célula (DNA) ya sea por radiación ionizante (rayos X, gamma), radiación no ionizante (UV), agentes químicos exógenos (agentes alquilantes, bleomi- cina), agentes químicos endógenos (radicales li- bres de oxígeno) estos procesos producen activación de los oncogenes lo que produce cam- bios en la estructura del gen, que da por resultado la síntesis de un producto anormal del gen (onco-
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•Fundamentos de Oncología /Biología del crecimiento tumoral proteína), cambios en la regulación de la expre- sión del gen, que da por resultado aumento o pro- ducción inapropiada de proteína estructuralmente anormales promotoras del crecimiento.El proceso de la carcinogénesis se divide en varias etapas:
1) La transformación neoplásica de una célula, en la que existe un cambio permanente y hereda- ble que altera el DNA.
2) Expansión clonal de la célula transformada. 3) Invasión local, la célula tumoral perpetúa su crecimiento y proliferación, invaden tejidos adya- centes.
4) Diseminación a distancia, la célula tumoral tiene la capacidad de desarrollar sus propios vasos sanguíneos fenómeno llamado angiogéne- sis, que le confiere la capacidad de invadir otros tejidos, lo que se conoce como metástasis.
La mayoría de los cánceres son de origen es- porádico (de novo), pero entre el 5 y 10 % presen- tan un claro componente hereditario.
Los cánceres hereditarios suelen implicar la predisposición al desarrollo de tumores concre- tos, la susceptibilidad se manifiesta en distintos individuos de un grupo familiar a través de las ge- neraciones según un patrón compatible con una segregación mendeliana. En los individuos pre- dispuestos es frecuente la presencia de tumores de localización multifocal, el desarrollo bilateral de la enfermedad y la asociación de múltiples neo- plasias. La existencia de un cáncer hereditario se demuestra objetivamente identificando la muta- ción en un gen concreto en la línea germinal.
Los genes involucrados en el desarrollo del cáncer se dividen en 3 grupos principales:
1. Protooncogenes
Son oncogenes mutados, es raro encontrar muta- ciones en protooncogenes en casos de cáncer de tipo familiar. Por ejemplo.
Oncogén asociado Tipo de tumor
h-ras, k-ras Vejiga
erbB1, sis Cerebro
erbB2, h-ras, myc Mama
Oncogén asociado Tipo de tumor
myc Cervical
h-ras, k-ras, myb, myc colorectal erbB1, hst, myb, myc, n-ras, yes Gástrico
2. Genes supresores de tumores
Se conocen también como: antioncogenes, on- cogenes recesivos, genes de susceptibilidad a cáncer y genes supresores de tumores.Inhiben la proliferación de células cancerosas. En la actualidad se conocen más de 30 genes su- presores de tumores
3. Genes encargados
de mantener la estabilidad
genómica
El gen p53 está mutado en cerca del 50% de los tumores humanos, sin embargo esto parece no ser un evento inicial sino que aparece en las fases tardías del desarrollo del tumor, es un gen supre- sor que se codifica en el cromosoma 17q, una de sus funciones importantes es la detectar alguna anomalía en la célula en crecimiento y en caso de alguna alteración en su estructura producirle la muerte celular programada (apoptosis), en mu- chas neoplasias está sobreexpresado este gen (mutado) lo que nos indica que no está cum- pliendo la función para lo que está programado.
El cáncer no tiene una causa única, se han re- lacionado a lo largo de varios años muchos fac- tores tales como:
a) El estilo de vida, la alta ingesta de grasas (cáncer de mama), alimentos ahumados (cáncer gástrico), pobre ingesta de fibras (cáncer de colon).
Tabaquismo (Cáncer de pulmón, vejiga, esó- fago, páncreas).
