Índice de supervisores
J. M. Cano Cano Médico Adjunto
INTRODUCCIÓN
Los tumores del estroma gastrointestinal son los tumores mesenquimales más frecuentes en el tubo digestivo y representan el 1% de todos los tu- mores del tracto gastrointestinal. Puede aparecer en cualquier localización del mismo, desde el esófago hasta el ano. Histológicamente, derivan de las célu- las intersticiales de Cajal, en el plexo mesentérico, que expresan CD117 o proteína c-kit en su mayoría (95%), clave en el diagnóstico y tratamiento, ya que disponemos de un inhibidor de la misma, mesilato de imatinib.
CASO CLÍNICO Anamnesis
Mujer de 51 años de edad, sin antecedentes personales de interés, que es diagnosticada el 4 de mayo de 2011, mediante una TC toracoabdominal, de tumoración de 21 x 12,7 cm, heterogénea, intra- peritoneal con desplazamiento de asas intestinales, útero y vejiga, así como atrapamiento ureteral, im- plante peritoneal de 1,6 cm, y adenopatías de ta- maño patológico retroperitoneales y mesentéricas.
El 10 de mayo de 2011 se interviene mediante la- parotomía supra-infraumbilical hallando tumoración
necrosada abierta al espacio retroperitoneal, a la al- tura de la bifurcación aórtica, que infiltra asas de in- testino delgado, yeyuno, así como otra masa pélvica que infiltra íleon y otra masa menos voluminosa en el espacio parietocólico izquierdo; se realiza resec- ción R1 y la Anatomía Patológica informa de que se trata de un tumor del estroma gastrointestinal, pro- bablemente de origen mesentérico, con infiltración de todas las estructuras estudiadas.
Inicia tratamiento con imatinib 400 mg/día vía oral el 17 de junio de 2011. Tras la administración del sexto mes de tratamiento la paciente presenta en PET-TC con contraste de reevaluación una remisión completa de la enfermedad, así como una excelente tolerancia al fármaco sin toxicidad clínica ni bioquí- mica.
El 9 de enero de 2012 se observa en analítica de control una elevación de las enzimas hepáticas, GOT de 401 UI/L y GPT 865 UI/L sin otros hallaz- gos de interés. La paciente se encuentra en ese momento asintomática, con la salvedad de haber presentado en días previos, un cuadro de infección respiratoria de vías altas para el que había tomado amoxicilina-ácido clavulánico, paracetamol y clo- perastina, junto con su protector gástrico habitual, pantoprazol 40 mg. Se decide no administrar el si- guiente ciclo de imatinib y se solicita una TC tora- coabdominopélvica y serología de hepatitis A, B y C
Fallo hepático en un paciente con tumor del estroma gastrointestinal
R. Cervera Calero, A. I. Yébenes Rubio, V. Sánchez Pérez, R. López Bajo
Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario de Ciudad Real
Supervisor:
J. M. Cano Cano
y citomegalovirus con la intención de filiar el origen de la alteración hepática.
El 13 de febrero de 2012, acude de nuevo a revisión comprobando una disminución del nivel de transaminasas hasta la mitad y con marcadores de serología de hepatitis negativos. En la TC no se ob- servan signos de recidiva tumoral. La paciente conti- núa sin presentar síntoma alguno.
Se reinicia el tratamiento con imatinib a dosis re- ducidas de 300 mg/día (25% de reducción de dosis) y tras dos semanas de tratamiento acude a revisión con empeoramiento del estado general, náuseas, ictericia de piel y mucosas, y refiriendo coluria de dos días de evolución. No ha presentado fiebre, alte- ración gastrointestinal ni otra clínica relevante.
Exploración física
Regular estado general. Ictericia de piel y mucosas. Bien hidratada y perfundida. Eupneica.
Afebril. No se palpan adenopatías periféricas. Aus- cultación cardiopulmonar normal. Abdomen blando, depresible, doloroso a la palpación profunda en hi- pocondrio derecho. Ruidos hidroaéreos normales.
No se palpan masas ni organomegalias. No hay presencia de signos de irritación peritoneal. Miem- bros inferiores sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.
Pruebas complementarias
• Analítica: hemograma normal; coagulación normal; bilirrubina total 20,6 mg/dL; GOT 1.101 UI/L;
GPT 1.478 UI/L; GGT 145 UI/L; FA 157 UI/L; resto sin hallazgos valorables.
