Definición
Depresión cardiorrespiratoria que afecta al feto o recién nacido (RN), produciendo hipoxia e isquemia en diversos órganos. Fisiológicamente, se define como la insuficiencia de oxígeno en el sistema circulatorio del feto o del neonato, asociado a grados variables de hipercapnia y acidosis metabólica, secundario a patología materna, fetal o neonatal. La Academia Americana de Pediatría (AAP) y la Academia Americana de Obstetricia y Ginecología (AAOG) han definido criterios clínicos muy estrictos, que incluye los casos más graves en RN de término con: – Apgar )3 a los 5 minutos.
– Gases arteriales de cordón con pH <7,0 y/o exceso de B base )12 mEq/l .
– Clínica de encefalopatía neonatal: alteración de conciencia (hiperalerta, irritabilidad, letargia, estupor, coma), hipotonía, crisis convulsivas.
– Disfunción multiorgánica: cardíaca, respiratoria, renal, hepática, hematológica, muscular, gastrointestinal.
Epidemiología
La asfixia en el período perinatal afecta entre 3 a 5/1.000 RN vivos (RNV). De ellos, 0,5 a 2/1.000 presentan encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) moderada o severa. La mortalidad en estos pacientes alcanza 15% a 20% y 25% de los sobrevivientes tienen secuelas a largo plazo con déficit neurológico no progresivo como retraso de desarrollo psicomotor, parálisis cerebral, retardo mental, epilepsia y trastornos del aprendizaje.
Etiología
Las causas de hipoxia perinatal se originan principalmente en la vida intrauterina. 20% antes del inicio del trabajo de parto, 70% durante el parto y 10% durante el período neonatal. Los mecanismos intrauterinos se pueden ordenar como procesos que alteran la oxigenación materna: HTA crónica, síndrome hipertensivo del embarazo (SHE), diabetes mellitus (DM), uso de drogas, anemia o isoinmunización, patología pulmonar, cardíaca, neurológica, infecciosa, hipotensión materna; aumentan las necesidades fetales: hidrops, infecciones, restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), posmadurez; disminuyen el flujo sanguíneo desde la madre a la placenta o desde la placenta al feto: infarto placentario, fibrosis, desprendimiento prematuro de placenta o modifican el intercambio gaseoso a través de la placenta o a nivel de los tejidos fetales: prolapso, procidencia o nudo de cordón, compresión o anomalías de los vasos umbilicales.
Factores de riesgo identificables
– Preparto: Patología materna previamente mencionada, metrorragia del segundo o tercer trimestre, edad materna <16 o >35 años. Muerte fetal o neonatal previa. Polihidroamnios- oligohidroamnios. Rotura prematura de membranas (RPM). Gestación de postérmino, gestación múltiple, discrepancia en edad gestacional, embarazo no controlado, RCIU. Abuso de sustancias en la madre, uso de medicamentos (magnesio, ß bloqueadores, anestesia general). Malformación fetal, disminución actividad fetal.
– Intraparto: Presentación anormal, cesárea de urgencia, parto por fórceps, trabajo de parto prematuro. Prolongación del trabajo de parto >24 horas, RPM >18 horas, líquido amniótico con meconio, FC anormal. Uso de anestesia general, narcóticos administrados a la madre 4 horas antes del parto. Prolapso de cordón, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, placenta previa.
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Fisiopatología
Durante la primera fase de hipoxia se produce alteración del metabolismo oxidativo cerebral, la célula recurre a la glicólisis anaeróbica, aumentando el lactato y disminuyendo el pH. La acidosis creciente lleva a pérdida de la autorregulación vascular cerebral y disminuye la función cardíaca. Si se mantiene la hipoxia, cae el gasto cardíaco, disminuye el flujo sanguíneo cerebral, aumenta la falla de fosforilación oxidativa y se agota la producción de ATP (de 38 a 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa), lo que lleva a la alteración de bombas iónicas y a la acumulación de sodio, cloro, agua y calcio en el intracelular. Se acumula potasio y aminoácidos excitatorios de la neurotransmisión (glutamato, aspartato) en el extracelular, y a través de receptores se abren canales iónicos, desarrollando edema celular y “muerte neuronal primaria” por necrosis. FALLA ENERGÉTICA PRIMARIA.
Después de un período latente de al menos 6 horas, comienza la FASE SECUNDARIA DE “MUERTE NEURONAL RETARDADA”. Es esta fase de 6 horas, la que es susceptible de ser modificada con medidas de neuroprotección (hipotermia corporal total o selectiva, o fármacos), permitiendo una real ventana terapéutica. Durante la segunda fase, la entrada de calcio a la célula, a través de receptores de N metil D aspartato (NMDA), desencadena una cascada de reacciones enzimáticas, liberando radicales libres, glutamato, hierro libre, proteasas, lipasas, citoquinas y óxido nítrico, induciendo una disfunción mitocondrial o FALLA ENERGÉTICA SECUNDARIA, que lleva a la muerte neuronal por apoptosis.