Es bien conocido que el humo del cigarro con- tiene aproximadamente 3800 componentes tóxi- cos, entre los que incluyen radicales libres; mutaciones en el DNA de pacientes fumadores que han desarrollado cáncer en orofaringe y pul- món se han encontrado, así mismo se ha mos-
trado la inhibición de las enzimas mitocondriales por daño oxidativo lo que provoca disfunción de los macrófagos alveolares, inhibición de enzimas activadoras de plaquetas y por lo tanto también los mecanismo de inmunidad celular se encuen- tran alterados, dando como resultado la prolifera- ción de células neoplásicas.
b) Infecciosos, Helicobacter Pylori (Cáncer gástrico), Virus del Papiloma Humano (Cáncer cervicouterino), virus Epstein Barr (cáncer del área de cabeza y cuello), infecciones por VIH que in- crementa el riesgo de desarrollar Linfomas, Sar- coma de Kaposi, Cáncer cervicouterino.
Infecciones virales como el Virus del papiloma humano (VPH), en el que las proteínas virales E6
y E7 tienen la capacidad de unirse a ciertas pro- teínas y alterar los efectos reguladores de los genes supresores como Rb y p53, lo cual propicia la transformación maligna del tejido infectado (cérvix, orofarínge).
Infecciones por Helicobacter Pylori incrementa la presentación de Adenocarcinoma gástrico, así como de Linfomas gástricos.
c) Exposición a agentes físicos, radiaciones (Sarcomas de partes blandas, Leucemias).
En aquellos pacientes que han sido someti- dos a tratamiento radioterápicos en alguna parte del cuerpo existe el riesgo de desarrollar una se- gunda neoplasia secundaria a dicho tratamiento tal es el caso de pacientes que fueron radiados
Mario Escobar Gómez•
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GENES INVOLUCRADOS EN LA SUSCEPTIBILIDAD EN CÁNCER
Desorden Gen
Retinoblastoma Familiar Rb
Síndrome De Li- Fraumeni p53
Cáncer familiar de mama-ovario BRCA1
Cáncer familiar de mama BRCA 2
Enfermedad de Cowden PTEN
Poliposis adenomatosa familiar APC
Cáncer hereditario de colon no polipósico MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 Síndrome de Von Hippel-Lindau VHL
Carcinoma Familiar de células renales papilares MET Carcinoma de células nevoides basales PTCH
Melanoma familiar p16
Neoplasia Endocrina Múltiple 1 (MEN) MEN1 Neoplasia Endocrina Múltiple 2 RET
Neurofibromatosis NF1 y NF2
Ataxia-telangiectasia ATM
Tumor de Wilms WT-1
Pulmón FHIT
Melanoma-Páncreas MTS 1
Esófago, Vejiga, colorrectal DCC
Páncreas, estómago, mama, endometrio, Próstata.
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•Fundamentos de Oncología /Biología del crecimiento tumoral en el área de cabeza y cuello se incrementa el riesgo de presentación de cáncer de tiroides.d) Agentes químicos, como algunos agentes quimioterápicos como Etóposido relacionado con Leucemias, Ciclofosfamida con cáncer de vejiga. Los agentes alquilantes incrementan el riesgo de desarrollar segundas neoplasias tales como cáncer de vejiga en aquellos pacientes que han recibido con ciclofosfamida, y la asociación de leucemias mieloides agudas con etóposido, así como las antraciclinas (adriamicina, epirrubicina).
CONCLUSIONES
Los diferentes mecanismos que se conocen para la transformación maligna de una célula implica conocimiento de la forma más simple como es el ciclo celular, hasta las diferentes vías muy espe- cializadas para la alteración de crecimiento, pro- liferación y muerte, con la ayuda de la tecnología actual es posible conocer cual de los mecanis- mos celulares y moleculares se encuentra altera- dos, lo que nos estimula a pensar que quizá en
años posteriores podrá ser posible prevenir el desarrollo de cánceres en pacientes de alto riesgo, así mismo el conocimiento de estas alte- raciones nos ayuda a tratar de diferentes maneras estas enfermedades en la que sabemos que los factores etiológicos son variados.
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