular variables psicosociales. A pesar de los esfuerzos en homogeneizar grupos, los resultados de los ensayos en ocasiones son afectados por factores más allá que la aleatorización (intervención versus control). En algunos estudios se ha demostrado que factores como por ejemplo la educación del paciente, el estrés, el nivel de apoyo familiar o social han ocasionado diferencias más significativas en los resultados dentro del grupo de intervención, que el propio motivo de la intervención entre los grupos intervención y control [Rube84], y
- diferencias relevantes desde un punto de vista clínico podrían no ser estadísticamente significativas porque el ensayo clínico no tuvo suficientes participantes como para proporcionar la potencia estadística necesaria. La significatividad estadística se establece en términos de la probabilidad de que un resultado haya ocurrido fortuitamente y no por la intervención.
En la mayoría de las ocasiones se establece que un resultado es estadísticamente significativo, es decir, no debido al azar, si se manifiesta en diecinueve de cada veinte casos, es decir, que en un caso de cada veinte el resultado es debido al azar y no a la intervención. Esta probabilidad se expresa como fracción de cien, y por lo tanto menos de un caso de cada veinte se expresa como “p<0.05”. En la mayoría de los ensayos clínicos, el número de pacientes que se deben incluir en la muestra es determinado para obtener un resultado significativo en base a la magnitud estimada de la diferencia anticipada entre el grupo de intervención y control. Sobreestimaciones entre estas diferencias pueden infravalorar el número de participantes, pero incluso si fuesen correctas, podría ser difícil alcanzar el número de participantes requerido en un periodo de inclusión razonable. En consecuencia, las intervenciones podrían concluir con una eficacia significativa de la intervención pero no estadísticamente significativa por falta de potencia estadística.
Incluso con un diseño de ensayo clínico óptimo que superase las limitaciones prácticas enumeradas anteriormente, esta metodología (como cualquier otro método científico) presenta limitaciones intrínsecas que se hacen más evidentes en intervenciones a largo plazo y que es necesario reconocer para una interpretación correcta de los resultados. Algunas de estas limitaciones prácticas son las siguientes:
- el propio diseño del ensayo clínico puede influenciar significativamente los resultados a pesar de la inclusión de un grupo control. La introducción de un grupo control es la característica esencial que define un ensayo clínico y su función es eliminar los sesgos
en la comparación del efecto producido por la intervención. Sin embargo, el establecimiento de criterios de inclusión y exclusión que tiendan a homogeneizar los grupos, pueden influir enormemente en los resultados potenciales a favor o en contra de una determinada conclusión a pesar de la presencia de un grupo control. En definitiva, la metodología de ensayo clínico aleatorizado puede resultar intrínsecamente no neutral ya que se pueden establecer sesgos en el propio diseño del estudio,
- la información de datos y resultados del ensayo se facilita en grupos, ignorándose las variaciones individuales. Concluir que una intervención es beneficiosa para la mayoría de pacientes puede tener consecuencias adicionales significativas para pacientes o casos individuales. Desafortunadamente, la búsqueda de evidencia generalizable manifestando las intervenciones preferentes para la mayoría de los pacientes sin atender a las diferencias individuales es el objetivo intrínseco de los ensayos clínicos y una crítica permanente a la medicina basada en la evidencia, y - en la metodología de ensayo clínico, la interpretación de los efectos adversos no está
estandarizada y depende de valoraciones individuales sobre riesgos y beneficios que pueden ser muy diversos entre los individuos. Este déficit de información se debe suplir dando la posibilidad a los pacientes a manifestar sus preferencias y a tomar decisiones informadas basadas en la evidencia disponible.
A pesar de las limitaciones prácticas e intrínsecas manifestadas anteriormente, los ensayos clínicos aleatorizados son considerados actualmente como la metodología óptima para comparar diferentes intervenciones. Se han propuesto diversas recomendaciones dirigidas al formato de los ensayos para obtener de ellos información de mayor utilidad [Rat90]. Entre ellas están:
- la reducción de los criterios de inclusión y exclusión (idealmente hacia su eliminación),
- la consideración de resultados adicionales a la significación estadística,
- en el caso de intervenciones en el ámbito de las enfermedades crónicas se deben establecer periodos de intervención de al menos dos años acompañados de un seguimiento de al menos cinco años posteriores a la intervención,
- la conveniencia de acompañar a las intervenciones a corto plazo de otras a más largo plazo