• Serología de virus: citomegalovirus (anticuer- pos anti-IgM) negativo, hepatitis A (anticuerpos anti- IgM) negativo, HBsAg negativo, AntiHBc negativo, AntiHCV negativo.
• Ecografía abdominal urgente: masa pélvica heterogénea que engloba útero y anejos con área quística de 36 mm y una zona más sólida ventral al útero de 30 mm, con un tamaño total incluido el útero de 56 x 78 x 79 mm aproximadamente. Lesión hepática sólida en segmento VI con halo hipere- cogénico y zona central hipoecogénica, de aproxi- madamente 22 x 16 x 17 mm, que en el contexto
sugiere extensión y que no corresponde al quiste descrito en las TC previas localizado en segmento VII.
Ausencia de vesícula biliar. Porta, vía biliar, pán- creas, aorta, riñones y bazo sin hallazgos significa- tivos. No se observa dilatación de sistemas excreto- res. Vejiga en mediana repleción de contornos lisos.
No se observa líquido libre intraabdominal.
• Mutaciones c-kit y PDGFRA: solicitadas pre- viamente a la plataforma del grupo GEIS (Grupo Español de Investigación en Sarcomas):
En c-kit: Exon 11 mutación detectada (Del 550- 558); Exón 9, 13 y 17, mutaciones no detectadas. En PDGFRA: Exón 12 y 18, mutaciones no detectadas.
Tratamiento y evolución
Dados los hallazgos de fracaso hepático y des- cartando por prueba de imagen otra patología agu- da que justifique el cuadro, se asume el diagnóstico de hepatitis tóxica secundaria a imatinib, por lo que se suspende su administración de forma permanen- te. En la ecografía se observa una lesión hepática de nueva aparición de 2 cm de diámetro máximo, que a pesar de ser un nuevo hallazgo no justifica la alteración analítica tan severa.
La paciente, siguiendo instrucciones del Servi- cio de Digestivo, Consulta de Hígado, inicia trata- miento con ácido ursodexosicólico 300 mg cada 12 horas vía oral, pudiendo tomar colestipol 1 com- primido cada 8 horas si presentara prurito, y con- tinua revisiones estrechas, semanales, junto con analítica completa y coagulación en consulta de Oncología Médica y Aparato Digestivo.
El 3 de abril de 2012 acude sin cita previa a con- sulta de Oncología presentando urticaria generaliza- da en forma de pápulas no pruriginosas. Es remitida al Servicio de Alergología para su estudio pero, dada la reacción tan severa, no es posible realizar prue- bas de provocación a imatinib, y se pauta tratamien- to con antihistamínicos y prednisona 30 mg/día vía oral en pauta descendente.
La evolución de la enferma es favorable con re- ducción progresiva de los niveles de bilirrubina total, GOT y GPT, presentando tras seis semanas de la suspensión del fármaco cifras de 1,4 mg/dL, 52 UI/L y 76 UI/L, respectivamente, y encontrándose asinto- mática en el momento actual.
Cabe destacar que tras la suspensión de imati- nib e inicio de tratamiento con ácido ursodexosicó- lico, fue cuando la paciente presentó una urticaria generalizada, que actualmente sigue en estudio por Alergología. Las pruebas cutáneas han resul- tado negativas para ácido ursodexosicólico y está pendiente de las pruebas de provocación oral, sin que pueda descartarse que se trate de otra reacción alérgica tardía a imatinib.
DISCUSIÓN
El mesilato de imatinib es un inhibidor de c-kit y PDGFR aprobado para el tratamiento de los tumo- res del estroma gastrointestinal. Se metaboliza fun- damentalmente en el hígado a través del citocromo CYP3A41. En las dosis indicadas de 400-800 mg/día es, en general, bien tolerado, y provoca fundamen- talmente efectos secundarios leves, como mialgias, calambres musculares, edema palpebral, náuseas y diarrea, la mayoría de los cuales se controlan sin necesidad de suspender la medicación.
En los ensayos clínicos se ha observado eleva- ción de las transaminasas de grado 3-4 en alrededor del 5% y de la bilirrubina en menos de 3% de los pacientes. Dicha alteración suele aparecer en los 2-3 primeros meses de tratamiento y desaparece al suspender éste o reducir la dosis del fármaco. De hecho, no es necesario el ajuste de dosis inicial en caso de insuficiencia hepática leve o moderada, y se recomienda un 25% de reducción de dosis en caso de insuficiencia hepática severa.
Se han descrito casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático con algún evento mortal.