La intensidad del daño inicial puede determinar necrosis, que se caracteriza por ser un proceso pasivo, con edema celular, disrupción citoplasmática y de organelos, con pérdida de la integridad de membrana, lisis neuronal y activación de un proceso inflamatorio. En cambio, la apoptosis, es un proceso activo, con reducción del tamaño neuronal, condensación de cromatina y fragmentación genómica, que carece de respuesta inflamatoria.
Diagnóstico clínico y de laboratorio
Compromiso neurológico
El tiempo de 2 a 6 horas, que sigue al daño hipóxico isquémico y en el cual las intervenciones pueden ser eficaces, hace necesario una identificación precoz del RN asfixiado, a través de un examen neurológico detallado para evaluar grado de EHI y un electroencefalograma (EEG).
Clasificación de Encefalopatía Hipóxico Isquémica según SARNAT-SARNAT
Grados G I G II G III
N de conciencia irritable somnoliento estupor/coma
Tono muscular normal (N) leve hipotonía flaccidez
ROT aumentados disminuidos ausentes
Moro exagerado débil ausente
Succión débil débil o ausente ausente
Pupilas midriasis miosis intermedias
F cardiaca taquicardia bradicardia variable
Convulsiones ausentes frecuentes raras
EEG normal anormal anormal
Duración <24 h 2-14 días horas-semanas
Evolución normal (N) casi 100% 80% N muerte 50%,
resto secuelas
Una vez realizada la evaluación de la EHI, complementar con el siguiente estudio: – Electrofisiológico: EEG de amplitud integrada.
– Neuroimágenes: 24-72 horas; segunda semana; 3 meses. De acuerdo con neurólogo debe elegirse entre ecografía, TAC o RNM cerebral (de difusión y espectroscopia)
Compromiso multisistémico
– Compromiso cardiovascular: Es consecuencia de isquemia miocárdica, compromiso del músculo papilar e insuficiencia cardíaca derecha. Puede manifestarse con polipnea, taquicardia con ritmo de galope, cianosis, soplo sistólico paraesternal por insuficiencia tricuspídea, hipotensión arterial, hepatomegalia. Exámenes confirmatorios: Rx de Tórax: cardiomegalia, congestión pulmonar. Ecocardiografía: hipomotilidad miocárdica, hipertensión pulmonar persistente secundaria (HTPP). ECG: depresión segmento ST con inversión de la onda T. Enzimático: Troponina I elevada. – Compromiso respiratorio: Es consecuencia del colapso alveolar por déficit de surfactante
(Neumocito II) y vasocontricción vascular pulmonar. Se manifiesta con síndrome de dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria aguda e HTPP. Exámenes confirmatorios: gases arteriales: hipoxemia-hipercapnia, acidosis metabólica o mixta. Rx de tórax: congestión pulmonar. Ecocardiografía: gold standard para diagnóstico de HTPP.
– Compromiso renal: Consecuencia de la disminución de la perfusión renal, secundaria a redistribución del débito cardíaco o a necrosis tubular aguda y depósito de mioglobina por destrucción celular. Clínica: insuficiencia renal aguda, oligoanuria, hipertensión arterial, edema-anasarca. Laboratorio: aumento de creatinina y nitrógeno ureico, acidosis metabólica, hiponatremia, hiperkalemia, aumento de la excreción fraccional de sodio, leucocituria, hematuria, cilindruria.
– Compromiso digestivo: Por disminución de la perfusión intestinal, disminución del tránsito intestinal, úlceras de estrés, enterocolitis necrotizante. Clínica: distensión abdominal, residuo gástrico, hemorragia digestiva. Rx de abdomen AP y lateral con rayo horizontal: distensión abdominal, neumatosis intestinal, aire en la porta, neumoperitoneo.
– Compromiso hepático y hematológico: Consecuencia del estrés medular e insuficiencia hepática. Clínica: Coagulación intravascular diseminada (CIVD), con hemorragia sistémica y de sitios de punción, hepatomegalia. Hemograma con leucopenia o leucocitosis con desviación a izquierda, plaquetopenia, pruebas de coagulación alteradas, transaminasas elevadas, hipoglicemia, hipocalcemia.
Tratamiento
Es fundamental una reanimación efectiva en atención inmediata. Continuar con tratamiento de soporte en Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), cuidando aspectos esenciales como: – Ventilación: Según necesidad del RN con ventilación no invasiva, ventilación mecánica convencional, ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO). Óxido nítrico (NO) inhalado, e incluso ECMO (oxigenación con membrana de circulación extracorpórea), para mantener paCO2 y paO2 en rango normal, evitando la hiperoxia, sobre todo en el período de reperfusión cerebral, en que aumentan los radicales libres.