Por ello, a los pacientes que reciben este fár- maco se les debe realizar un seguimiento periódico para detectar de forma precoz una elevación de las transaminasas que pudiera indicar la existencia de hepatotoxicidad. Teniendo en cuenta que se han descrito casos de hepatitis tóxica con un período de latencia superior a un año, dicho seguimiento debería mantenerse durante todo el tratamiento2. Si se producen aumentos en la bilirrubina >3 veces el límite superior normal o en las transaminasas he- páticas >5 veces, el imatinib debería interrumpirse hasta que los niveles de bilirrubina hayan vuelto a
<1,5 veces el límite superior normal y los niveles de transaminasas a <2,5 veces. El tratamiento puede entonces continuarse a la dosis diaria reducida.
Los datos publicados acerca del tratamiento de la hepatitis tóxica establecida son escasos dados los pocos casos descritos. El uso de corticoides vía oral con prednisona 30 mg/día o metilprednisolona 40 mg/día3 ha demostrado en la mayoría de casos revertir el efecto toxico del episodio agudo y con ello normali- zar los niveles analíticos. Incluso en algunos pacientes se ha reintroducido el fármaco junto con prednisona diaria sin reaparición de la toxicidad hepática4.
En nuestro caso, dadas las cifras de transami- nasas y bilirrubina alcanzadas y el riesgo poten- cialmente mortal que conllevaba, se decidió la sus- pensión de imatinib de forma permanente, ya que a pesar de la reducción de dosis, la hepatotoxicidad fue severa y rápidamente progresiva. A fecha actual la paciente se encuentra pendiente de la normaliza- ción de los niveles bioquímicos y la reevaluación del estado de la enfermedad mediante TC, planteándo- se en caso de requerir continuar con tratamiento on- cológico activo, iniciar una nueva línea con sunitinib5.
BIBLIOGRAFÍA
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INTRODUCCIÓN
El melanoma es un tipo de cáncer cutáneo agre- sivo y potencialmente fatal. Los datos epidemiológi- cos revelan que su incidencia va en aumento en un gran número de países, siendo actualmente la pri- mera causa de muerte por cáncer cutáneo, así como el 2% de todas las muertes por cáncer.
La detección precoz es la clave del pronóstico de estos tumores, y puede conseguirse mediante la exploración física, ya que la apariencia macroscópica del tumor cutáneo primario suele ser característica y permite el diagnóstico de más del 90% de los mismos.
CASO CLÍNICO Anamnesis
Mujer de 33 años de edad, sin antecedentes familiares ni personales de interés. Acude derivada desde el Servicio de Dermatología por presentar durante el tercer trimestre de su primer embarazo cambio de coloración en lesión pigmentada a nivel interescapular de años de evolución, sin otra sinto- matología acompañante.
Exploración física
Normocoloreada, sin hallazgos patológicos en la auscultación cardiorespiratoria ni anormalidades
a la exploración abdominal. No se palpaban ade- nopatías periféricas en ninguno de los niveles ex- plorados. A nivel interescapular presentaba lesión de 5 cm de diámetro, de coloración negruzca y bordes irregulares. Al tacto, la palpación de la le- sión era rugosa. No presentaba zonas ulceradas ni sangrantes. Existían a nivel corporal un total de 16 lesiones pigmentadas, todas ellas sin datos de malignidad.
Pruebas complementarias
• Exéresis de la lesión cutánea, estudio anato- mopatológico: melanoma maligno tipo histológico de extensión superficial, en fase de crecimiento vertical.
Nivel III de Clark de 1,6 mm de grosor (Índice de Bres- low) sin evidencia de ulceración (pT2A). Índice mitóti- co de 3 mm por cuadrado. Sin evidencia de regresión histológica, invasión vascular, invasión perineural ni satelosis, con infiltrado inflamatorio no intenso. Bor- des quirúrgicos libres de infiltración (margen mínimo a 1,5 mm de la fase de crecimiento radial).
• Bioquímica con marcadores tumorales: todos los parámetros dentro de la normalidad.
• PET-TC: no existen datos de enfermedad a dis- tancia de la neoplasia cutánea diagnosticada. Quis- tes renales simples. No otros hallazgos significativos en el estudio de imagen.
• Ampliación de márgenes y estudio selectivo del ganglio centinela (BSGC):
Cuadro maníaco en paciente diagnosticada de melanoma
I. Gallego Jiménez, D. Morales Pancorbo Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Nuestra Señora de Valme. Sevilla Supervisor:
M. Rodríguez de la Borbolla Artacho