– Perfusión: Catéter central con PAM invasiva, volumen suficiente para mantener una presión arterial (PA) sistémica normal, evitando hipotensión e hipertensión, ya que la presión de perfusión cerebral dependerá de la PA sistémica. El edema cerebral no es contraindicación de aporte normal de volumen. Si se objetiva anuria, oligoanuria o insuficiencia cardíaca, el manejo es con la restricción de volumen requerida. Puede requerirse apoyo con drogas vasoactivas (dopamina, dobutamina, adrenalina) para mantener una función cardiovascular adecuada. – Equilibrio hidroelectrolítico: Con balance hídrico estricto y monitorización de electrolitos para
pesquisar oportunamente hiponatremia secundaria a secreción inapropiada de la hormona antidiurética. – Metabólico: Mantener niveles normales de glicemia, calcemia, magnesemia.
– Crisis convulsivas: Tratar crisis, especialmente crisis con correlato EEG. Los fármacos de elección son fenobarbital dosis de carga de 20 mg/kg/dosis y mantención de 3-5 mg/kg/día, fenitoína dosis de carga de 20 mg/kg/dosis y/o uso de benzodiacepina (lorazepam 0,05 mg/ kg ev o midazolam 0,1 mg/kg ev).
– CIVD: Infusión de plaquetas, plasma fresco congelado, glóbulos rojos, albúmina, vitamina K si es necesario.
Estrategias de neuroprotección
La ventana terapéutica de 6 horas, después de ocurrido el evento asfíctico, ha motivado una serie de investigaciones clínicas para mejorar el resultado neurológico, especialmente en EHI moderadas.
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En estudios experimentales con ratas, las drogas que se describen a continuación han demostrado ser útiles, sin embargo, no existen trabajos controlados en humanos que demuestren ser efectivos. Algunas son: Inhibidores y removedores de radicales libres (alopurinol y oxipurinol), antagonistas de aminoácidos excitatorios (ketamina y dextrometorfan), antioxidantes, antiinflamatorios, factores de crecimiento, STEM cells, sulfato de magnesio, bloqueadores de canales de calcio (nicardipina) y nicotinamida. Los corticoides prenatales y la hipotermia selectiva o corporal total en ovejas y humanos, han demostrado ser efectivas en EHI Grado II. En Chile, en algunas unidades de neonatología se ha incorporado la hipotermia corporal total en RN con asfixia moderada a severa, en forma artesanal o con el sistema calentador-enfriador Blanketrol III (de uso fácil, con alto caudal de agua que permite enfriar rápidamente, controlado por microprocesador, tres límites de seguridad combinados con alarmas audibles y visuales, tres conexiones para cobertores).
Los criterios de inclusión para hipotermia son: RN de más de 36 semanas de gestación. Menos de 6 horas de vida. Consentimiento informado, firmado por los padres. Criterios de asfixia moderada a severa (mínimo 3), con encefalopatía hipóxica isquémica moderada.
Efectos adversos de la hipotermia: Hipoglicemia, reducción de contractilidad miocárdica (bradicardia, arritmias), aumento viscosidad sanguínea, acidosis metabólica. Todos estos efectos son manejables, pero exige un estricto protocolo de monitoreo, manejo y seguimiento.
Los mecanismos de neuroprotección que se han observado asociados a la hipotermia son: Reducción de la liberación de NO y excitotoxinas, disminución de la excitabilidad neuronal, de la síntesis y liberación de neurotransmisores, de la producción de radicales libres y peroxidación lipídica, de la apoptosis por disminución de la actividad de la caspasa-3-like; inhibición de la liberación de glutamato, preservación de antioxidantes endógenos, mejoría de la síntesis proteica y preservación del N-acetilaspartato.
La eficacia y la seguridad de la neuroprotección mediante la hipotermia así realizada, se ratifica en 4 metaanálisis independientes, como una revisión Cochrane, que concluye que esta intervención terapéutica es eficaz para reducir la prevalencia de muerte-discapacidad asociada a la EHI moderada- grave (NNT entre 6-9) y segura, sin riesgo relevante para el RN, siempre que se aplique siguiendo protocolos estrictos de enfriamiento y de recalentamiento, en unidades neonatales de nivel terciario (evidencia 1a). Otro metaanálisis actualiza estos resultados con otros 5 nuevos ensayos clínicos, de los últimos 4 años. Los datos acumulativos de 1.440 RN revelan un aumento de la certeza para el resultado principal de eficacia (reducción de mortalidad y discapacidad mayor a los 18-24 meses, p < 0,00001). Esta revisión encuentra una disminución de la incidencia de parálisis cerebral, déficit visual severo, retraso cognitivo y psicomotor en el grupo tratado. También existen diferencias a favor de la hipotermia, pero sin alcanzar significación estadística, para el desarrollo de epilepsia, déficit auditivo severo y decisión de limitación del esfuerzo terapéutico (RR =0,93).
Pronóstico
Solo el seguimiento a largo plazo permite evaluar la normalidad o los déficit adquiridos. Los factores de mal pronóstico son el grado de encefalopatía (GIII con alta mortalidad y secuelas neurológicas), convulsiones precoces (primeras 24 horas) y prolongadas (estatus convulsivo), falla multiorgánica, EEG anormal, neuroimagen anormal y examen neurológico anormal al alta.
BIBLIOGRAFÍA
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